Branches de la Génétique

• Le cours porte sur l'organisation du génome, le maintien de l'information génétique, les outils de la biologie moléculaire, la génomique et l'analyse génotypique.

Les branches de la génétique

• La génétique médicale est une branche de la médecine qui étudie les maladies d'origine génétique axée sur leur identification, diagnostic, prise en charge et prévention.
• La génétique clinique est une branche qui étudie les maladies génétiques et leurs conséquences pour les patients et les familles.
• La cytogénétique est une branche qui analyse les chromosomes pour détecter des anomalies comme la trisomie 21.
• La génétique moléculaire est une branche qui étudie les mutations génétiques spécifiques.
• La génomique est une branche qui se concentre sur l'analyse du génome dans son ensemble pour comprendre les prédispositions aux maladies.
• Le conseil génétique est une branche axée sur l'accompagnement des patients et des familles pour évaluer les risques héréditaires et orienter les choix médicaux.
• La médecine personnalisée adapte les traitements en fonction du profil génétique du patient.
• Elle aide à prédire la réponse d'un patient à un traitement, adapter les médicaments et les doses, et détecter les risques de maladies précocement.
• Un test génétique peut déterminer la réponse de patients atteints de cancer du sein au trastuzumab (Herceptin), qui cible les cancers avec surexpression du gène HER2.
• Les groupes sanguins sont une forme de médecine personnalisée.
• Le groupe ABO est basé sur le gène ABO (chromosome 9) avec trois allèles : A (antigène A), B (antigène B), et O (aucun antigène).
• Le facteur Rhésus est basé sur le gène RHD (chromosome 1) : présent (Rh+) ou absent (Rh-).

Organisation du génome humain

• Le génome nucléaire comprend 3x10^9 paires de bases/génome haploïde et moins de 25 000 gènes.
• La taille moyenne d'un gène est de 10-15 kb avec promoteur, exons et introns
• Les gènes ont des exons/introns interrompus, séparés par de larges régions intergéniques (25-30 kb).
• Il existe trois types de séquences : hautement répétées (>100x), intermédiaires (3-100x) et uniques (1-2).
• Le génome nucléaire est d'origine paternelle et maternelle avec 23 chromosomes de chaque parent (22+X ou Y, et 22+X).
• Le génome mitochondrial est un ADN circulaire d'origine maternelle avec 16 000 paires de bases
• Le génome mitochondrial contient 37 gènes dont les mutations peuvent causer des maladies héréditaires comme la neuropathie optique héréditaire de Leber.
• La plupart des protéines mitochondriales sont codées dans le génome nucléaire.
• 22 ARNt et 2 ARN ribosomiques sont codés dans la mitochondrie.
• Le génome mitochondrial code est génétiquement particulier.

Homologues, Paralogues et Orthologues

• L'homologie décrit la similitude entre plusieurs gènes, partageant un ancêtre commun.
• Les orthologues sont des gènes homologues résultant d'un événement de spéciation.
• Les paralogues sont des gènes homologues résultant d'un événement de duplication.

Familles de gènes

• Les familles de gènes sont des séquences moyennement répétées dont les produits et structures sont similaires et ont des fonctions semblables.
• Les gènes d'une famille ont évolué à partir d'un gène ancestral commun et peuvent se trouver sur le même chromosome (cluster) ou sur différents chromosomes.
• Un cluster de gènes est un ensemble de plusieurs gènes dérivés d'un ancêtre unique, obtenus par duplication et localisés dans la même région chromosomique contrôlant le déroulement du développement embryonnaire chez les animaux.
• L'expression du gène Hox se produit dans les mêmes segments du corps chez la souris et chez l'homme.
• Un exemple est la famille des globines ayant évolué à partir d'un gène unique par mutations et duplications, certains devenant non fonctionnels.
• Un chercheur découvre que les gènes A et B proviennent d'un ancêtre commun séparé par spéciation, tandis qu'A et C proviennent d'un gène qui s'est dupliqué au sein d'une espèce avant d'évoluer, ainsi, A et B sont orthologue et A et C sont paralogue.
• Les superfamilles de gènes ont une homologie partielle et une fonction différente ou partiellement conservée et peuvent faire partie d'une superfamille de gènes.
• Un exemple est la superfamille des immunoglobulines, dérivée d’un exon ancestral originel qui code pour le domaine Ig, mais qui est présente dans de nombreuses protéines impliquées dans les interactions cellule-cellule et la reconnaissance moléculaire.
• Le domaine Ig a une structure de 110 acides aminés avec un pont disulfure.

Superfamille des Kinases

• Ces dernières régulent l'ajout des phosphates aux protéines (tyrosine kinases).
• Il existe 518 kinases réparties en plusieurs familles.

Séquences répétées

• Il existe des séquences répétées en tandem et dispersées.

ADN satellite, minisatellite, microsatellite

• L'ADN satellite est principalement centromérique, contenant un grand nombre de répétitions (blocs de 171 paires de bases).
• Les minisatellites sont des blocs de 0,1 à 20 kb avec des répétitions de 6 nucléotides ou plus.
• Les minisatellites télomériques servent de sites préférentiels pour les recombinaisons.
• Les microsatellites sont des blocs de moins de 150 pb avec des répétitions de 1 à 4 nucléotides.
• Ils sont plus dispersés dans le génome que les minisatellites.
• ADN a-satellite (alphoid DNA) AT-riche et présent dans tous les centromères, formant 3-5% du DNA d'un chromosome.

Séquences répétées dispersées

• Sont répétées individuellement non regroupées (retrotransposons, transcriptase inverse).
• Les rétrotransposons non-LTR (éléments transposables à ARN intermédiaire) sont longs (LINE) ou courts (SINE), divisant les SINE en séquences Alu et SVA.
• Les séquences LINE représentent les éléments nucléaires dispersés longs de plus de 1 kb.
• Un exemple est Line 1 (famille Kpn) avec des copies de 6,1 kb et 1,4 kb, dispersées tous les 50 kb.
• Les LINE se propagent par rétrotransposition via transcriptase inverse.
• Un exemple est le SINE Alu I de 280 bp, spécifique aux primates, qui se propage par rétrotransposition (codée par les LINE).

Pathologies dues à des répétitions trinucléotidiques

• Ces pathologies sont des troubles génétiques dus à l'expansion de répétitions de trois nucléotides menant à leur instabilité .
• Une forte expansion cause une maladie, tandis qu'une expansion modérée (prémutation) a un risque d'expansion future.
• Plus l'expansion est importante, plus la maladie est grave.
• Exemples : syndrome de l'X fragile, maladie de Huntington, dystrophie myotonique, ataxie spinocérébelleuse, ataxie de Friedreich.
• En fonction de son emplacement, la répétition trinucléotidique instable peut provoquer des défauts dans une protéine codée par un gène; changer la régulation de l'expression génique; produire un ARN toxique, une protéine toxique, ou conduire à une instabilité chromosomique.