Biosynthèse de la L-Méthionine

Introduction à la bioinformatique

• Cours dispensé par Jacques van Helden de l'Université Aix-Marseille
• Module SSV3U15, niveau L2 Sciences du Vif
• Chapitre 7 : Réseaux et systèmes biologiques

Table des matières

• Théorie des graphes en mathématiques
• Réseaux métaboliques
• Réseaux de régulation
• Réseaux d'interactions protéines - protéines (PPI)
• Réseaux gènes - maladies
• Propriétés topologiques des réseaux biologiques
• Conclusions

Graphes mathématiques et réseaux biologiques

• En mathématiques, un graphe représente un ensemble d'entités (nœuds) et de relations entre elles (arêtes ou arcs).
• Les mathématiciens ont développé une théorie des graphes pour étudier ces propriétés et effectuer des opérations.
• Les graphes sont utilisés pour représenter les réseaux biologiques, en particulier les réseaux métaboliques, de régulation, d'interactions protéine-protéine et la co-expression des gènes.

Réseaux métaboliques

• Un réseau métabolique est une représentation des voies métaboliques.
• Les substrats entrent dans des réactions qui produisent des produits.

Réseau métabolique : Boehringer-Mannheim wallchart

• Un diagramme visuel des voies métaboliques
• Conçu par Gerhard Michal
• Disponible depuis les années 1990 par Boehringer Mannheim.

Biosynthèse de la méthionine

• Chez la levure Saccharomyces cerevisiae et la bactérie Escherichia coli
• La méthionine est synthétisée à partir de la L-Homosérine
• Différentes étapes et les types de réactions enzymatiques impliquées sont décrites.

Biosynthèse de la méthionine chez la bactérie Escherichia coli et la levure Saccharomyces cerevisiae

• Deux voies alternatives de synthèse de la L-méthionine à partir de la L-Homosérine.
• Métabolisme de la bactérie Escherichia coli : 4 étapes
• Métabolisme de la levure Saccharomyces cerevisiae : 3 étapes

Synthèse sous forme de graphe de la biosynthèse de la méthionine chez deux organismes

• Représentation graphique des voies métaboliques.
• Utilisation de nœuds pour les métabolites et réactions.
• Utilisation d'arcs pour les relations entre métabolites et réactions.

Réseau métabolique du métabolisme de la cystéine et de la méthionine (KEGG)

• Base de données KEGG : répertorie les réactions métaboliques connues chez divers organismes
• Décrit le métabolisme de la cystéine et de la méthionine comme un seul réseau
• Illustré sous formes de cartes métaboliques, identifiant les enzymes et voies concernées chez Escherichia coli.

Réseau métabolique global (toutes les réactions de KEGG)

• Réseau agrégeant toutes les réactions métaboliques connues.
• Représente 12 588 réactions et 21 247 composants métaboliques (molécules).

Réseau métabolique global d'Escherichia coli (base de données KEGG)

• Concentrent les réactions métaboliques applicables à Escherichia coli.

Réseau métabolique global d'Homo sapiens (base de données KEGG)

• Concentre les enzymes et réactions métaboliques d'Homo sapiens.

Conclusion intermédiaire : réseaux métaboliques

• Les biochimistes ont accumulé des connaissances sur les réactions métaboliques au XXe siècle.
• Les données accumulées sont représentées sous forme de réseaux (bases de données KEGG et EcoCyc).
• Les enzymes catalysent la plupart des réactions.
• La génomique permet l'identification des enzymes et les analyses temporelles.

Réseau de régulation

• Processus biologiques, développement embryonnaire, adaptation métabolique, réponse cellulaire au stress et réponse immunitaire.
• Les variations temporelles d'expression des gènes sont caractérisées par la méthode de l'opéron (Jacob & Monod, 1960), la régulation allostérique (Monod, Wyman et Changeux, 1965).

Adaptation métabolique- Le shift diauxique

• Décrit le phénomène de “diauxic shift”
• Correspond à l'adaptation enzymatique de la cellule au changement de source de carbone
• Présente les éléments clefs de cette adaptation : les perméases, la régulation transcriptionnelle (modèle de l'opéron) et la régulation allostérique.

Régulation de la biosynthèse de la méthionine chez Escherichia coli

• L'expression des gènes et l'activité des enzymes sont régulées à différents niveaux (transcription, activité enzymatique, transport des métabolites).
• Le réseau montre plusieurs boucles de rétroaction qui assurent un rétrocontrôle.

Réseau de régulation transcriptionnelle d'Escherichia coli

• Décrit RegulonDB : base de données décrivant les régulations transcriptionnelles d'E. coli.
• Présente les différents types de circuits de régulation récurrents (boucles de feedforward, modules à entrée unique et régulations croisées denses).

Motifs récurrents dans le réseau de régulation d'Escherichia coli

• Description des motifs récurrents impliquant au moins 3 facteurs transcriptionnels dans le réseau de régulation d'E. coli : bouclées de feedforward, modules à entrée unique et régulations croisées denses.

L'avènement de la transcriptomique : les biopuces de Stanford

• Développement des biopuces transcriptomiques pour quantifier l'expression des gènes.
• Description du procédé expérimental (échantillon de référence et d'expérience).

Le transcriptome du shift diauxique

• Présente les variations d'expression des gènes sur le cycle cellulaire (7 points collectés sur 19h) de cellules cultivées sur glucose.

Cycle cellulaire de la levure

• Détection des gènes présentant des fluctuations périodiques au cours du cycle cellulaire.
• Les données expérimentales illustrent les profils temporels des gènes.

Regroupement des gènes en fonction de leurs profils d'expression

• Utilisation de l'algorithme de clustering hiérarchique pour regrouper les gènes avec des profils transcriptomiques similaires.

Réponse de la levure à différentes conditions de stress

• Analyse systématique de la réponse transcriptionnelle de la levure à différents facteurs de stress:
• Déplétion d'azote
• Stress thermique
• Carence en acides aminés

Première application médicale (1999) : signatures moléculaires de types de cancers

• Application des biopuces pour séparer des types de leucémies en utilisant les 100 gènes les plus différenciés.

Réseaux de co-expression

• Décrit le concept de clustering de gènes selon des profils d'expression similaires via un algorithme de clustering hiérarchique.

Conclusion intermédiaire: réseaux de régulation

• Importance de la régulation dans les processus biologiques et les différents niveaux de régulation (développement, métabolisme, réponse immunitaire, réponse au stress).
• Les avancées technologiques pour identifier les réseaux de régulation à grande échelle : transcriptomique, ChIP sur chip, ChIP-seq.

Réseaux d'interactions protéines-protéines (PPI)

• Méthodes expérimentales pour identifier les interactions entre protéines.
• La méthode des doubles hybrides : interactions binaires entre protéines
• Spectrométrie de masse (1 à n) : pour détecter des interactions multiples à partir d'une même sonde.
• Importance du taux de recouvrement entre les études indépendantes.

Réseau gènes - maladies

• "Diseasome" : Un graphique qui lie les maladies aux gènes.
• Réseau de co-morbidité : Lien entre les maladies par les gènes communs (réseaux des maladies).
• Réseau de gènes : Relations entre des gènes impliqués dans les mêmes maladies.

Propriétés topologiques des réseaux biologiques

• Définitions de base des concepts : degré, chemin, plus court chemin.

Propriétés topologiques

• Centralités (centralité de distance, degré et d'intermédiarité)

Coefficient de regroupement

Annotation par association

• L'utilisation de propriétés topologiques des réseaux d'interactions pour inférer les fonctions de protéines inconnues.

Sous-graphes

• Définition d'un sous-graphe
• Critères pour identifier des sous-graphes biologiques dans un réseau d'interaction.

Voisinage d'un noeud

• Explique les différents types de voisinages d'un nœud dans un réseau.

L'organisation à large échelle des réseaux métaboliques

• Propriétés "universelles" des réseaux métaboliques (exponentielle, petit monde, invariance d'échelle).
• Critique de ces propriétés "universelles".

Topologie des réseaux d'interactions protéine-protéine

• Topologie du réseau d'interaction protéine-protéine.
• Identification de hubs.
• Importance des hubs dans la robustesse et la vulnérabilité du réseau.

Conclusions

• L'importance des réseaux dans la biologie moderne.
• Combiner les méthodes mathématiques avec les données biologiques pour analyser les réseaux.

La biologie des réseaux

Ce quiz explore la biosynthèse de la L-Méthionine, en examinant les enzymes impliquées et leur présence chez Saccharomyces cerevisiae et Escherichia coli. Les questions portent sur les précurseurs, les rôles spécifiques des enzymes, et les interactions métaboliques. Testez vos connaissances sur ce processus crucial pour le métabolisme des acides aminés.