Biostatistiques : Analyse des données de survie

• M8: Biostatistiques - Analyse des données de survie

Analyse de Survie

• Étude du délai jusqu'à la survenue du décès.
• La durée de survie est une variable T.
• S'applique à tout événement, comme l'observation d'une récidive d'un cancer ou de métastases.

Objectifs d'une étude étudiant la survie

• Descriptive approche: étude de la durée de survie dans une pathologie à partir d'un groupe ou d'un échantillon.
• Analytique approche: comparaison des durées de survie entre 2 groupes ou plus ou la recherche de facteurs associés à la survie.

Dates

• Date d'origine: point de départ de la surveillance du patient, variable d’un sujet à l’autre, exemple date du diagnostic ou initiation d’un traitement.
• Date de point: date à laquelle on étudie la survie, identique pour tous les sujets de l'étude.
• Date des dernières nouvelles: date à laquelle on dispose des nouvelles d'un sujet ; différente pour chaque patient par définition.
• Pour les sujets vivants c'est la date de dernière visite.
• Pour les sujets décédés c'est la date de décès.
• Deux états possibles à la date des dernières nouvelles: vivant ou décédé.

Deux cas de figure à la date de point

• Observation complète: l'événement étudié s'est produit avant la date de point; T est connu car le patient est décédé ou si l'événement d'intérêt est arrivé.
• Observation incomplète: l'événement étudié ne s'est pas produit avant la date de point ou le patient a été perdu de vue; T n'est pas connu, on sait simplement que T est supérieur au temps d'observation du patient (censure aléatoire à droite), on ne tient pas compte des informations postérieures à date de point.

Durées

• Recul: délai entre la date d'origine et la date de point ; identique pour les sujets ayant la même date d'origine.
• Temps de participation: durée de suivi du sujet utilisée dans l'estimation de la survie = délai entre la date d'origine et de point si la date des dernières nouvelles est après la date de point.

Données censurées à droite

• 1ère situation: patient perdu de vue, il échappe à la surveillance, donc absent à la date de point.
• Temps de participation est calculé entre la date des dernières nouvelles et celle d'origine.
• 2ème situation: patient exclu vivant, suivi jusqu'à la date de point.
• Temps de participation est calculé entre la date de point et la date d'origine.
• L’hypothèse de base est que la censure doit être aléatoire.

Analyse des données de survie

• T est une variable aléatoire positive.
• Avec certaines valeurs de T incomplètes = censure à droite, car l'événement n'est pas survenu à la fin du suivi et donc non symétrique.
• Impossible de modéliser avec une loi normale.
• Il faut prendre en compte la durée de surveillance de chaque sujet et le fait que les durées sont variables car les dates d'origine sont plus ou moins proches de la date de point.
• Les méthodes utilisées sont différentes de l'étude d'une variable binaire ou d'une variable quantitative continue.

Distribution des durées de survie

• Approche paramétrique: spécifie la loi de la durée de survie (modèle exponentiel ou loi de Weibull), avec le risque de se tromper dans le modèle choisi.
• Approche non paramétrique: ne spécifie aucune forme particulière pour la loi de la durée de survie, en supposant seulement une loi décroissante.
• Estimateurs actuariels et estimateurs de Kaplan-Meier.
• Approche semi-paramétrique: modèle de Cox.

Caractéristiques étudiées dans les données de survie

• Fonction de répartition: probabilité de décéder entre 0 et t (F(t) = P(T<t)).
• Fonction de survie: probabilité de survivre au-delà de t (S(t) = P(T≥t) = 1-F(t) avec t≥0), est une fonction d'intérêt.

Fonction de survie - Caractéristiques de S(t)

• S(t) = P(T≥t) = 1-F(t).
• Est monotone, décroissante et continue.
• S(0) = 1.
• Lim S(t) = 0 quand t tend vers l'infini.
• Courbe de survie: représentation graphique de la probabilité de survie en fonction du temps.

Distribution des durées de survie: approche non paramétrique

• Estimation de la survie par la méthode de Kaplan-Meier. Être en vie après t équivaut à être en vie avant t et ne pas mourir à l'instant t.
• Etre en vie après t jours = avoir survécu au jour 1, jour 2... puis au jour t.
• S(t) = P(T≥t) = P(T≥t | T≥t-1) x P(T≥t-1).
• Exemple: probabilité de survivre après 60 jours pour un sujet donné est la probabilité de survivre au 60ème jour sachant que ce sujet était vivant le 59ème jour.

Nomenclature

• t₁ = instant auquel on observe un ou des décès.
• D₁ = nombre de décès observé en t₁.
• Ni = nombre de sujets exposés au risque de décéder au temps t₁ = nombre de sujets en vie juste avant ti.
• C₁ = nombre de données censurées entre t₁ et t₁+1.

Estimation de la survie par la méthode de Kaplan-Meier - Etapes

• Classement des sujets: sujets ordonnés selon leur temps de participation en mois.
• Gestion des données censurées: participation du sujet censuré au calcul de la survie jusqu'à l'instant de sa censure (sujet exclu-vivant ou perdu de vue).
• Si un décès survient en même temps qu'une censure, la censure est considérée après.
• Calcul des paramètres à chaque décès: valeur S(t) modifiée et diminuée à chaque survenue de décès, et valeur S(t) restant constante entre deux décès.
• Calcul de la probabilité conditionnelle à chaque survenue de décès.

Calcul de la probabilité conditionnelle à chaque décès

• S(ti+1/ti) = (Ni-Di) / Ni
• La probabilité de survivre jusque ti+1 sachant qu'on était vivant à ti pour l'intervalle [ti; ti+1[.
• S(t) = produit total de (Ni-Di)/Ni.
• Pour tout t compris dans [ti; ti+1[ avec le décès survenant à t comme dernier décès pris en compte.

Estimation de la survie par la méthode de Kaplan-Meier - Tableau

• Le tableau montre comment calculer la survie S(t) à différents intervals de temps en utilisant le nombre de décès (Di), les censures (Ci-1) et les exposés (Ni).
• La probabilité conditionnelle de survie est calculée par (Ni-Di)/Ni
• La survie est mise à jour à chaque nouvel interval en multipliant la survie précédente par la probabilité conditionnelle.

Estimation de la survie par la méthode de Kaplan-Meier - Courbe de survie

• Représentation graphique.
• Probabilité de survie en fonction du temps.
• Graphe en marches d'escalier ou une marche correspond à la survenue d'un ou plusieurs décès
• Survie constante entre deux décès, distribution asymétrique.
• Censures représentées par des points, des carrés ou des étoiles.

Variabilité de la mesure

• Nécessité d'accompagner l'estimation ponctuelle d'une mesure de la précision.
• Variance ou intervalle de confiance à 95% de la survie.

Médiane de survie

• Temps pour lequel S(t) = 0,5.
• Permet de résumer la distribution de survie.

Différentes méthodes d'estimation de la survie

• Méthode de Kaplan-Meier : Méthode de référence, estimation de la survie à chaque événement.
• Méthode actuarielle: Estimation de la survie à des intervalles de temps définis a priori.
• Méthode directe = méthode << flash >>: Utilisation uniquement des sujets dont le recul est supérieur ou égal à t.

Test du Logrank

• Généralement comparaison entre 2 groupes.
• Mais possibilité d'étendre à la comparaison de plus de 2 groupes.
• Comparaison du nombre de décès observés dans chaque groupe au nombre de décès attendus calculé sous Ho.
• Hypothèse Ho = Identité des distributions des temps de décès dans les 2 groupes.
• Pour les conditions: différences entre les probabilités de survie des deux groupes doivent être toujours de même signe (pas de croisement des courbes de survie).
• Conclusion: Rejet de Ho si p < 0,05: différence des distributions des temps de survie entre les deux groupes.