Bioéquivalence des Médicaments Génériques

Introduction à la Connaissance du Médicament

• Un médicament est toute substance ou composition ayant des propriétés curatives ou préventives pour les maladies humaines ou animales. Il peut être utilisé pour des diagnostics médicaux ou pour modifier les fonctions physiologiques en ayant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique.
• Les produits diététiques contenant des substances chimiques ou biologiques non considérées comme aliment entrent dans cette définition. Ces produits peuvent avoir des propriétés spécifiques en thérapie diététique ou des propriétés de repas d'épreuve.

Autre Intérêt du Médicament

• Le médicament améliore le confort du patient, en lui permettant de continuer ses activités pendant le traitement de certaines maladies (ex: affections cardiovasculaires, diabète).
• La consommation de médicaments est en augmentation constante, ayant des incidences sociales et économiques importantes. La proportion des consommateurs de médicaments est de 15% chez les enfants et de 50% chez les plus de 50 ans.
• Une prise erronée de médicaments peut engendrer des risques d'incompatibilité (ex: surdosage ou dosage insuffisant, effets secondaires).

Classification des Médicaments

• Les médicaments sont classifiés selon la substance active (SA) et le fabricant:
• Liste I, Liste II et autres catégories de médicaments, avec des niveaux de risque distincts.
• Spécialités princeps, génériques et préparations officinales/hospitalières.
• Préparations homéopathiques, à base de plantes et de préparations hospitalières.

Exonération

• La quantité de médicament remise au patient est déterminée selon si le médicament est ou non hors liste.
• Quantité donnée pour le traitement par prise:
• Hors liste II : automédication (non prise en charge)
• Hors liste II : prescription (prise en charge partielle ou totale)

Evolution des Ventes de Médicaments en Officines (2010-2016)

• Chiffres d'affaires des médicaments remboursables et non remboursables ont augmenté entre 2010 et 2016.
• La part de marché des ventes non remboursables a fluctué au cours de cette période.

Mortalité due à la Méningite (1900-1990)

• La mortalité due à la méningite était de 100% en 1900; elle a diminué à 7% en 1990.
• L'espérance de vie en 2000 était de 75.5 ans pour les hommes et de 83 ans pour les femmes.
• D'autres facteurs (hygiène, alimentation, conditions de travail) ont aussi eu un impact sur la mortalité.

Réglementation des Médicaments

• La Pharmacopée Européenne et Française définit les critères de pureté des matières premières et des préparations utilisées dans la fabrication des médicaments à usage humain et vétérinaire.
• Les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) regroupent des critères pour assurer une qualité optimale.
• L'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) garantit la qualité, la sécurité et l'efficacité du médicament.

Organisation Nationale du Système de Santé

• Le texte présente un organigramme ou schéma simplifié de l'organisation du système de santé français.

Loi du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament

• L'Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) a succédé à l'Afssaps.
• L'ANSM a repris les missions et les responsabilités de contrôle de sécurité et de qualité.

Ses missions clés incluent l'essor de l'innovation et la garanties de sécurité des médicaments tout au long de leur cycle de vie.

Compétences de l'ANSM

• L'ANSM est compétente pour les médicaments, les médicaments dérivés du sang, les stupéfiants et psychotropes, les vaccins, les produits homéopathiques, les préparations magistrales, les produits biologiques, les produits de thérapie cellulaire, les produits sanguins labiles, les produits thérapeutiques annexes, les dispositifs médicaux et les produits cosmétiques et de tatouage.
• Elle s'occupe également des autres produits de santé comme les biocides et certains produits diététiques à des fins médicales spéciales.

De la conception à la réalisation d'un nouveau médicament

• La fabrication des médicaments est passée d'un processus artisanal à un processus industriel.
• L'industrie pharmaceutique est responsable de la production à grande échelle des médicaments et de la recherche scientifique.
• Les objectifs principaux sont la création et la production de médicaments de haute qualité et de sécurité pour les patients.
• Des bonnes pratiques de fabricants (BPF), spécifiquement des bonnes pratiques de laboratoire (BPL), sont utilisées à toutes les étapes du processus pour assurer la qualité.

Evolution du Nombre d'Entreprises de l'Industrie du Médicament (1950-2016)

• Le nombre d'entreprises industrielles dans l'industrie pharmaceutique a significativement évolué entre 1950 et 2016.

Top 10 des Compagnies Pharmaceutiques en 2019

• Un tableau identifie le Top 10 listant la vente des médicaments en 2019 et les dépenses de Recherche & Développement(R&D).

Mise au Point d'un Nouveau Médicament

• La recherche d'un nouveau médicament est un processus long et complexe avec des étapes spécifiques pour la conception de molécules et leur intégration en processus de fabrication.
• Quatre approches principales dans le développement du médicament sont présentées : 1) la synthèse ou extraction de molécules nouvelles, 2) la recherche biologique, 3) l'étude clinique, 4) l'étude pharmacotechnique.
• L'élaboration d'une forme pharmaceutique du médicament est un point essentiel dans le processus.

Essais Cliniques (Screening)

• Les essais pharmacologiques débutent après que les caractéristiques physicochimiques du médicament ont été définies.
• Trois phases principaux sont nécessaires : 1) essais sur des systèmes moléculaires inertes in-vitro, 2) essais sur les cultures cellulaires in-vitro, 3) essais sur l'animal in-vivo.
• La sélection du médicament se fait en trois possibilités : 1) aucun intérêt thérapeutique, 2) résultats prometteurs (ratio effet principal / effet secondaire), 3) résultats intéressants.

Recherche Chimique

• La préparation de la quantité nécessaire de médicament pour une production industrielle vise à réduire le nombre des étapes de synthèse et ainsi augmenter le rendement.
• La standardisation du processus est également un objectif pour une préparation solide et efficace.

Phase de Développement

• Les molécules identifiées dans la phase initiale préclinique sont testées pour déterminer leur toxicité, et les effets pharmacologiques et physiologiques avant l'expérimentation sur l'Homme.
• L'étude de la toxicité est un facteur essentiel dans la recherche clinique. Une étape très longue et coûteuse qui inclut la validation de la mutagénèse cellulaire, la toxicité sur les organismes, ainsi que les effets sur l'animal pour déterminer la toxicité aiguë et chronique, et l'étude de la fertilité, les effets tératogènes ou les effets cancérigènes.
• L'efficacité du médicament, sa stabilité physicochimique, et le choix de la forme appropriée du médicament doivent être considérés lors du processus d'étude de la toxicité du composé.

Phase Préclinique II

• Plusieurs études pharmacologiques approfondies sont réalisées chez les animaux (métabolisme, toxicité à court et long terme, effets tératogènes).
• Les études pharmacologiques à grande échelle sont nécessaires avant le début d'études chez l'homme.
• Une fois le processus de recherche préliminaire terminé, une évaluation du comportement pharmacologique du médicament est nécessaire.

Phase de Développement (Etudes Pharmacotechniques)

• L'étude pharmacotechnique vise à adapter les formes galéniques du médicament, en fonction de l'administration du médicament, le choix du récipient, et la qualité de fabrication en garantissant la reproductibilité suffisante de la qualité avec un coût optimisé.
• Une analyse des molécules est nécessaire pour garantir la quantité nécessaire de principe actif dans la forme pharmaceutique.

Phase Clinique chez l'Homme

• Avant de commencer un essai clinique sur l'homme, un avis favorable d'un Comité de Protection des Personnes (CPP) est exigé.
• L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) valide le protocole de recherche.
• L'ANSM assure le suivi des recherches pendant la durée des essais cliniques. Les participants sont informés par écrit de tous les potentiels risques et avantages; Le consentement éclairé est un prérequis indispensable.

Phase Clinique chez l'Homme (Informations et Consentement)

• Le consentement éclairé des participants à l'essai clinique est obligatoire et doit être donné par écrit.
• Les participants doivent être informés des objectifs de l'étude, de la méthodologie, de la durée, des bénéfices attendus, des risques potentiels, des alternatives médicales et des modalités de prise en charge.
• Le rôle des Comités de Protection des Personnes (CPP) réside dans l'évaluation de la sécurité pendant et après les essais cliniques.
• Le partage et l'échange des informations de recherche avec les bases européennes (EudraCT: European Clinical Trial Database) sont nécessaires.

Acteurs de l'Essai Clinique

• Plusieurs acteurs contribuent au processus de l'essai clinique, incluant le promoteur (initiateur), les investigateurs, et les investigateurs coordonnateurs qui supervisent les essais cliniques multicentriques.
• Des volontaires sains ou patients sont inclus dans les phases I à III d'essais cliniques; Des critères d'inclusion sont déterminés pour définir la population ciblée et un nombre de sujets doit être respectés; La variabilité des critères de jugements est un aspect clé.

Évaluation de l'efficacité

• Un médicament est comparé à un placebo ou un médicament de référence pour évaluer son efficacité.
• Des essais randomisés sont nécessaires pour éviter les biais de jugement, notamment les biais potentiels dans les analyses de médicaments psychotropes.

Phase Pharmacocinétique

• L'étude de la pharmacocinétique du médicament chez les animaux comprend des analyses de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'excrétion du principe actif au niveau de l'organisme animal.
• Les études sont cruciales car les résultats ne sont pas directement transférables à l'homme. Il faut re-tester le médicament à chaque étape.

Phase Clinigue (Etude de Développement)

• Phases d'essais cliniques nécessaires pour évaluer les effets du médicament sur les humains.
• Les types d'études sont les études cliniques pour la tolérance et l'innocuité du médicament (phase 1), pour l'évaluation du résultat du médicament sur un groupe de patients homogènes et la recherche de dose (phase 2), et pour évaluer la sécurité et l'efficacité comparativement à un placebo ou un traitement de référence et en fonction des conditions d'utilisation du produit en situation réelle sur un groupe de patients plus important (phase 3).

Etude galénique

• Il faut adapter la(les) forme(s) galénique(s) aux conditions de mise sur le marché pour garantir l'efficacité et la qualité du médicament.
• Les aspects importants à considérer sont l'administration du médicament, la stabilité et la reproductibilité.

Phase Clinique (Etude Analytique des Molécules)

• Une évaluation des techniques d'analyse et d'extraction spécifiques doit être effectuée pour confirmer la présence de la bonne quantité du principe actif dans la forme pharmaceutique finale.

Formulation

• Les études comprennent l'évaluation des principes actifs pour l'association avec divers excipients, et la définition des formes pharmaceutiques possibles.
• La sélection des formes comprend les tests de stabilité, toxicité, et biodisponibilité des différentes formulations.

Autorisation de Mise sur le Marché

• L’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le médicament est une étape qui garantit la qualité, la sûreté, et l'efficacité du traitement.
• La rédaction du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) pour l'AMM est nécessaire avant la publication dans le Vidal®
• Le RCP comprend des éléments importants tels que la dénomination du médicament, sa composition, les données cliniques, les propriétés pharmacologiques (dynamiques et cinétiques), et les aspects de sécurité.

Procédures d’Autorisation de Mise sur le Marché

• L’autorisation de mise sur le marché (AMM) selon les procédures européennes ou nationales peut se faire par procédure centralisée ou par reconnaissance mutuelle.
• Dans le cas d'un médicament générique, une procédure de bioéquivalence sera mise en place.
• Une procédure nationale s'applique aux médicaments qui ne sont pas commercialisés au niveau communautaire.
• Un format ou document standardisé (CTD) sert de support pour la demande de l’AMM.

Pharmacovigilance

• La pharmacovigilance est une surveillance continue des effets indésirables potentiels d'un médicament à toutes les phases de son cycle de vie.
• Elle veille à signaler rapidement tout événement indésirable lié à un médicament pour une intervention et une évaluation précoces.

Exemple d'Incident Clinique

• Un exemple d'incident clinique est présenté pour illustrer un cas potentiellement problématique; l'incident concerne un essai clinique impliquant des volontaires sains. Il s'agit de la mise en évidence d'une toxicité au niveau cérébral lié à l'accumulation de médicament; Les actions de suivi, et les mesures préventives sont soulignées.

Durée de Recherche et Rentabilité

• Le temps total pour la recherche, le développement, et la commercialisation d'un médicament peut prendre entre 10 et 15 ans.
• Les coûts de recherche engendrés par les études précliniques et cliniques sont mis en avant dans les données financières.

Produits et Pipeline d'Enzon

• L'étude présente une liste et une description générale des produits et du pipeline d’Enzon afin d'illustrer l'étendue et la diversité des médicaments développés.

Méthodes Thérapeutiques

• Les trois principales méthodes thérapeutiques, allopathie (soi par le contraire), méthode de similitude (loi de similitude et doses infinitésimales) et les autres méthodes comme la phytothérapie, les traitements par extraction des plantes et les traitements avec les molécules aromatiques sont bien indiquées.

Les différentes méthodes d'extractions et la préparation des substances en homéopathie (méthodes quantitatives par le volume, avec les méthodes de trituration et de dilution de Hahnemann et Korsakoff) sont citées.

Matières premières

Les différentes classes de matières premières (végétales, animales, microbiologiques, minérales, et organiques de synthèse) sont étudiées; les caractéristiques, origines, et l'importance de leur extraction et le processus de fabrication spécifique à chaque type de matière première.

Matériaux de Conditionnement d'un médicament

• Le conditionnement est une étape clé dans la fabrication des médicaments et l'emballage du médicament est composé de trois parties: le récipient, l'étui, et la notice.
• Les différents matériaux sont décrits avec leurs caractéristiques (conservation, protection, etc).
• Des études précises des types de matériaux pour la fabrication des récipients et des emballages (plastiques, aluminium, et verre) ainsi qu'une classification de ces récipients selon la Pharmacopée Européenne sont présentés.
• Des propriétés chimiques et physiques de différents types de verre, suivant leurs compositions et fonctions sont précisés.
• Les conditions de stabilité des matières premières en présence des différents traitements et conservations du médicament sont décrites.

Biodisponibilité

• La biodisponibilité d'un principe actif décrit dans quelle proportion et à quelle vitesse il atteint la circulation sanguine après administration.

Posologie

• La posologie est l'étude des doses et des fréquences d’administration d'un médicament, et détermine la quantité d’un principe actif administré aux patients en une seule fois ou par jour, ou en fonction des traitements, pour atteindre un effet thérapeutique qui est différent selon le type de patient.
• Les facteurs qui modifient ou dictent la posologie d'un médicament donné sont indiqués: aspects du médicament lui-même, la voie d'administration, la maladie traitée, et les caractéristiques de la personne (âge, sexe, poids, tolérance aux médicaments).