Mediatori della risposta infiammatoria

Mediatori della risposta infiammatoria

• I mediatori della risposta infiammatoria possono essere di origine plasmatica o cellulare.
• I mediatori plasmatici sono proteine presenti nel plasma in forma inattiva e vengono attivate da stimoli.
• Esempi di mediatori plasmatici:
  • Il sistema del complemento, che porta alla formazione di un complesso di attacco alla membrana (MAC) che danneggia le membrane dei corpi estranei.
  • Il sistema del fattore XII attivato, che attiva le chinine, la coagulazione e la fibrinolisi.
• I mediatori cellulari sono sintetizzati dalle cellule.
• I mediatori cellulari si dividono in:
  • Mediatori preformati, come istamina, serotonina ed enzimi lisosomiali, che sono già presenti nei granuli delle cellule.
  • Mediatori di nuova sintesi, come prostaglandine, leucotrieni, fattore attivante le piastrine, ROS, NO, che vengono sintetizzati in seguito all'attivazione della cellula.

Istamina

• L'istamina è principalmente presente nei granuli dei mastociti, ma è presente in quantità minori anche nei granulociti basofili e nelle piastrine.
• La degranulazione dei mastociti (liberazione di istamina) può essere indotta da:
  • Stimoli fisico-chimici.
  • Frazioni del complemento C5a e C3a.
  • Legame tra antigene e IgE.
• Gli effetti dell'istamina includono:
  • Vasodilatazione a livello arteriolare.
  • Vasopermeabilizzazione a livello venulare, portando alla formazione di edema.
  • Effetti pro-infiammatori tramite il recettore H1.
  • Effetti regolatori tramite il recettore H2.
• La vasopermeabilizzazione è causata dall'allungamento delle giunzioni tra le cellule endoteliali, dovuto alla contrazione dell'actina citoscheletrica.
• Il legame dell'istamina ai recettori H2 aumenta l'AMPc.

Serotonina

• La serotonina è un vasocostrittore rilasciato dalle piastrine.
• Funziona anche come neurotrasmettitore nelle cellule del tratto gastrico.

Enzimi Lisosomiali

• Le proteasi acide agiscono soprattutto a livello del fagolisosoma, acidificando l'ambiente e favorendo la loro attività.
• Le proteasi neutre hanno un'azione mirata alla lisi delle componenti fibrose.
• Il rilascio incontrollato di proteasi può causare danni ai tessuti.
• Esistono inibitori delle proteasi nel nostro organismo, tra cui:
  • α2-macroglobulina.
  • Sèrpine α1-antiproteasi.
  • Inibitore dell'attivatore del plasminogeno (PAI).
  • Inibitori tissutali delle metalloproteasi.

Acido Arachidonico

• Gli stimoli pro-infiammatori attivano il metabolismo dell'acido arachidonico.
• Il rilascio di calcio e l'attivazione della fosfolipasi A2 liberano l'acido arachidonico dalla componente fosfolipidica delle membrane.
• L'acido arachidonico può entrare in due vie metaboliche:
  • La via della cicloossigenasi (COX)
  • La via della 5-lipossigenasi.

Prostaglandine

• Le prostaglandine sono coinvolte nella via metabolica della cicloossigenasi.
• Esistono due tipi di COX:
  • COX1, un enzima costitutivo, agisce come gastroprotettore e regola l'equilibrio idricosalino renale.
  • COX2, un enzima inducibile, la sua sintesi è attivata da stimoli pro-infiammatori.
• L'acido arachidonico viene trasformato in prostaglandine da COX1 e COX2.
• PGG2 è un intermedio che si converte in PGH2.
• PGH2 è un intermedio comune a tutte le cellule e dà origine a prodotti finali diversi a seconda dell'enzima presente nella cellula:
  • Prostaciclina (PGI2) nelle cellule endoteliali: potente vasodilatatore e inibitore dell'aggregazione piastrinica.
  • Trombossano A2 nelle piastrine: potente vasocostrittore e promuove l'aggregazione piastrinica.
  • PGE2 nei granulociti neutrofili: causa vasodilatazione, aumenta la permeabilità vascolare, è iperalgesica, e svolge un ruolo fondamentale nel rialzo febbrile.
  • PGG2 nei mastociti: richiama i neutrofili.
  • PGF2: interviene nella contrazione della muscolatura uterina.

Leucotrieni

• I leucotrieni sono coinvolti nella via metabolica della 5-lipossigenasi.
• La 5-lipossigenasi trasforma l'acido arachidonico in LTA4.
• LTA4 dà origine a LTB4, un potente fattore chemiotattico, e a LTC4, LTD4 e LTE4, che inducono broncospasmo e aumentano la permeabilità vascolare nelle vie respiratorie.
• Sia i leucotrieni che le prostaglandine sono mediatori pro-infiammatori.

Lipossine

• Le lipossine sono un terzo tipo di mediatori derivati dall'acido arachidonico.
• Iniziano dal metabolismo della 5-lipossigenasi, con l'intermedio 5-HPETE che porta a LTA4.
• 5-HPETE passa da un neutrofilo a una piastrina, dove enzimi come la 12-lipossigenasi lo convertono in lipossina A4 e lipossina B4.
• Le lipossine hanno un'azione antinfiammatoria.
• Spegnono l'attività dei neutrofili:
  • Riducono l'attività chemiotattica.
  • Riducono la secrezione di molecole che eliminano i corpi estranei.
  • Favoriscono l'eliminazione dei neutrofili attraverso la fagocitosi (efferocitosi).
• Le lipossine favoriscono la risoluzione del processo infiammatorio.

Risoluzione dell'infiammazione

• Durante la fase acuta dell'infiammazione vengono rilasciati leucotrieni e prostaglandine, causando:
  • Aumento dell'edema.
  • Reclutamento dei neutrofili.
  • Sensazione dolorifica.
  • Febbre.
• Nel passaggio dalla fase acuta alla fase risolutiva si ha un cambio dei mediatori lipidici, con il rilascio di mediatori antinfiammatori, che inducono:
  • Ridotta infiltrazione dei neutrofili.
  • Stimolazione dell'efferocitosi (fagocitosi dei neutrofili mediata dai macrofagi).
  • Diminuzione della sensazione dolorifica.

Altri mediatori antinfiammatori

• Oltre alle lipossine, il nostro organismo produce altri metaboliti antinfiammatori derivati dagli acidi grassi polinsaturi omega-3, come EPA e DHA.
• EPA e DHA danno origine a mediatori antinfiammatori, chiamati resolvine.
• Le resolvine limitano l'infiltrazione dei neutrofili, riducono la formazione dell'essudato e aumentano l'attività macrofagica.
• DHA, attraverso enzimi come la 12-lipossigenasi e la 15-lipossigenasi, può indurre la formazione di protectine, che agiscono sui neutrofili riducendo la chemiotassi e favorendo l'apoptosi.
• Le molecole antinfiammatorie includono: lipossine, resolvine e protectine.

Farmaci antinfiammatori

• I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), come l'aspirina (acido acetilsalicilico), bloccano COX1 e COX2.
• Bloccando COX1 e COX2, i FANS bloccano la produzione di prostaglandine e di molecole pro-aggreganti come il trombossano A2.
• Il blocco di COX1, oltre a bloccare la formazione di prostaglandine, può influire su risposte fisiologiche benefiche come la regolazione dell'acidità gastrica, aumentando il rischio di gastrite.

Meccanismo d'azione dell'acido acetilsalicilico e dei corticosteroidi

• L'aspirina acetila COX1 e COX2, diminuendone l'attività e la produzione di prostaglandine.
• La COX2 acetilata da aspirina può mediare la sintesi di un intermedio, una forma epimerica dell'HETE, che può dare origine a 15-epi-lipossine nei neutrofili, con un'azione antinfiammatoria.
• I corticosteroidi agiscono a livello genico, inibendo la sintesi di COX2 e di fosfolipasi A2.

Altri Mediatori dell'infiammazione acuta

• Fattore attivante le piastrine (PAF): induce broncocostrizione, vasocostrizione, e interviene nel priming dei leucociti.
• ROS: coinvolti nel burst ossidativo.
• Neuropeptidi: rilasciati da terminazioni nervose periferiche e dal SNC. La sostanza P è importante nella trasmissione del dolore ed è secreta soprattutto a livello gastroenterico e polmonare.
• Ossido Nitrico (NO): si forma da L-arginina e cGMP, grazie alla ossido nitrico sintetasi (NOS).
• La NOS è espressa costitutivamente dalle cellule endoteliali e nervose, causando vasodilatazione.

Attivazione della NOS

• La NOS si trova normalmente a ridosso delle caveole, legata alla caveolina, che ne impedisce l'attivazione.
• Durante uno stimolo infiammatorio, l'ingresso di calcio nella cellula o il rilascio di calcio dal REL attiva la NOS.
• Il calcio si lega alla calmodulina e il complesso Ca2+ -CaM distacca la caveolina dalla NOS, attivandola.
• La NOS, una volta compiuta la sua azione, si riposiziona a livello delle caveole bloccata dalla caveolina.
• Nei macrofagi, la NOS non è presente in forma costitutiva, ma viene indotta dall'attivazione del macrofago che attiva il fattore NF-kB, inducendo la sintesi a livello genico della iNOS.