ایمونولوژی تومور

• این جزوه به بررسی ایمونولوژی تومور، پاسخ سیستم ایمنی به سلول‌های سرطانی، مکانیسم‌های فرار سلول‌های توموری و درمان سرطان با واسطه سیستم ایمنی (ایمونوتراپی) می‌پردازد.
• هدف اصلی، بررسی پاسخ سیستم ایمنی به آنتی‌ژن‌های توموری و القای پاسخ موثر ایمنی در بیماران است.
• درمان قطعی سرطان تا کنون وجود ندارد و درمان‌ها معمولاً ترکیبی از شیمی‌درمانی، رادیوتراپی و جراحی هستند.

انواع کنسر:

• کارسینوما: منشاء از اندودرم یا اکتودرم، مانند سرطان پوست و مخاطات.
• سارکوما: منشاء از مزودرم، مانند سرطان استخوان و عضله.
• لوکمی و لنفوم: سرطان سلول‌های خونساز (هماتوپوئتیک).

دلایل ایجاد سرطان:

• رشد سلولی توسط ژن‌های proto-oncogene و tumor suppressor gene کنترل می‌شود.
• جهش در این ژن‌ها باعث افزایش بیان proto-oncogene و کاهش بیان TSGها شده و رشد سلول به صورت افسارگسیخته افزایش می‌یابد.
• جهش می‌تواند تحت تأثیر عوامل فیزیکی (UV)، شیمیایی (دود سیگار) و بیولوژیک (ویروس EBV) رخ دهد.
• تغییرات ژنتیکی می‌تواند به شکل جهش‌های نقطه‌ای، حذف، جابه‌جایی یا insertion ژنوم ویروس باشد.

ارتباط سرطان با سیستم ایمنی:

• تجمع سلول‌های ایمنی در تومور و افزایش اندازه گره‌های لنفی نشان می‌دهد سیستم ایمنی در مقابله با سلول‌های سرطانی نقش دارد.
• در افراد سالم هم سلول‌های سرطانی ایجاد می‌شوند و با مکانیسم‌های سیستم ایمنی از بین می‌روند.
• در صورت اختلال در سیستم ایمنی، مقابله با سلول سرطانی ممکن نیست.

آزمایش Tumor immunity:

• ابتدا در یک موش تومور القا شده و سپس سلول‌های توموری جراحی و استخراج می‌شوند.
• پیوند سلول‌ها به همان موش، توموری ایجاد نمی‌کند که نشان‌دهنده ایمنی مقابل تومور است.
• پیوند این سلول‌ها به موش syngeneic باعث ایجاد تومور می‌شود.
• استخراج و ایزوله کردن سلول‌های +CD8 از موش اول و انتقال آن‌ها به موش دوم، باعث حذف تومور می‌شود.

آنتی ژن های بیان شده در سطح سلولهای توموری

Tumor Specific Antigens :(TSA/NeoAgs)

• پروتئین‌های جهش‌یافته اختصاصی و تحت تأثیر تغییرات ژنتیکی ایجاد شده‌اند.
• در سطح سلول‌های توموری بیان می‌شوند.
• اگر توموری آنتی‌ژن اختصاصی داشته باشد، می‌توان از این آنتی‌ژن‌ها برای درمان ایمونوتراپی استفاده کرد.
• Whole exome sequencing و New generation sequencing در پیدا کردن آنتی‌ژن‌های اختصاصی کمک می‌کنند و به سمت Personalized medicine سوق می‌دهند.

:(Tumor Associated Antigens (TAA

• پروتئین‌های طبیعی سلولی هستند که بیان آنها در سلول‌های سرطانی شدیداً افزایش می‌یابد.

• محرک سیستم ایمنی هستند.

• تیروزین کیناز در ملانوسیت‌های طبیعی وجود دارد و مقدار آن در ملانوما افزایش می‌یابد.

• سلول های CD4+ و CD8+ بیماران مبتلا به ملانوما، پپتیدهای مشتق از تیروزین کیناز را شناسایی می کنند.

• از این آنتی ژن ها بیشتر برای تشخیص، درمان وfollow up استفاده می شود.

• Onco fetal Ags آنتی‌ژن‌هایی هستند که در دوران جنینی و در سرطان بیان می‌شوند.

• میزان بیان a–fetoprotein) AFP) و carcinoembryonic antigen (CEA) در سرطان‌های دستگاه گوارش افزایش می‌یابد.

• به نظر نمی‌رسد این آنتی‌ژن‌ها محرک‌های قوی ایمنی ضد تومور باشند.

• Differentiation Ags فقط در سلول‌های رده خاصی بیان می‌شوند و افزایش آن‌ها نشانگر بافت منشاء تومور است.

• محصولات ویروس‌های سرطان‌زا نیز به عنوان آنتی‌ژن‌های ویروسی عمل می‌کنند و تارگت‌های بسیار خوبی برای پاسخ سیستم ایمنی و ایمون وتراپی هستند.

بیماری مرتبط با ویروس

• EBV: B cell lymphomas, nasopharyngeal carcinoma
• HPV: carcinomas of the uterine cervix, oropharynx, and other sites
• HHV8/ KSHV: vascular tumors

انواع تومورها

• تومورهای جامد (Solid tumors): به صورت توده در ارگان‌های خاص وجود دارند و از سلول‌های سرطانی، داربست، عروق خونی، سلول‌های ایمنی و ... تشکیل شده‌اند. هایپوکسی و عوامل تحمل ایمنی، پاسخ ایمنی را نامناسب می‌سازد.
• تومورهای مایع (Liquid tumors): توده وجود ندارد و سلول‌های سرطانی در خون، مغز استخوان یا لنف در گردشند (لوکمی، لنفوم، میلوم). ایمونوتراپی به دلیل دسترسی بهتر، موثرتر است.

پاسخ ایمنی در برابر تومور

• مکانیسم اصلی ایمنی ضد تومور، کشتن سلول‌های سرطانی به وسیله لنفوسیت‌های +CD8 سیتوتوکسیک است.

• CTL های اختصاصی تومور در انسان و حیوانات قابل مشاهده است و پیش آگاهی در تومورهایی که CTL بیشتری دارند، بهتر است.

• لنفوسیتهای نفوذ کرده به تومور (TIL) در تومورهای جامد انسانی، حاوی CTLهای اختصاصی با توانایی کشتن سلول‌های توموری می‌باشند.

• پاسخ ایمنی در این سلول‌ها ممکن است به ارائه آنتی‌ژن توسط سلولهای دندریتیک نیاز داشته باشد.

• سلول‌های +CD4 با ترشح سایتوکاین‌ها باعث بلوغ CTLها شده و بیان MHCI را در سلول‌های سرطانی افزایش می‌دهند.

• اینترفرون گاما ماکروفاژها را برای کشتن سلول‌های سرطانی تحریک می‌کند.

• نکته: نقش CTLها در ایمنی ضد توموری مشخص شده اما تلاش برای درمان سرطان با استخراج، تکثیر و بازگرداندن این سلول‌ها به بدن بیمار موفقیت‌آمیز نبوده است.

• علت این ناکامی ممکن است کاهش عملکرد سیستم ایمنی در افراد مبتلا به سرطان باشد.

• میزبان ناقل تومور ممکن است بر علیه آنتی‌ژن‌های خاص آنتی‌بادی تولید کند

• آنتی‌بادی علیه آنتی‌ژن‌های EBV در سطح سلول‌های لنفومی در بیماران مبتلا به لنفوم ناشی از EBV وجود دارد.

• آنتی‌بادی‌ها ممکن است با اتصال به Fc ماکروفاژ، از طریق کمپلمان کشد.

• سلول‌های NK سلول‌های ویروسی و سرطانی را می‌کشند، و سلول‌های برای فرار از CTLها MHC-I را بیان نمیکنند.

• گیرنده‌های مهاری سلول‌های NK و مولکول های MIC-A, MIC-B و ULB در فعالیت NK نقش دارند.

• تزریق سلول‌های CTL به فرد دیگر باعث رد پیوند می‌شود اما برای انتقال هم مناسب هستند MHC-I خودی ندارند.

• سلول‌های CD56dim NK فعالیت کشندگی بالایی و سلول‌های CD56bright NK فعالیت سیتوتاکسیسیتی کم( تر و سایتوکاین) ﺑﻴﺸﺘﺮی دارند و در شرایط خاص(دوره بارداری) افزایش میبباید.

• اینترفرون گاما و اینترلوکین‌ها، خاصیت تومورکشی سلول‌های NK را افزایش می‌دهند.

• سلول‌های NK فعال شده با اینترلوکینها و لنفوسیتها از کشت خون محیطی TIL به دست می‌آیند بیمارانی که اینترلوکین ۲ بالایی دارند

• ماکروفاژهای M1 نقش التهابی داشته و به نفع پاسخ ایمنی علیه تومور فعالیت می‌کنند و ماکروفاژهای M2 نقش سرکوب کننده ایمنی را دارند.

• بسیاری از سلول‌های سرطانی مکانیسم‌هایی دارند که به آنها اجازه می‌دهد از پاسخ ضد توموری سیستم ایمنی فرار کنند.

• این مکانیسم‌ها به ۲ دسته کلی Intrinsic-منظور ذاتی خود سلولهای توموری و دیگر محیطی یا توسط سلول‌های دیگر تقسیم می‌شوند.

مکانیسم های فرار تومورها از سیستم ایمنی

• یکی از مکانیسم ها از از دست دادن یا تغییر بیان Ag است.

• در این مکانیسم سلولها انتی‌ژنهای خود را تغییر میدهند سیستم ایمنی فرصت مقابله ندارد.

• پس تغییر در ایمنوتراپی ایجاد اشکال میکند مخصوصا اگر ایمنوتراپی وابسته به انتی‌ژن اختصاصی تومور باشد.

• هرچه سیستم ایمنی تلاش کند برای حذف سلول توموری؛ سلول توموری هم طبق انتخاب طبیعی مولکولها را در سطح خود انحصارا بیان می کند.

• immune check point متصل میشوند

• Signal مهاری به سلول ایمنی میخابره میکند در واقع سلول T تعداد زیادی چیک پوینت دارد و در صورتی که فعال شوند باعث خستگی exhaustion لنفوسیت‌های T عدم پاسخ به آنتی‌ژن دارند.

• سلولهای توموری PDL1 را در سطح خود بیان میکنند و با اتصال این ۱ ۲ مولکول پیام مهاری به سلول T میخوابانند که درنتیجه توموری تعداد سلولهای زیاد و فایده زیادی ندارد.

• یکی از درمانهای ایمنوتراپی استفاده از داروهای بلاک کننده همین چیک پوینت است که مانع از تعامل بین سلول توموری و سلول T میشود سلول و رستور شده و به فعالیت خود ادامه می‌دهد این درماها کاملاً کنترل شده باشد چرا که در سلول‌های سالم هم PDL1 بیان می شود.

• سلول‌های توموری خودشان سایتوکاینهای را ترشح میکنند که از عملکردproliferation سلول ماکروفاژ ت جلوگیری می کنند. سلول‌های Treg سرکوب کنندگان هستند تعادل لنفوسیتها را به عهده دارد در سرطان میزان آنها افزایش می( یابد و مانع عملکرد سیستم ایمنی می‌شود ( تلاش میکنیم میزان Treg کم کنیم تا سیستم ایمنی فعال بشه.) ماکروفاژ M2 فضای تومور ماکروفاژ را به این سمت سوق میدهد. و از سوی دیگر VEGFوTGFB نیز ترشح میشود که انژیونز تحریک و باعث رشد میشود.

• سلولهای نابالغ میلوئیدی MDSCs هستند از مغز استخوان به تومور می آیند و ایمنی را سرکوب می کند MDSC در( واقع مجموعه ناهمگن از سلولهای مونوسیت، دی سی و و نوتروفیل هستند

• در زمان رشد تومور ماتریکس یک غلاف محکم و دست نخورده در اطراف توده ایجاد میکند

• سلول‌های ایمنی می‌خواهند نفوذ کنند اما نمی‌توانند/ البته این کپسول به عنوان مانع رشد تومور را محدود می(کنند و باعث ایجاد فشار داخل تومور میشود دو فاز متفاوت)

• 1863 حضور سلول‌های ایمنی در تومور مشاهده شد/ ۱۹۷۴ کشف کردند Ag ،CD8 از طریق کلاس یک 995 درمان با IL انجام شد و از همه اینها مهمتر خود IL سایتوکاین فعال ده سلول ت میباشد به بیمار ترزیق .شد. در سال ۱۹۹۲ از TNF این سایتوکاین محیط آزمایشگاهی مورد استفاده قرار/2گرفته تمام سلول‌های سرطانی را از بین میبرد اما فردبیمار دچار شوک /میشه واکسیناسیون HPV سال ۲۰۰۹ اغاز شد. سالFDA 2010 - 1 اولین Dc واکسن که هنوز تحت dc تأیید میباشد در ماکروفاژهای بیمار می(گیرن در آزمایشگاه به dc تبدیل میشود مجاور می دهند) در سال ۲۰۱۳ اولین تریال تومور CARTسل تراپی شروع

طبقه بندی ایمیوا تراپی

• در صورتی که درمان سل های ایمنی مثلDc باشد اکنتو active/ passive

آنتی بادی مونوکلونال

• این انتنها نه تنها بلکه در سایر بیمار مثل بیماری های ایمنی خودهم کاربرد دارند بعضی از این ab ها اژی های هستند ( مانند هرپتین که حر تو عضله سران هدف در و درمانی برای/آن ab سران نمونه از اینها ماب ها با هدف قرار/ می دهند یکی دیگر از آنها می باشد در AL به صورت اختصاصی میرود cd19 و مسیر سیگنال فعال میشود

• روش CAR_t تراپی در DLBCL و CLLنتیجه بخش برای تومور های مایع و درحال حاضر هزینه زیادی دارد. امیلی اولین بیمار بود که CAR_t تراپی دریافت کرد و پزشکان معتقدند که درمان شد مولکول‌های درCHECK_POINT ها نقش اصلی دارند(لنفوسیتLAG3،DIM 3 ،بایستیCD

سازمان غذا و دارو (FDA) پADCTLA4(ab_anti) را در سال 2011 برای ملانوم تایید کرد همینطور آنتی پدی را به نام و غیره که تایید شده و همگی mAB هستند البته مهار طیف گسترده ای از عوارض مثل گوارش پوستو کبد و غیره را به دنبال خواهد داشت. نتایج استفاده از این داورا در افراد مختلف پاسخ های متفاوت خواهد داشت>پزشک با تشخیص خود تجویز میکند

در حال حاضر کارتی را طراحی میکنند که این چک های پوینت را هدف قرار دهد انجام می‌گیرد ترکیبی از روش‌های مختلف استفاده و شواهد نشان داده که استفاده از شیمی در کمک می‌کند چرا که شیمی و اینتر به موفقیت شیمی‌درمانی کمک می‌کند زیرا باعث/ میشود که در اخایر قرار

راه حل‌های متعددی برای در زمینه وجود/بیوآنفرماتیه این چالش بسیار complex را بر پس بعد از جراحی بیمار را مانیتور و همه ی شرایط او چک میشود چه میزان از عمر اب های تزریق شده چقدر هست چون اگر در زمان طولانی حضور پیدا کنند ممکن مشکل ایجاد شود به همین خاطر ژن‌کشی هم در آن‌ها کارا میباشد

• در فولو اپ ها و مارکرهای توموری /اندازه تومور ارومیه تصویر‌برداری چک