ایمنی: تحمل، فعال شدن، تنظیم

مقدمه

• تولرانس ایجاد تعادل بین پاسخ های ایمنی و عدم پاسخ دهی است و مکانیسم آن مهار التهاب و ترمیم است.
• پاسخ های ایمنی ناشی از PAMP، پاتوژن ها، DAMP و آسیب های داخلی باعث التهاب می شوند.
• التهاب باعث حذف عامل آزاردهنده و ترمیم می شود.
• التهاب نباید مزمن باشد، زیرا باعث تخریب بافتی مانند ریه در کووید می شود و زمینه را برای بیماری های خودایمنی فراهم می کند.
• سرکوب بیش از حد التهاب باعث عفونت های فرصت طلب می شود (مانند قارچ سیاه).
• سیستم ایمنی باید تولرانس نسبت به آنتی ژن های خودی و غیرخودی غیر مضر (مانند میکرو بیوتا، آلرژن ها، مواد غذایی) را حفظ کند.
• همچنین پاسخ قوی به آنتی ژن های غیرخودی مضر ضروری است.

تولرانس چیست؟

• تولرانس به معنای عدم پاسخ سیستم ایمنی اکتسابی به یک آنتی ژن خاص ناشی از غیر فعال شدن، تنظیم شدن یا حذف شدن است.
• تولرانس به صورت اختصاصی برای یک آنتی ژن رخ می دهد.
• آنتی ژن های درگیر در تولرانس، ایمنوژن هستند
• به این معنی که ابتدا پاسخ ایمنی اولیه ایجاد میشود، اما سپس پاسخهای قویتر مهار میشوند.

انواع تولرانس

• تولرانس مرکزی در تیموس و مغز استخوان رخ می دهد و لنفوسیت های در حال بلوغ در معرض آنتی ژن های خودی قرار می گیرند.
• لنفوسیت ها در صورت شناسایی قوی آنتی ژن های خودی حذف می شوند
• در صورت شناسایی ضعیف، اجازه ادامه فعالیت می یابند
• برخی لنفوسیت ها آنتی ژن های خودی را به صورت متوسط شناسایی می کنند و به Treg و Breg تبدیل می شوند و بازوی محیطی تولرانس را ایجاد می کنند.
• تولرانس محیطی توسط لنفوسیت های REGULATORY انجام می شود و عدم پاسخ به آنتی ژن های خودی را از طریق روش های مختلفی مانند آنرژی و آپوپتوز ایجاد می کند.

شکست در تولرانس

• منجر به بیماری های خود ایمنی می شود و انواع مختلفی دارد
• نقص در تحمل مرکزی (عدم ارائه بیش از ۷۰ درصد آنتی ژنهای خودی توسط ژن AIRE به لنفوسیتها) سبب ایجاد اتوایمنی میشود.
• نقص در تحمل محیطی (بی پاسخی و مقاومت نسبت به ۳۰ درصد باقی مانده آنتی ژن های خودی).
• معیوب بودن، عمر پایین، ترنسکریپشن فاکتورهای ضعیف، و کمبود 2_IL، باعث نقص می شود.

محافظت از آنتی ژن ها

• برخی از نواحی برخی از آنتی ژنها (مانند آنتی ژن های جنین توسط سد خونی-جفتی و تروفوبلاست و بیضه توسط سد خونی بیضوی) برای سیستم ایمنی مخفی می مانند
• از بین رفتن این سدها (مانند ضربه، نفوذ، التهاب و مواد شیمیایی) باعث عرضه آنتی ژن های خودی و ایجاد اتوایمنی می شود.
• شباهت بین خود پپتید و غیر خود پپتید (مانند پروتئین M در استرپ با میوکارد قلب و آنتی ژن های اپشتن بار ویروس با میلین) باعث تقلید مولکولی یا آنتی ژنی می شود و می تواند سبب MS شود.
• در حالت طبیعی APC ها میزان کمی آنتی ژن های خودی را به Tcell ها عرضه می کنند تا از مرگ آنها در غیاب سیگنال های فعال سازی جلوگیری شود.
• با این حال، بدون سیگنال های فعال سازی (سیگنال دوم 2-7-1-CD28_B7) اتوایمنی ایجاد نمی شود.
• در زمان عفونت یا التهاب شدید، سیگنال های فعال کننده توسط APC ها (به دلیل حضور مدیاتورها و سایتوکاین ها به خصوص Inf gamma) فراهم می شود و سبب ارسال سیگنال های فعال کننده بعدی به لنفوسیت ها (از جمله از طریق سلول های دندریتیک) می شود.
• تغییرات فیزیکی و شیمیایی آنتی ژنها.
• مواد شیمیایی و رادیو اکتیو میتو انند سبب بیماریهای خود ایمنی شود.

اتیولوژی بیماری های خودایمنی

• بیش از ۱۰۰ نوع بیماری خودایمنی.
• درگیری 5-7 درصد جمعیت را در بر می گیرد.
• بیشترین سن درگیری 20-40 سالگی است.
• زنان بیشتر از مردان مبتلا می شوند.
• تمام بیماری های ایمنی نیازمند پایه و استعداد ژنتیکی هستند و اثرات محیطی به تنهایی توانایی ایجاد بیماری های خود ایمنی را ندارند.
• عوامل محیطی (زنوبیوتیک ها، میکروارگانیسم ها، خوراک و سبک زندگی) می توانند از طریق روش های مختلفی مانند bystander و تشابه آنتی ژنی تولرانس را بشکنند.
• سلول های نکروزه و آپوپتوز شده در صورت عدم پاکسازی سبب پراکنش DAMP ها و ارائه آنتی ژن های درون سلولی به سیستم ایمنی و ایجاد بیماری میشوند (مانند SLE).
• میکروبیوتا و فلور نرمال اثر تحریکی و تعدیلی بر سیستم ایمنی دارند.

ژن های درگیر در بیماری های خودایمنی

• ژن های مرتبط با HLA (مانند آلل 04*DRB1 در RA) و ژن های غیرمرتبط با HLA (مانند ژن PTPN22 در انتقال سیگنال رسپتور BCR و TCR).
• ژن PTPN22 می تواند شانس SLE و RA را با افزایش انتقال سیگنال فعالیت افزایش دهد

طبقه بندی بیماری های خودایمنی

• از نظر موضع درگیری به ۲ دسته تقسیم می‌شوند: موضعی و سیستمیک.
• (مانند گرویز در تیروئید MS در CNS و MG در عضلات اسکلتی - موضعی SLE ترومبوسایتوپنی پورپورا و آنمی همولیتیک اتوایمن و RA وخیم پیشرونده
• سیستمیک
• همچنین میتوان بیماریهای هود اتوایمنی را از نظر مکانیسم درگیری به همورال- سلولار و میکسی از هر دو اشاره کرد

نوع ۱ ازدیاد حساسیت

• ناشی از IgE، Th۲، ماست سل ها، ائوزینوفیل ها و مدیاتورهای آنها است.
• سبب ایجاد آلرژی می شود.
• Th۲ با ترشح 4_IL سبب تولید IgE علیه آلرژن می شود.
• IgE با اثر بر روی ماست سل ها باعث دگرانوله شدن شدید آنها در برخورد با آلرژن و ترشح شدید هیستامین می شود.
• این فرایند پاسخ زودرس آلرژی است (۲۰ تا ۶۰ دقیقه).
• در پاسخ های دیر رس، سایر t helper ها ماکروفاژها و سایر سلولهای ایمنی نقش دارند (۲۴ ساعت).

نوع ۲ ازدیادحساسیت

• ناشی از آنتی بادی IGM و IgG علیه آنتی ژنهای واقع بر سطح سلولها (مانند پلاکت و RBC).
• فعال شدن کمپلمان و فاگوسیت ها
• حذف سلول ها
• ایجاد ترومبوسایتوپنی پورپورا و آنمی همولیتیک خود ایمن

آنتی بادی بر علیه بافت

• ترشح مواد تخریب کننده سبب از بین رفتن بافت می شوند.
• ساخت آنتی بادی بر علیه گیرنده ها (مانند MG و بیماری گریوز)

نوع ۳ از یاد حساسیت

• ناشی از واکنش آنتی بادی ها با آنتی ژنهای محلول و رسوب کمپلکس آن در عروق کوچک، مفاصل و گلومرول.
• ایجاد التهاب، عوارض و تخریب بافت (مانند SLE و پلی آرتریت ندوزا).

Polyarteritis nodosa

• اگر بیمار از نظر ژنتیکی مستعد باشی، به دلیل واکنش آنتی ژنهای ویروس هپاتیت B یا تشکیل راسب و عوارض عروقی.

نوع ۴ ازدیاد حساسیت

• ناشی از پاسخ های ایمنی سلولی (به خصوص لنفوسیت های T).
• مجموعه Th۱ به همراه ماکروفاژ و Th۱۷ به همراه نوتروفیل (مانند دیابت وابسطه به لنفوسیت T).
• در انواع ازدیاد حساسیت ( مانندRA , MS)سلول های ایمنی هم سلول های hummoral وهم سلول های T دیده می شود

SLE

• بیماری با واسطه کمپلکس ایمنی و تایپ ۳ ازدیاد حساسیت؛ یک بیمـاری خودایمنـي سيسـتميک مزمـن، اسـت کـه عمـدتاً زنـان را تحـت تأثيـر قـرار مـي دهـد
• عوارض بیماری نواحی(پوست ،کلیه طحال، مفاصل…)و نشانه پوستی
• عوارض بیماری پو ستی: علائم در دو طرف بینی به اشکال پروانه
• وا سکوليت-التهابات مفا صل –گلومرولونفريت
• تست ( اناتشخيص لوپوس بـا تـارگت قـرار دادن آنتـي بـادي ضـد هسـته ( ANAبیماریها))اسـت
• بیماری (SLEزمینه ژنتیی دارد و عوامل محیطی(ژن هسـتندHLA) در شکسـت تحمـل در سـلول هاي ВوT خـود واکنشـي کـمک مـی

RA(آرتریت روماتوئید)

• خـود -بيمـاري سیستمیک عمده ترین نشانه التهاب مفاصل است

راه کار درمان در بيمـاري (RAآرتریت روماتوئید)تذكر :

در مسیراین بيمـاري سـلولي سیتـيکائينهـاز Jakstat در درمان بيمـاري مسـتهيل راه مـي از قـرار JAK-STAT ها ۱-مهار کننده سیگنالها ۲- مهار کننده گیرنده L1يا با اولیت ابتدا تي هلپر را مهار می کند ولی سپس می تواند باعث انسداد Tregباشد ۳- مهار کننده 4,1,6یا TNF ۴-anti integrin ها مهار کننده مهاجرت

• سـرطـان قطبـي در درمـان بیماریها این اـت کـه باعـث تثبیت و کمک به تولید و تعليد سلول های مزانشیمی شود.