Apoptosi e Meccanismi Molecolari

Apoptosi: un Processo Programmato di Morte Cellulare

• L'apoptosi è un processo programmato di morte cellulare caratterizzato da una serie di eventi ordinati che portano alla degradazione controllata della cellula.

• L'apoptosi è essenziale per lo sviluppo e l'omeostasi dei tessuti, eliminando le cellule danneggiate e non più necessarie.

• L'apoptosi è distinta dalla necrosi, una forma di morte cellulare non programmata che si verifica in risposta a danni cellulari acuti.

Meccanismi Molecolari dell'Apoptosi

• L'apoptosi è innescata da due vie principali: la via estrinseca e la via intrinseca.

• La via estrinseca è innescata dall'attivazione dei recettori di morte (death receptor) sulla superficie cellulare.

• La via intrinseca è innescata da segnali interni alla cellula, come danni al DNA o stress cellulare.

• Entrambe le vie convergono sull'attivazione delle caspasi, una famiglia di enzimi che svolgono un ruolo fondamentale nell'esecuzione dell'apoptosi.

Via Estrinseca - Mediata dai Recettori

• La via estrinseca è attivata dal legame di ligandi specifici, come il TNF (tumor necrosis factor), a recettori di morte, come TNF-R1 (TNF receptor 1) e Fas.

• Il legame del ligando al recettore induce la trimerizzazione del recettore, che recluta proteine adattatrici come FADD (Fas-associated death domain) e TRADD (TNF receptor-associated death domain).

• Queste proteine adattatrici, a loro volta, reclutano la pro-caspasi 8, che viene attivata a caspasi 8.

• La caspasi 8 attiva poi altre caspasi, tra cui la caspasi 3, che agisce come caspasi effettrice.

Via Intrinseca - Mediata dai Mitocondri

• La via intrinseca è attivata da una serie di stress cellulari, tra cui danni al DNA, stress ossidativo e deplezione di nutrienti.

• Lo stress cellulare attiva proteine pro-apoptotiche come Bax e Bak, che si inseriscono nella membrana mitocondriale esterna, formando pori chiamati MOMPs (mitochondrial outer membrane permeabilization).

• La formazione dei MOMPs consente il rilascio di citocromo c dal mitocondrio nel citoplasma.

• Il citocromo c si lega alla proteina APAF-1 (apoptotic protease activating factor 1), formando l'apoptosoma.

• L'apoptosoma attiva la pro-caspasi 9, che a sua volta attiva la caspasi 3 e altre caspasi effettrici.

• La caspasi 3 degrada proteine strutturali e enzimi, portando alla frammentazione del DNA e alla morte della cellula.

Vie Alternative dell'Apoptosi

• Oltre alle vie classiche, ci sono altre vie dell'apoptosi, ancora oggetto di studio:

• La via caspasi-2 dipendente può essere attivata dal danno al DNA e può attivare sia la via mitocondriale che la caspasi 3.

• La via della perforina/GrA è un processo caspasi-indipendente che coinvolge la perforina, una proteina che forma pori nella membrana plasmatica, e il GrA (granzyme A), un enzima che entra nella cellula e provoca la frammentazione del DNA.

Stimoli che Inducono l'Apoptosi

• L'apoptosi può essere indotta da una varietà di stimoli, tra cui:

• Deprivazione di nutrienti

• Assenza di fattori di crescita

• Radiazioni ionizzanti, ROS (reactive oxygen species) e chemioterapia

• Questi stimoli possono attivare proteine pro-apoptotiche come Bim e Puma, che competono con le proteine anti-apoptotiche Bcl-2 e Bcl-xL per l'interazione con Bax e Bak.

Ruolo della Proteina p53 nell'Apoptosi

• La proteina p53 è un oncosoppressore che svolge un ruolo fondamentale nell'attivazione dell'apoptosi in risposta al danno al DNA.

• La p53 può attivare la via intrinseca mediante la trascrizione di geni pro-apoptotici, come Bax, Noxa e Puma.

• La p53 può anche attivare l'apoptosi mediante la microubiquitinazione e l'allontanamento del suo inibitore MDM2.

Esempi di Alterazioni nei Fattori Anti-Apoptotici

• La perdita o l'inattivazione dell'apoptosi mediata da p53 è spesso osservata nei tumori.

• Le mutazioni nei geni che codificano per proteine anti-apoptotiche, come Bcl-2 e Bcl-xL, possono promuovere la crescita tumorale.

• La metilazione del gene che codifica per la caspasi 8 può inattivare la via estrinseca dell'apoptosi in alcuni tumori pediatrici.