Apoptose : Mort Cellulaire Programmée

Généralités sur l'apoptose

• L'apoptose, ou mort cellulaire programmée, est un processus d'autodestruction cellulaire en réponse à un signal.
• L'apoptose est une voie de mort cellulaire physiologique, génétiquement programmée, essentielle au développement et à la survie des organismes multicellulaires.
• L'équilibre entre l'apoptose et la prolifération cellulaire maintient l'homéostasie tissulaire.
• Contrairement à la nécrose, l'apoptose ne provoque pas d'inflammation.
• La nécrose est une mort cellulaire accidentelle due à un dommage tissulaire, résultant d'agressions mécaniques, toxiques ou d'anoxie.
• La nécrose est un phénomène subi par la cellule, impliquant des groupes de cellules, où la cellule enfle et éclate.
• La nécrose entraîne le déversement du contenu cellulaire dans l'environnement et provoque une réaction inflammatoire secondaire.
• Les cellules peuvent mourir de deux manières : la nécrose, qui est accidentelle, et l'apoptose, qui est programmée.
• L'apoptose est active, résulte de l'activation d'un programme intrinsèque, et concerne des cellules isolées.
• L'apoptose est essentielle dans divers processus physiologiques, comme le développement et l'homéostasie tissulaire, et peut être pathologique.
• La mort cellulaire peut être divisée en trois types : l'apoptose (type 1), l'autophagie (type 2) et la nécrose (type 3).
• L'autophagie est un processus de survie par lequel les cellules digèrent leurs organites et constituants intracellulaires, mais une hyperactivation peut causer la mort cellulaire.
• La mort d'une cellule peut être causée par des facteurs externes, comme l'autorégulation immunitaire ou la perte de contact avec le milieu, ou internes, comme la détérioration de l'ADN.
• Lors de l'apoptose, la chromatine se fragmente et les organites s'agglomèrent, formant des corps apoptotiques.
• Les corps apoptotiques contiennent des produits de dégradation cellulaire qui peuvent être réutilisés par des macrophages ou des cellules voisines.
• La membrane plasmique reste intacte pendant l'apoptose, préservant ainsi les cellules environnantes.
• L'apoptose est déclenchée par des signaux provenant des mitochondries de la cellule.

Classes de cellules subissant l'apoptose

• Les cellules nuisibles, les cellules en excès, les cellules inutiles et les cellules obsolètes subissent une apoptose.
• Les cellules T immatures subissent une maturation moléculaire dans le thymus, où elles réarrangent les gènes codant pour les récepteurs d'antigènes.
• Lors de la maturation, les cellules T et B peuvent subir l'apoptose si leurs récepteurs ne reconnaissent pas les glycoprotéines du CMH ou s'ils expriment des anticorps contre les antigènes du soi.
• Les thymocytes qui interagissent avec le CMH reçoivent un signal de survie, tandis que ceux qui n'interagissent pas reçoivent un signal de mort.
• Les cellules tumorales prolifèrent rapidement et ont une phase G1 plus courte que les cellules normales.
• Les cellules qui abritent des agents infectieux (virus) peuvent subir une apoptose.
• Pendant le développement des ganglions embryonnaires, un grand nombre de neurones sont produits, et ceux qui ne sont pas connectés subissent l'apoptose.
• Les cellules inutiles, comme la palmure interdigitale et les canaux de Müller chez l'homme, meurent par apoptose.
• Les cellules obsolètes incluent les cellules épithéliales, les cellules de l'épithélium mammaire après la lactation, et les cellules de la prostate privées d'hormones.
• L'apoptose est utilisée pour éliminer les cellules après une chimiothérapie.

Modifications morphologiques et biochimiques de la cellule apoptotique

• Lors de l'apoptose, la cellule subit plusieurs stades, incluant la condensation du cytoplasme et de la chromatine.
• Le bourgeonnement de la cellule entraîne une perte de contact avec la MEC et les cellules voisines.
• La cellule se fragmente en vésicules, formant des corps apoptotiques entourés d'une double membrane contenant des fragments du noyau et du cytoplasme.
• Les corps apoptotiques sont phagocytés par les cellules du système immunitaire (macrophages), sans réaction inflammatoire.
• Au cours de l'apoptose, la perméabilité de la membrane cytoplasmique et la structure des mitochondries sont conservées.
• On observe une translocation de la phosphatidylsérine (PS) de la face interne à la face externe de la membrane.
• Une fragmentation de l'ADN a lieu au niveau des régions internucléosomales, produisant des fragments de 180 pdb.
• La nécrose est caractérisée par un gonflement réversible puis irréversible de la cellule et de ses organites.
• En nécrose, la membrane plasmique perd de sa perméabilité, entraînant l'éclatement de la cellule et la libération de son contenu, ce qui provoque une réaction inflammatoire.

Fonctions de l'apoptose

• L'apoptose permet le développement normal de l'embryon en éliminant les cellules en excès.
• L'apoptose permet l'adaptation du nombre de cellules générées aux besoins du futur organisme adulte.
• Elle participe au remodelage des organes et des tissus durant l'embryogenèse, comme la régression des ébauches embryonnaires et la morphogenèse.
• L'apoptose permet l' homéostasie cellulaire pour maintenir un nombre constant de cellules chez l'adulte.
• Elle détruit les cellules endommagées qui ne peuvent plus être réparées et sélectionne les lymphocytes fonctionnels dans le système immunitaire.

Mécanismes moléculaires de l'apoptose

• Les caspases, des cystéines protéases, sont des molécules clés de l'apoptose.
• Les caspases ont une spécificité absolue pour un aspartate.
• Les caspases contiennent une séquence pentapeptidique identique dans leur site actif et interviennent dan des événements protéolytiques.
• Il existe 14 caspases connues ; les caspases 1, 2, 4, 8, 9, et 10 sont initiatrices, et les caspases 3, 6, 7, et 14 sont effectrices.
• Les caspases, sous forme de zymogènes, sont converties en enzymes matures actives par deux clivages.
• L'activation des caspases se fait en cascade, ce qui amplifie le signal initial.
• L'activation des caspases peut se faire par deux grandes voies.
• Une voie est la voie mitochondriale, où une baisse du potentiel mitochondrial déclenche des manifestations nucléaires de l'apoptose.
• La chute du potentiel mitochondrial est due à l'ouverture du pore de perméabilité de transition (PTP).
• Le cytochrome c, l'AIF (apoptosis inducing factor), et la protéine SMAC/DIABLO jouent un rôle dans la voie mitochondriale.
• Un complexe multiprotéique, l'apoptosome, active la caspase-9 puis la caspase-3.
• Cette voie interne/intrinsèque est indépendante des récepteurs de mort.
• Une autre voie est celle des récepteurs de mort, des récepteurs membranaires de la superfamille des récepteurs du TNF.
• Ces récepteurs possèdent un domaine de mort (DD) qui assure la transmission du signal de mort programmée.
• L'interaction du TNFR1 ou de Fas avec leur ligand permet l'assemblage d'un complexe multiprotéique appelé DISC (death-inducing signaling complex), contenant la protéine FADD.
• Cette voie déclenchee par des signaux externes/extrinsèque est dependante des recepteurs.
• Un schéma simple de l'apoptose est caractérisé chez C. elegans, un nématode facile à étudier génétiquement.
• Trois gènes (Ced-9, Ced-4, Ced-3) sont activés de façon successive et chronologique; les gènes codent à la mort cellulaire.
• Le signal apoptotique intègre les informations de survie et les signaux qui amènent à s'engager dans le processus avec l'appui de l'execution.
• Les signaux moléculaires de l'apoptose sont présents dans l'environnement cellulaire.

Induction de l'apoptose

• Une cellule reçoit des signaux moléculaires de son environnement de survie qui inhibent l'apoptose et d'autres qui l'induisent.
• Signaux extracellulaires : participent entre les cellules avec l'insuffisance de signaux suppresseurs ou par radios UV
• Signaux intracellulaires: réponse perturbation métabolismes, ou lésions à l'ADN.
• L'activation des caspases est déterminante dans l'amplification initiale et 2 voies déclenchent les premiers pas.
• L'activation de récepteurs membranaires au niveau de la membrane plasmique est une des façon, et c'est nommé voie extrinsèque.
• Autre facteur est la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe, les facteurs apoptogènes seront libérés, ceci est nommé voie intrinséque.

Voie extrinsèque

• Les récepteurs à domaine de mort activent l'apoptose par la voie (TNFR) à domained de mort.
• Lors fixation FasL aura au ligant, il y aura un changement de conformation
• Il y Aura un signal intracellulaire , avec recutement de prot adaptateur différents.

Voie mitochondriale ou intrinsèque

• Elle dépend du métabolismes, impliquant un potentiel qui devra d'abord chuter, des éléments seront libérés, tel que le Cytochrome C qui lui à son tour initiera l'apoptose.
• la voie : - amplifie la voie des récepteurs membranaires
• intègre et propage le signaux de mort cellulaire d'origine intracellulaire (altération de l’ADN, stress oxydatif, faibles ressources en métabolite, etc

Autre voies d'apoptose

• Il existe la voie p53, gardien du génome, qui stimule la production molécules pro-apoptotique pour la cellule quand elle est en stress.

Contrôle de l'apoptose

• Protéines de la famille BCL-2*
• 20 protéines fonctions dont les anti-apoptotiques et pro-apoptotiques.
• elles possèdent un dédomaine transmembranaire qui permettent ancrer la protéine auRE et à la mitochondriale.
• BLC s'il surxprime les cellules non meurent.
• Rôle antiapoptotique BCL empécher la relargage cyTochrome , et complexe avec proteines ce qui favorisera mégapores.

Régulation des protéines de la famille BCl-2.

• Elle peut s par dimérisation pro + anti forment dimères pas daptotose, si 2 pro elles meurent.
• phosphorylation/déphosphorylation protéine BAD elles peuvent regulariser et interagir avec les molécules.

EXECUTION L'apoptose (irréversible)

• toutes les voies en un programme commun en deux étapes, première étape la chute de mitochondriaux et des facteurs.

Etape 2

• CASPASES à l'orchestre du processus, et il existe troisp catégories qui s'active en cascade
  • caspases, protéases en cystéines
  • Elles substrats riches en acide aspartique
• Les proétines régulatrices sont activatrices comme APAF1 ou inhibitrices comme XIAP.

Autre volet

• elimination (le mécanisme reste silencieux ) les corps apoptotique évite les réactions inflammatoires.

Apoptose et pathologies

• Les facteurs seront dérégulés s' en enclenchera le cancer.
• Il y aura des mutations au gène p53, surexpression de BLC2.
• Maladies auto immunes avec les mutations du gènes FAS
• SNC maladies Alzheimer est associé au Bétâ-amyloïde et sclérose au FAS.