Antifúngicos: Infecciones y Fármacos

Antifúngicos

• Los antifúngicos son fármacos para tratar infecciones fúngicas.
• Los antifúngicos pueden ser sistémicos o tópicos.
• Los antifúngicos sistémicos se dividen en aquellos para infecciones sistémicas y los orales para infecciones mucocutáneas.
• Los antifúngicos sistémicos para infecciones sistémicas incluyen anfotericina B, flucitosina, azoles y equinocandinas.
• Los antifúngicos sistémicos orales para infecciones mucocutáneas incluyen griseofulvina y terbinafina.
• Los antifúngicos tópicos incluyen nistatina, azoles tópicos y alilaminas tópicas.

Célula Fúngica

• Los antifúngicos actúan sobre la célula fúngica, que tiene una pared celular externa y una membrana celular interna.
• La membrana celular interna contiene fosfolípidos con esteroles o moléculas esteroides modificadas, incluyendo ergosterol.
• El colesterol ayuda a mantener la membrana estable en un amplio rango de temperaturas.
• El ergosterol es sintetizado a partir del lanosterol por la enzima citocromo P450 llamada 14-α-demetilasa.
• La estructura de la membrana celular se altera sin ergosterol, lo cual detiene el funcionamiento de las proteínas unidas a la membrana e inhibe el crecimiento fúngico.

Anfotericina B

• Se une al ergosterol y altera la permeabilidad de la célula fúngica formando poros en la membrana celular.
• Es un fungicida.
• Tiene característica anfipática: Porción lipófila y Región hidrófila.
• Se une a los esteroles de la membrana en humanos, por lo que resulta tóxica.
• La resistencia a la anfotericina B puede ocurrir por disminución de la concentración de ergosterol en la membrana o por modificación de la molécula del esterol.
• Es casi insoluble en agua, se prepara como una suspensión coloidal.
• Su absorción gastrointestinal es pobre por vía oral.
• Es eficaz solo en hongos dentro del tracto gastrointestinal.
• No es útil para enfermedades sistémicas.
• Su excreción es lenta en la orina durante varios días.
• Su semivida en suero es de 15 días.
• Solo el 2-3% alcanza el LCR.
• Se requiere terapia intratecal para meningitis fúngica.
• Se combina con formulaciones lipídicas para menor toxicidad (anfotericina B liposomal).
• El vehículo lipídico reduce la unión a las células humanas, disminuyendo la toxicidad.
• Debido a su costo, su uso se limita a pacientes que no responden al tratamiento convencional con anfotericina.
• Tiene mayor espectro de acción contra Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Aspergillus fumigatus y agentes de mucormicosis.
• Es útil para casi todas las infecciones micóticas potencialmente mortales.
• Se usa como régimen de inducción inicial para reducir la carga fúngica y se reemplaza por un azol para terapia crónica.
• La dosis es de 0.5-1 mg/kg/día IV en infusión lenta hasta alcanzar una dosis total acumulada entre 1-2 gr.
• Se utiliza en terapia intratecal para meningitis fúngica que no responden a otros agentes.
• Es usado para úlceras corneales, queratitis micóticas, artritis fúngica, candiduria y terapia empírica en fiebre y neutropenia.
• Produce reacciones inmediatas relacionadas con la infusión como fiebre , escalofríos, espasmos, vómito, cefalea e hipotensión.
• Para evitar las reacciones durante la infusión es necesaria la administración lenta o la disminución de la dosis, así como también se recomienda como premedicación antipiréticos, antihistamínicos o corticosteroides.
• Como toxicidad acumulativa genera daño renal = diálisis, acidosis tubular renal y pérdida de K y Mg, anomalías de función hepática, anemia por deficiencia de eritropoyetina e intratecal: convulsiones y aracnoiditis química con secuelas neurológicas.

Flucitosina

• Es un análogo de la pirimidina con espectro más estrecho que la anfotericina B.
• La dosis es de 100 mg/kg/día solo por vía oral.
• Tiene una biodisponibilidad mayor al 90%.
• Penetra bien en todos los fluidos corporales, incluido el LCR.
• Su eliminación es por filtración glomerular.
• Es absorbida por las células fúngicas a través de la citosina permeasa.
• Se convierte en 5-FU inhibiendo la síntesis de DNA y RNA.
• Tiene sinergia con anfotericina B, potenciando la penetración en células dañadas por la anfotericina B.
• Desarrolla resistencia rápida en monoterapia por cambio en el metabolismo de la flucitosina.
• Su actividad está limitada a Cryptococcus neoformans, algunas Candida y cromoblastomicosis.
• Se usa solamente combinada para evitar resistencia, especialmente con anfotericina B para meningitis por criptococos o itraconazol para cromoblastomicosis.
• Tiene utilidad limitada como monoterapia en infecciones por cándida de tracto urinario resistente a fluconazol.
• En sus efectos adversos, el 5-Fluorouracilo es metabolito tóxico antineoplásico.
• Causa anemia, leucopenia y trombocitopenia, así como alteración de enzimas hepáticas y enterocolitis tóxica.
• Se deben mantener concentraciones séricas entre 50-100 mcg/mL para reducir la toxicidad.

Azoles

• Inhiben las enzimas fúngicas del citocromo p450 (14-alfa-demetilasa) reduciendo la síntesis de ergosterol.
• Los imidazoles incluyen clotrimazol, isoconazol, miconazol, butoconazol, fenticonazol y ketoconazol.
• Los triazoles incluyen itraconazol, fluconazol, voriconazol, isavuconazol y posaconazol.
• Los imidazoles son menos selectivos con el citocromo p450 fúngico, resultando en mayor interacción y efectos adversos.
• Los azoles tienen un amplio espectro incluyendo Candida, C. neoformans, micosis endémicas, dermatofitos y Aspergillus.
• El efecto adverso más común son las molestias gastrointestinales.
• Todos causan anomalías en enzimas hepáticas y raramente hepatitis clínica.

Ketoconazol

• Es un imidazol de uso oral.
• Es menos selectivo para el P450 fúngico.
• Está en desuso en EUA tanto para infecciones sistémicas como para infecciones de piel y uñas.

Itraconazol

• Se administra por vía oral o IV.
• Su absorción aumenta con alimentos y pH bajo.
• Su biodisponibilidad es baja y se reduce con las rifamicinas.
• Las nuevas formulaciones incluyen ciclodextrina para aumentar la solubilidad y biodisponibilidad.
• Tiene poca penetración a LCR.
• Es tratamiento de elección para hongos dimórficos como Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides y Sporothrix.
• Se usa ampliamente para dermatofitosis y onicomicosis.

Fluconazol

• Tiene biodisponibilidad oral alta y buena penetración en LCR.
• Tiene el menor efecto en las enzimas hepáticas de todos los azoles, resultando en menos interacciones medicamentosas.
• Tiene mejor tolerancia gastrointestinal, lo que permite una dosificación más agresiva.
• Se administra por vía oral e IV.
• Es de elección para tratamiento y profilaxis secundaria de meningitis criptocócica.
• Su uso común es para candidiasis mucocutánea.
• No tiene actividad contra Aspergillus.
• Se usa como profilaxis para reducir enfermedad fúngica en receptores de trasplante de médula ósea y en pacientes con sida.

Voriconazol

• Se administra por vía IV y VO.
• Tiene biodisponibilidad superior a 90% y menor unión a proteínas que el itraconazol.
• Su metabolismo es de predominio hepático.
• Es un inhibidor relevante del CYP3A4, lo que requiere reducción de dosis de diversos medicamentos como inhibidores de ciclosporina, tacrolimus y la HMG-CoA reductasa.
• Produce erupción cutánea y enzimas hepáticas elevadas como toxicidad.
• Puede causar alteraciones visuales hasta en 30% por vía IV, con imágenes borrosas, cambios en visión o brillo del color, que se resuelven en 30 min.
• Por vía oral crónica, puede causar dermatitis por fotosensibilidad y cáncer cutáneo.
• Es de elección para aspergilosis invasiva y mohos ambientales.
• Es excelente contra Candida y hongos dimórficos.

Posaconazol

• Se administra por vía IV y VO.
• Se absorbe mejor si se toma con comidas altas en grasa.
• Se distribuye rápidamente en tejidos.
• Es el AZOL con el ESPECTRO MAS AMPLIO, con actividad contra la mayoría de las especies de Candida y Aspergillus.
• Tiene actividad significativa contra mucormicosis.
• Se usa como terapia de rescate en aspergilosis invasiva.
• Se usa como profilaxis de infecciones fúngicas durante quimioterapia para leucemia y pacientes con trasplante de médula ósea.
• Tiene como efecto colateral hiperaldosteronismo con HTA e HipoK.

Isavuconazol

• Está disponible en cápsulas orales altamente biodisponibles y formulación IV.
• Su absorción no se altera con alimentos.
• Tiene espectro similar al posaconazol.
• Se usa para aspergilosis invasiva y mucormicosis invasiva.
• Evidencia preliminar indica que es mejor tolerado que el voriconazol.

Equinocandinas

• Es la clase más nueva de antifúngicos, solo disponibles en formulación IV.
• Incluyen caspofungina, micafungina y anidulafungina.
• Actúan en la pared celular inhibiendo la síntesis del beta 1-3-glucano provocando disrupción de la pared y muerte celular.
• Son activos contra Candida y Aspergillus pero no frente a C. neoformans, zigomicosis y mucormicosis.
• Los metabolitos se excretan vía renal y gastrointestinal.
• Son bien toleradas con efectos gastrointestinales menores y enrojecimiento de la piel poco frecuente.

Caspofungina

• Su semivida es de 9-11 horas.
• Se utiliza para candidiasis diseminada y mucocutánea, terapia empírica en neutropenia febril y terapia de rescate para aspergilosis invasiva en pacientes que no han respondido a anfotericina B.

Micafungina

• Su semivida es de 11-15 horas.
• Se utiliza para profilaxis de infecciones fúngicas por Candida en pacientes con trasplante de médula ósea, candidiasis mucocutánea y candidemia.

Anidulafungina

• Su semivida es de 24-48 horas.
• Se utiliza para candidiasis esofágica y candidemia.

Griseofulvina

• Es un derivado de una especie de Penicillium.
• Se deposita en una nueva formación de la piel donde se une a la queratina protegiendo a la piel de una nueva infección.
• Interfiere con la síntesis de microtubulos en la célula fúngica.
• Es fungistático y queratofílico para el tratamiento de dermatofitosis (Epidermophyton, Microsporum y Trichophyton).
• Se administra en forma microcristalina oral.
• Su absorción mejora con alimentos grasos.
• Previene la infección de las nuevas estructuras de la piel.
• Se administra durante 2-6 semanas para infecciones de piel y cabello para permitir la sustitución de la queratina infectada por la estructura resistente.
• Las infecciones de uñas pueden requerir meses de tratamiento.
• En sus efectos adversos causa síndrome alérgico, reacciones cutáneas graves, síndrome similar al lupus y hepatotoxicidad.

Terbinafina

• Es una alilamina sintética de formulación oral y tópica.
• Interfiere en la síntesis de ergosterol inhibiendo la escualeno epoxidasa, llevando a la acumulación tóxica de escualeno.
• Se utiliza para el tratamiento de dermatofitosis (Epidermophyton, Microsporum y Trichophyton), especialmente onicomicosis.
• Es queratofílica y fungicida.
• Una tableta de 250 mg diaria por 12 semanas tiene una tasa de curación del 90% para onicomicosis y es más efectiva que la griseofulvina y el itraconazol.
• En sus efectos adversos raros causa malestar gastrointestinal y cefalea.
• No afecta al sistema P450.
• Puede reportar hepatotoxicidad grave.

Nistatina

• Altera la permeabilidad de la membrana celular al crear poros en ella.
• Es muy tóxica vía parenteral.
• Se presenta en cremas, ungüentos y supositorios.
• No tiene absorción significativa por la piel, mucosa o tracto gastrointestinal.
• Su uso oral es limitado por sabor desagradable.
• Sus usos comunes son para aftas orofaríngeas, candidiasis vaginal y candidiasis intertriginosas.

Azoles Tópicos

• El clotrimazol y miconazol son utilizados en candidiasis vulvovaginal.
• El clotrimazol está disponible como comprimidos solubles para hongos orales.
• Son útiles para tinea corporis (Microsporum), tinea pedis y tinea cruris (Epidermophyton, Trichophyton).
• Tienen absorción insignificante.
• El shampoo de ketoconazol es útil para dermatitis seborreica y pitiriasis versicolor.

Alilaminas Tópicas

• La terbinafina y naftifina son efectivas para tinea cruris y tinea corporis.