Antibiotika a jejich mechanismy

Antibiotikum

• Látky původně produkované mikroorganizmy, používané k léčbě bakteriálních infekcí.
• Cílem je mikrob bez ohledu na jeho lokalizaci (moč, dýchací cesty, likvor, měkké tkáně…) – selektivní toxicita.
• Ovlivňuje i rezidentní mikroorganizmy v těle (mikrobiotu), riziko superinfekce a selekce rezistentních populací.
• Léčba má epidemiologické důsledky (vznik a šíření rezistentních kmenů – v nemocnici i v komunitě).

Mechanismy účinku ATB

• Inhibice syntézy buněčné stěny: Baktericidní – β-laktamy, glykopeptidy.
• Inhibice syntézy nukleových kyselin: Baktericidní – fluorochinolony.
• Antimetabolity: Inhibice syntézy kyseliny listové - Bakteriostatické – Sulfonamidy + Trimethoprim (kombinace: kotrimoxazol – baktericidní).
• Inhibice funkcí buněčné membrány: Baktericidní – polymyxiny.
• Inhibice proteosyntézy: Cílem bakteriální ribozom – Baktericidní: aminoglykosidy – Bakteriostatické: makrolidy, linkosamidy, chloramfenikol, tetracykliny.

Mechanismy antimikrobiální rezistence

• K rozvoji rezistence dochází selekcí rezistentních bakteriálních populací působením antibiotik, čímž se rezistence šíří.

Klinicky nejvýznamnější mechanismy rezistence

• β-laktamázy: Enzymy způsobující rezistenci k β-laktamovým ATB (např. peniciliny, cefalosporiny, karbapenemy).
  • ESBL (Extended Spectrum β-Lactamase): Degradují peniciliny, širokospektré cefalosporiny, např. E.coli, Klebsiella pneumoniae, a další enterobaktérie.
  • AmpC β-laktamázy: Degradují peniciliny základní, širokospektré a cefalosporiny 1-3.generace .
  • Karbapenemázy (CPE - Carbapenemase Producing Enterobacterales): Degradují karbapenemy, např. Klebsiella pneumoniae, Enterobacter. Enterobacterales: Rezistence k „rezervním“ ATB, kombinaci mechanizmů rezistence a omezeným terapeutickým možnostem.
• MRSA (Methicilin Resistant Staphylococcus aureus): Jeden z předních patogenů nosokomiálních i komunitních infekcí. Rezistence k oxacillinu (methicillinu) -> rezistence k většině β-laktamových ATB a často i k dalším ATB skupinám + řada faktorů virulence. Rezistence způsobena expresí chromozomálně lokalizovaného mecA/mecC genu.
• VRE (Vancomycin Resistant Enterococci): Enterokoky – součást přirozené střevní mikroflóry. Celosvětově mezi přední nosokomiální patogeny. Infekce typicky u imunosuprimovaných. 8 typů získané rezistence ke glykopeptidům (vanA, vanB, vanD, vanE, vanG, vanL, vanM, vanN), 1 přirozená (vanC). Geny rezistence často lokalizované na mobilních genetických elementech.

Antimicrobial Stewardship

• Řízení antibiotické terapie s cílem minimalizovat rozvoj rezistence a zachovat jejich budoucí účinnost.
• Systematické vedení lékařů k dodržování pravidel správné antibiotické preskripce (indikace, optimální výběr, dávkování, trvání antimikrobiální léčby) a její kontrola.
• Cílem je zabránit nadužívání antibiotik, oddálit nástup rezistence, zvýšit účinnost a bezpečnost léčby a snížit náklady.
• Soustředí se na 4D: správný lék (Drug), správná dávka (Dose), správná délka užívání (Duration) a deeskalace (Deescalation) při známém agens a jeho citlivosti.

Surveillance rezistence

• Sledování stavu rezistence u významných patogenů:
  • Komunitní patogeny: Původci respiračních infekcí, močových, střevních – pneumokoky, hemofily, E.coli, salmonely, kumpylobaktery.
  • Původci sepsí: Staphylococcus aureus, E.coli, enterokoky, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.
• Dochází k sledování na lokální, republikové i evropské úrovni.
• Souvislost se spotřebou antibiotik – v ČR data omezeně dostupná.

Stanovení citlivosti k ATB

• Biologická rezistence: Jakákoli změna citlivosti na antibiotika. Infekce způsobené takovými kmeny mohou být v některých situacích daným antibiotikem léčitelné.

  • Divoký typ (WT): Mikroorganizmus neobsahuje mechanismy získané nebo mutační rezistence k danému antibiotiku.
  • Mikrobiologická rezistence (NWT): Mikroorganizmus obsahuje získané mechanismy rezistence k danému antibiotiku.

• Klinická rezistence: Infekce způsobená takovýmto kmenem je daným antibiotikem nezvládnutelná (dochází k terapeutickému selhání léčby).

Klinická citlivost/rezistence

• Interpretace výsledků testů citlivosti podle prahů a hodnot stanovených pro jednotlivá antibiotika.

Rezistence na antibiotika

• Jedná se o vážný problém v oblasti medicíny
• Antibiotika se efektivněji používají, když se citlivosti na antibiotika sledují
• Bakterie mohou být náchylné k různým typům antibiotik
• Existují mechanismy rezistence, které se liší v závislosti na struktuře bakterií
• Některé bakterie jsou rezistentní k široké škále antibiotik, zatímco jiné jsou odolné vůči specifickému antibiotiku

Příklady typů rezistence na antibiotika

• Salmonella spp (rezistentní k fluorochinolonům)
• Neisseria gonorrhoeae (rezistentní k cefalosporinům, fluorochinolonům)
• Streptococcus pneumoniae (resistentní k penicilinu)
• Haemophilus inflenzae (ampicilin rezistentní)
• Shigella spp (rezistentní k fluorochinolonům)
• β-laktamázy - enzýmy způsobující rezistenci k β-laktamovým antibiotikům (např.peniciliny, cefalosporiny, karbapenemy).
  • "Penicilinázy" - např.Staph.aureus, Haemophilus, Neisseria gonorrhoeae Degradují převážně základní peniciliny (benzylpenicilin, ampicilin)
  • ESBL (extended spectrum betalactamase) - E.coli, Klebsiella pneumoniae a další enterobaktérie degradují peniciliny základní, širokospektré a cefalosporiny všech generací
  • AmpC betalaktamázy - např.Enterobacterl, degradují základní, širokospektré peniciliny a cefalosporiny 1-3.generace
  • Karbapenemázy (CPE) - degradují různou měrou karbapenemy - např.Klebsiella pneumoniae, Enterobacter Enterobacterales: rezistence k „rezervním“ antibiotikům. Kombinacní mechanismy rezistence u multirezistentních izolátů omezují terapeutické možnosti

MDR Enterobacterales (Multi Drug Resistant Enterobacterales)

• Jeden z nejdůležitějších problémů v současné medicíně - rezistence na karbapenemy (antibiotika poslední volby)
• Kmeny rezistentní na karbapenemy se vyskytují v České republice
• Riziko horizontálního přenosu genů rezistence je vysoké
• Byly nalezeny i kmeny rezistentní na všechna dostupná antibiotika

SA - Methicilin rezistentní Staphyococcus aureus

• Je jedním z nejvýznamnějších patogenů nosokomiálních i komunitních infekcí
• Rezistence na oxacillin (methicillin) -> rezistence na většinu β-laktamových antibiotik a často i na další ATB skupin -> také řada faktorů virulence
• Rezistence způsobena převážně expresí chromozomálně lokalizovaného mecA/mecC genu

VRE – Vankomycin rezistentní Enterokoky

• Enterokoky - součást přirozené střevní mikroflóry
• Celosvětově jsou jedním z nejdůležitějších patogenů nosokomiálních infekcí
• Infekce se typicky vyskytují u imunosuprimovaných pacientů
• Existuje 8 typů získané rezistence na glykopeptidy (vanA, vanB, vanD, vanE, vanG, vanL, vanM, vanN) a 1 přirozená (vanC)
• Geny rezistence jsou často lokalizované na mobilních genetických elementech -> vysoké riziko šíření rezistence

Monitorování a Stanovování citlivosti na antibiotika

• monitorování antimikrobiální rezistence je důležité (na lokální, republikové i evropské úrovni)
• Existuje souvislost mezi spotřebou antibiotik a rozvojem rezistence
• Metody stanovování citlivosti a rezistence se dělí na fenotypové a genotypové metody
• Fenotypové metody:
  • Průkaz citlivosti/rezistence bakterie k antibiotikům kvalitativními nebo kvantitantivními metodami
  • Hodnotí se růst / inhibice bakterie v přítomnosti antibiotika
  • Příklady:
  • Kvalitativní - disková difúzní metoda
  • Kvantitativní - diluční / mikrotitrační bujónová metoda, E-test
    • Metody stanovují minimální inhibiční koncentraci (MIC)
• Genotypové metody:
  • Průkaz genu metodou PCR
  • Přítomnost genu nemusí automaticky znamenat rezistenci
  • Např.průkaz mecA genu u MRSA

Klinická citlivost/rezistence

• Jedná se o interpretaci výsledků testů citlivosti podle tzv. breakpointů
• Klinický breakpoint je mezinárodními odborníky stanovená koncentrace antibiotika (mg/ L), která definuje, zda je daný bakteriální izolát k antibiotiku citlivý či rezistentní a zároveň předpovídá, zda můžeme očekávat úspěšnou léčbu
• Interpretace výsledků:
  • C - Citlivý (standardní dávkovací režim): Mikroorganizmus je definován jako citlivý při standardním dávkovacím režimu, je-li úroveň aktivity antimikrobního přípravku podávaného ve standardním dávkování spojená s vysokou pravděpodobností léčebného úspěchu
  • R – Rezistentní: Mikroorganizmus je definován jako rezistentní, je-li úroveň aktivity antimikrobního přípravku spojená s vysokou pravděpodobností selhání léčby i při zvýšené expozici
  • I - Citlivý, zvýšená expozice: Mikroorganizmus je definován jako citlivý při zvýšené expozici, je-li úroveň aktivity antimikrobního přípravku spojená s vysokou pravděpodobností léčebného úspěchu pouze při zvýšené expozici přípravku úpravou dávkovacího režimu nebo při koncentrování tohoto přípravku v místě infekce. Dříve označováno jako intermediární