Antibióticos e Antimicrobianos

• Antibióticos são substâncias que eliminam ou impedem o crescimento bacteriano.
• Antimicrobianos eliminam ou impedem o crescimento de micro-organismos, incluindo bactérias, fungos, vírus e parasitas.
• Bacteriostáticos inibem ou interrompem o crescimento bacteriano.
• Bactericidas matam bactérias.

O que considerar ao escolher um antibiótico:

• Ação microbiana seletiva e potente.
• Ser bactericida, não apenas bacteriostático.
• Não deve gerar resistência nos micro-organismos.
• Não deve ser degradado por enzimas teciduais ou bacterianas.
• Apresentar bom índice terapêutico e poucos efeitos colaterais.
• Atingir rapidamente níveis bactericidas ou bacteriostáticos, mantendo-os por um período prolongado.
• Ser administrado por diversas vias e ter baixo custo.
• Antibióticos bactericidas geralmente são preferidos devido à sua ação agressiva.
• Antimicrobianos podem ser usados profilaticamente para prevenir infecções ou terapeuticamente.

Resistência Bacteriana:

• Considerada uma das maiores ameaças à saúde humana pela Organização Mundial da Saúde.
• A resistência afeta a mortalidade, facilita a transmissão de doenças e aumenta os custos dos sistemas de saúde.

Natureza dos Antibióticos:

• Substâncias Naturais: Produzidos do metabolismo secundário de organismos vivos, como fungos filamentosos (penicilina) e bactérias (bacitracina).
• Semissintéticos: Derivados da manipulação molecular de antibióticos naturais para aumentar a inibição ou reduzir a toxicidade, como as cefalosporinas de 1ª a 4ª geração.
• Sintéticos: Produzidos exclusivamente através de síntese química, como as quinolonas.

Espectro de Ação:

• Amplo Espectro: Cloranfenicol, tetraciclina, gentamicina, macrolídeos e ampicilina.
• Ação sobre Gram Positivas: Penicilinas, cefalosporinas, eritromicina e vancomicina.
• Ação sobre Gram Negativas: Colistina e polimixina.

Efeito Biocida/Biostático:

• Bactericidas: Alterações irreversíveis nas bactérias, destroem sua estrutura, utilizados em pacientes hospitalizados, imunocomprometidos ou com infecções graves.
• Bacteriostáticos: Modulam a síntese de proteínas ou DNA, mantendo a bactéria retida numa fase do ciclo; usados quando o paciente é imunocompetente, como em casos de conjuntivite.
• Sinergismo: Associação de dois antimicrobianos para potencializar os efeitos, como a combinação de dois bacteriostáticos que juntos atuam como bactericida.
• Antagonismo: Evitar a associação com alimentos como leite e derivados, pois o cálcio prejudica a ação da tetraciclina.

Mecanismo de Ação:

• Antibacterianos que inibem a síntese da parede celular, atuando na síntese de peptidoglicanos. São bactericidas e interferem na integridade estrutural da célula, levando à lise e morte.
• Atuam diretamente na membrana plasmática da bactéria.
• Afetam a função das subunidades ribossômicas 30S ou 50S.
• Afetam o metabolismo bacteriano dos ácidos nucléicos (DNA).
• Bloqueiam enzimas essenciais ao metabolismo do ácido fólico.
• São mais eficazes agindo quando os micro organismos estão crescendo e se dividindo.

Antibacterianos que atuam inibindo a síntese da parede celular

• Interferem seletivamente na síntese da parede celular bacteriana levando à lise e morte da célula.
• ẞ-lactâmicos: atuam nas PBPs (parede celular), inibem as transpeptidases e atuam em bactérias Gram + e Gram -. Exemplos: penicilina, cefalosporinas.
• Glicopeptídeos: atuam no Peptideoglicano (parede celular), bloqueiam D-Ala-D-Ala e atuam em bactérias Gram +. Exemplo: vancomicina.
• Lipopeptídeos: atuam na membrana celular, despolarizam a membrana e atuam em bactérias Gram +. Exemplo: daptomicina.

Mecanismo de Ação dos Antibióticos B-Lactâmicos:

• Penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos e carbapenêmicos compartilham características químicas e mecanismos de ação.
• Inibem o crescimento das bactérias interferindo na reação de transpeptidação da síntese da parede celular impedindo a síntese estrutural.

Penicilinas:

• Apesar do desenvolvimento de resistência, ainda são muito prescritas, especialmente para infecções respiratórias, urinárias e de pele.
• Classificação:
• Penicilina G e V: Ativas contra cepas sensíveis de cocos Gram-positivos, mas ineficaz contra Staphylococcus aureus.
• Antiestafilocócicas (oxacilina): Menos potentes contra micro-organismos sensíveis à penicilina G, mas preferidas para infecções por S. aureus e epidermidis.
• Espectro Ampliado (ampicilina, amoxicilina): Ampliada atividade antimicrobiana, utilizadas com inibidor de β-lactamase.

Resistência aos B-Lactâmicos:

• Inativação do antibiótico pela B-lactamase: mais relevante, hidrolisa o anel B-lactâmico, desativando a síntese da parede celular.
• Modificação das PBP-alvo: Alterações nas proteínas PBP que diminuem a afinidade pelo antibiótico.
• Penetração Reduzida do Fármaco: A resistência só ocorre em gram-negativas devido à membrana externa impermeável.
• Efluxo do Antibiótico: Bactérias Gram-negativas utilizam bombas de efluxo.

Administração e Atividade da Penicilina

• Atividade antimicrobiana: espectros semelhantes para penicilina G (benzilpenicilina) e penicilina V (derivado fenoximetílico), eficazes contra micro-organismos Gram-positivos aeróbios.
• A penicilina G é 5 a 10 vezes mais ativa contra espécies de Neisseria e alguns anaeróbios do que a penicilina V.
• Via Oral. A penicilina V é mais estável em meios ácidos, resultando em maiores concentrações plasmáticas.
• Administração parenteral. A penicilina G benzatina libera a penicilina G lentamente, utilizada na profilaxia da febre reumática ou no tratamento da faringite estreptocócica.
• Aplicações Clínicas. A probenecida pode aumentar os níveis sanguíneos de penicilinas.

Uso Terapêutico das Penicilinas:

• Infecções Pneumocócicas. Tratamento preferencial com penicilina G para pneumonia, meningite, sinusite, otite média, artrite séptica, osteomielite e bacteremia.
• Choque Tóxico e Fascite Necrosante. Penicilina com clindamicina para infecções por Streptococcus B-hemolíticos.
• Infecções por Anaeróbios. Penicilina G para infecções pulmonares e periodônticas; clindamicina para abscessos pulmonares.
• Infecções Meningocócicas. Penicilina G para infecções por Neisseria meningitidis.
• Sífilis. A penicilina G é altamente eficaz.
• Penicilinas resistentes à betalactamase de estafilococos: A oxacilina é eficaz contra infecções estafilocócicas leves a moderadas, mas não contra cepas de estreptococos e pneumococos.
• Penicilinas de amplo espectro: Ativas contra bactérias Gram-negativas devido à maior capacidade de penetração na membrana externa, mas susceptíveis à inativação por β-lactamases.

Aminopenicilinas:

• Ampliam o espectro de ação da penicilina em direção a algumas bactérias Gram-negativas. A ampicilina e a amoxicilina apresentam espectros semelhantes, mas a amoxicilina tem melhor absorção oral.
• São destruídas pelas B-lactamases e sua atividade é ampliada por meio da combinação com inibidores de B-lactâmicos.
• A amoxicilina, em doses de 250 a 500 mg três vezes ao dia, equivale à ampicilina administrada quatro vezes ao dia.
• Uso terapêutico. Tratamento de infecções das vias aéreas superiores, infecções do trato urinário não complicadas e meningite (ampicilinac/vancomicina).

Reações Adversas e Toxicidade:

• Menos de 1% dos indivíduos apresentam reação alérgica.
• Reações alérgicas incluem choque anafilático e doença do soro.
• Podem ocorrer lesões orais, febre, nefrite intersticial, eosinofilia e vasculite.
• A oxacilina pode causar hepatite. A penicilina em altas doses pode provocar crises convulsivas.
• Penicilinas podem causar desconforto gastrointestinal, colite pseudomembranosa e candidíase vaginal.

Cefalosporinas:

• Assemelham-se às penicilinas, mas são mais estáveis em relação a muitas β-lactamases bacterianas e exibem um espectro de atividade mais amplo.

Cefalosporinas de Primeira Geração

• Fármacos: Cefazolina, cefalexina, cefalotina e cefadroxila.
• Ativas contra cocos gram-positivos e bacilos grâm-negativos como E. coli e K. pneumoniae.
• Farmacocinética. Cefalexina e cefadroxila são administrados via oral em doses ajustadas de acordo com a função renal. A cefazolina é a única cefalosporina parenteral ainda utilizada, com dose intravenosa habitual de 0,5 a 2g a cada 8h.
• Utilizadas para infecções do sistema urinário e de tecidos moles causadas por estafilococos ou estreptococos. Não confiar nas cefalosporinas orais para o tratamento de infecções sistêmicas graves, fármaco de escola para profilaxia cirúrgica.

Cefalosporinas de Segunda Geração

• Fármacos: cefaclor, cefuroxina, cefprozil, cefoxitina e cefmetazol.
• Ativas contra micro-organismos inibidos por fármacos de primeira geração e proporcionam uma cobertura ampliada contra micro-organismos gram-negativos.
• Não exibem atividade contra enterococos ou Pseudomonas aeruginosa e não devem ser usadas no tratamento de infecções causadas por enterobactéris.
• Aplicações Clínicas. Utilizadas para sinusite, otite e infecções das vias respiratórias inferiores, peritonite, diverticulite e pneumonia adquirida em comunidade.

Cefalosporinas de Terceira Geração

• Fármacos: ceftriaxona, cefotaxima e cefazidima.
• Proporcionam uma cobertura ampliada contra micro-organismos gram-negativos e têm capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. São menos ativas contra cocos gram-positivos e usadas em amplas infecções causadas por micro-organismos resistentes.
• Via Parenteral: 1)ceftriaxona meningite, pneumonia, infecções urinárias graves, gonorreia e infecções intra-abdominais, 2)cefotaxima alternativa a ceftriaxona meningites, infecções respiratórias e sepse, 3) cefazidima possui cobertura contra pseudomonas geralmente para hospitalizados.
• A cefotaxima é resistente a algumas B-lactamases e sua meia-vida plasmática é de cerca de 1h. A ceftriaxona tem meia-vida mais longa, permitindo uma dose diária.
• Via Oral:1)cefixima - úteis para infecções urinárias ou respiratórias e Ceftibuteno - úteis para infecções respiratórias e urinárias.

Cefalosporinas Anti-Pseudomonas e de Quarta Geração:

• Cefepima é de uso parenteral com excelente penetração no LCS. A meia vida sérica é de cerca de duas horas
• Cefalosporinas Ativas contra Estafilococos Resistentes a Meticilina - MRSA.

Cefalosporina de Quinta Geração:

• Ceftarolina aprovada e usada para infecções da pele, tecidos moles,pneumonia adquirida na comunidade e bacteremia, endocardite e osteomielite.

Cefalosporinas Associadas a Inibidores de Betalactamase:

• Ceftolozana + tazobactam e ceftazidima + avibactam são novas associações para combater infecções resistentes por gram-negativos, tratam infeccções abdominais e urinarias complicadas

Cefalosporinas Sideróforo:

• Novo Cefiderocol possui atividade potente contra Enterobactérias resistentes, P. aeruginosa e Acinetobacter baumannii mas ineficiente com Grâm +. Aprovados para para patógenos específicos

Reações adversas:

• Alergia, anafilaxia, febre, exantemas cutâneos, nefrite, granulocitopenia e anemia hemolítica
• Toxicidade renal: nefrite intersticial e necrose tubular
• Cefalosporinas com grupo metiltiotetrazol podem causar hipoproteinemia e distúrbios hemorrágicos, previnir com vitamina K

Carbapenemicos

• O tratamento consiste em Imipenem,meropenem
• O primeiro tem amplo espectro positivo e negativo e sua vida util aumenta quando administrado com um inibidor da desidropeptidase renal
• É eficaz para infecções de pele, trato respiratório inferior e ginecológicas
• Meropenem tem ação semelhante com boa ação contra organismo positivos e menor reação toxica causadora de convulsões, logo, preferível no tratamento de meningite