Antiasmáticos: Compreendendo a Asma

Antiasmáticos

• Asma é uma doença inflamatória crônica das vias respiratórias, geralmente iniciando na infância e podendo reaparecer na idade adulta, sem alteração na severidade ao longo da vida.
• Caracterizada pela ativação de mastócitos, infiltração de eosinófilos, linfócitos T helper 2 (TH2) e linfócitos inatos tipo 2 (ILC2) nas vias respiratórias.
• A ativação de mastócitos (por alérgenos e estímulos físicos) leva à liberação de histamina, LTD4 e PGD2, mediadores da broncoconstrição e extravasamento microvascular/exsudato.
• A inflamação crônica é induzida por células dendríticas que regulam as células TH2, levando à inflamação eosinofílica e à formação de imunoglobulina E (IgE) por linfócitos.
• O epitélio desempenha papel crucial na liberação de fatores inflamatórios e de crescimento na tentativa de reparar os danos causados pela inflamação.
• A inflamação crônica pode levar a alterações estruturais nas vias aéreas, incluindo aumento no número e tamanho das células do músculo liso das vias aéreas, vasos sanguíneos e células produtoras de muco.
• Sintomas de asma incluem hiper-reatividade brônquica, edema nas vias respiratórias, hipersecreção de muco, dispneia, tosse, sensação de pressão no tórax, hipertrofia da musculatura lisa e descamação das células epiteliais (por reações inflamatórias a estímulos como odores fortes, frio, poluentes, alérgenos sazonais, ácaros, etc.).

Tratamento da asma

• Broncodilatadores: Relaxam o músculo liso das vias aéreas contraídas, revertem a obstrução e previnem broncoconstrição (broncoproteção).
• Agonistas β2 (simpaticomiméticos)
• Agentes anticolinérgicos (antagonistas muscarínicos)
• Metilxantinas.
• Agonistas β2: Tratamento de escolha para asma, administrados por inalação, eficazes e com poucos efeitos adversos, quando utilizados corretamente. Administrações sistêmicas como isoproterenol ou metaproterenol devem ser usadas apenas em último recurso.
• Mecanismo de ação dos agonistas β2: Ligação ao receptor β2 leva à ativação da via da Gs-adenilato ciclase-AMPc-PKA, resultando em fosforilação, inibição da hidrólise de fosfatidilinositol, aumento da Na+/K+-ATPase e inibição da miosina-cinase de cadeia leve, levando ao relaxamento do músculo liso das vias aéreas.
• Broncodilatadores de curta ação: Albuterol (salbutamol), levalbuterol, metaproterenol, terbutalina, pirbuterol, fenoterol, tulobuterol e rimiterol. São hidrofílicos, interagem rapidamente com o receptor e são rapidamente retirados do tecido, tendo início de ação rápido. Usados em crises de asma.
• Broncodilatadores de longa ação: Salmeterol, formoterol, arformoterol, olodaterol, indacaterol, vilanterol. São lipofílicos, permanecem acoplados ao receptor por mais tempo, sendo eficazes para controle prolongado.
• Anti-inflamatórios: Glucocorticoides, Cromonas e Antagonistas dos leucotrienos.
• Inibidores da lipoxigenase: Usados para inibir o efeito de inflamação e broncoconstrição.

Interações medicamentosas

• Os agonistas β2 devem ser administrados com precaução em pacientes medicados com fármacos que prolongam o intervalo QT (quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazinas, anti-histamínicos H1, antidepressivos tricíclicos).
• Beta-bloqueadores, se necessários, devem ser cardiosseletivos (beta1) para evitar o broncospasmo, especialmente em pacientes com asma pré-existente.
• Fármacos que elevam o risco de hipocalemia (diuréticos, xantinas, corticosteroides) devem ser considerados nas interações.

Corticosteroides

• São considerados terapia de primeira linha para asma persistente, quando necessário usar agonista β2, para controle de sintomas.
• Tratamento eficiente no controle da asma, mas não têm efeito anti-inflamatório significativo em DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica).
• Mecanismo de ação: entram na célula e se ligam a receptores no citoplasma, migrando para o núcleo e ligando-se a sequências específicas no DNA, aumentando ou diminuindo a transcrição gênica, assim como também inibindo as vias de sinalização MAP cinase para inibir genes inflamatórios.
• Efeitos anti-inflamatórios: redução da hiperresponsividade, dos mediadores inflamatórios no muco, e reduz a sobrevida de eosinófilos promovendo a apoptose.
• Absorção: A absorção pelas vias aéreas e pela superfície alveolar, existe depósito na orofaringe que é engolida e absorvida pelo intestino. Usada em conjunto com inaladores para diminuir a absorção sistêmica.

Anti-leucotrienos

• Eficazes na prevenção da asma induzida por exercícios.
• Mecanismo de ação: bloqueiam a ação dos leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) que são mediadores broncoconstritores.
• Efeitos anti-inflamatórios: bloqueio da transcrição de genes que produzem leucotrienos, reduzindo a hiperresponsividade, exsudação de plasma e secreção de muco.

Cromonas

• Inibem a desgranulação de mastócitos, liberação dos mediadores e recrutamento de eosinófilos.
• Têm baixa absorção quando ingeridas por via oral.
• Só são usados tópicamente.
• São eficazes na inibição de mediadores inflamatórios, mas não são tão eficazes quanto os corticoides inhalados (tem efeitos antiinflamatórios consideravelmente inferiores aos corticoides inalados).
• Alto metabolismo.

Metilxantinas

• Geralmente associadas à cafeína, com efeitos broncodilatadores, mas não tão eficazes ou eficientes como os agonistas β2.
• Efeitos antiinflamatórios são menores em comparação aos corticoides.
• Mecanismo de ação: inibem a fosfodiesterase (aumenta cAMP e GMPc), antagonizantes do receptor de adenosina, liberação de IL-10 (anti-inflamatória).
• Efeitos secundários: Náuseas, vômitos, dores estomacais, arritmias cardíacas e convulsões são alguns dos possíveis efeitos colaterais.

Novos agentes

• Incluem sulfato de magnésio, que tem efeito broncodilatador ao repor os níveis de magnésio e reduzir os níveis de cálcio citosólico nas vias respiratórias. Outros agentes incluem ativadores de canais potássio ATP-dependentes que levam a hiperpolarização da membrana e relaxamento do músculo liso das vias aéreas. Incluem ainda análogos de péptidos vasoativos intestinais (VIP).

Efeitos adversos

• Efeitos Locais e Sistêmicos

• Efeitos adversos Locais incluem: Disfonia Candidíase orofaringea Tosse

• Efeitos sistêmicos incluem: Supressão e insuficiência adrenal Supressão do crescimento Hematoma Osteoporose Cataratas Glaucoma Anormalidades metabólicas, incluindo glucose, insulina, triglicerídeos Perturbações psiquiátricas (euforia, depressão) Pneumonia