Analgesici, FANS e infiammazione

• Definizione di dolore (OMS): esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole associata a danno tissutale potenziale o reale.

Scala di Valutazione del Dolore

• Utilizzata per la corretta valutazione dell'intensità del dolore e per il trattamento farmacologico appropriato.
• Il dolore può essere cronico o acuto.
• Il dolore neuropatico deriva dall'alterazione della funzionalità di alcune terminazioni nervose.
• Il dolore nocicettivo si suddivide in:
  • Somatico superficiale (es. puntura di ago)
  • Somatico profondo (es. crampo muscolare)
  • Viscerale (es. colica biliare)

Meccanismi del Dolore in un Tessuto Infiammato

• Il dolore puntorio deriva dalla lesione tissutale che causa liberazione di prostaglandine, bradichinina, e sostanza P (prodotta da mastociti e importante nel ruolo del dolore).

Infiammazione

• Reazione di difesa acuta o cronica dell'organismo a stimoli irritativi, allergici o infettivi che attiva il sistema immunitario.
• Fenomeni clinici associati includono:
• Vasodilatazione e aumento della permeabilità capillare
• Infiltrazione linfocitaria
• Gonfiore locale
• Arrossamento
• Aumento della temperatura corporea (febbre) e dolore

Fasi della Risposta Infiammatoria

• Fase acuta transitoria: vasodilatazione, aumento permeabilità vascolare e produzione di prostaglandine.
• Fase subacuta ritardata: infiltrazione di leucociti e fagociti.
• Fase proliferativa cronica: degenerazione tissutale e fibrosi.

Mediatori dell'Infiammazione

• Istamina, serotonina, enzimi lisosomiali, prostaglandine, trombossani, interleuchine, citochine, ROS, NO.

Formazione Eicosanoidi e Prostanoidi

• I fosfolipidi di membrana rilasciano acido arachidonico grazie alla fosfolipasi A2 (PLA2) e substrato di due famiglie di enzimi:
  • Lipossigenasi (forma leucotrieni, bersaglio dei ML di vasi e bronchi)
  • Ciclossigenasi (trasforma acido arachidonico in prostaglandine G e H)
• PGH2 (prostaglandina H2) è precursore di prostacicline, TXA2, prostaglandina D ed E (vasodilatatori).

Strategie Terapeutiche Contro l'Infiammazione

• Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).
• Glucocorticoidi.
• Farmaci anti-TNFalfa e anti-IL-1.

Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS)

• Ampio gruppo di farmaci chimicamente differenti con meccanismo comune che inibisce la sintesi delle prostaglandine bloccando COX-1 e COX-2.
• COX-1 è ubiquitaria, espressa soprattutto:
  • Epitelio gastrico (produzione di muco e bicarbonato grazie alle prostaglandine)
  • Macula densa (regolazione tono muscolatura arteriole renali)
• COX-2: inducibile e prodotta durante l'infiammazione.
• COX-3: a livello centrale nell'ipotalamo, coinvolta nel controllo della temperatura corporea.
• I FANS non sono indicati per il dolore profondo.

Differenze Strutturali tra COX-1 e COX-2

• La differenza nella tasca dove si inserisce l'acido arachidonico è dovuta alla sostituzione di Ile con Val.

Effetti Farmacologici dei FANS:

• Azione antinfiammatoria (si manifesta più tardi rispetto all'analgesico)
• Azione analgesica (meccanismo periferico)
• Azione antipiretica centrale (effetto sulle COX nei neuroni nell'ipotalamo)
• Azione antipiretica periferica (vasodilatazione)
• Azione antiaggregante piastrinica (inibizione sintesi trombossano)

Indicazioni Terapeutiche ed Efficacia dei FANS

• Patologie infiammatorie come osteoartriti, periartriti, lombalgie, miositi, sciatalgie, fibrositi, tenosinoviti. Hanno un profilo beneficio/rischio positivo.

Inibizione Aggregazione Piastrinica

• Blocco sintesi endoperossidi ciclici e trombossano a livello piastrinico.

FANS ad Uso Sistemico in Commercio in Italia

• Derivati dell'acido salicilico (es. Aspirina)
• Derivati dell'acido acetico (es. Diclofenac)
• Oxicam-derivati (es. Piroxicam)
• Derivati dell'acido propionico (es. Ibuprofene)
• Fenamati: acido mefenamico (Lysalgo)

Coxib – Inibitori COX-2

• Antinfiammatori destinati alla terapia del dolore cronico con meno effetti gastrolesivi, possono indurre eventi cardiovascolari e vanno prescritti dopo valutazione medica.

Altri Fans

• Presentano un'efficacia inferiore e potenziali tossicità.

Effetti Avversi dei FANS

• Tratto gastrointestinale: possono causare lesioni, distruzione del muco protettivo, inibizione sintesi prostaglandine e citotossicità.
• Tossicità epatica: maggiore per derivati acido acetico e nimesulide.
• Tratto renale: riducono VFG, causano ostruzione tubulo renale e lesioni all'ansa di Henle.

Da Ricordare in Farmacia

• Pazienti anziani a maggior rischio per ridotta funzionalità renale.
• Rischio di insufficienza renale cronica con l'uso quotidiano di FANS.
• Attenzione all'associazione con anticoagulanti.

Paracetamolo

• Analgesico e antipiretico, ma non antinfiammatorio (non è un FANS).
• Usato in combinazione con antistaminici, vitamina C, codeina e altri analgesici. Farmaco da banco, rischio di avvelenamento frequente.

Meccanismo d'Azione del Paracetamolo

• Attività prevalente sulla COX-3 ipotalamica (effetto antipiretico), effetto periferico.

Dosi Massime Rispetto al Peso Corporeo (Paracetamolo)

• Dose letale per un adulto (80kg) è 7g/die, la dose massima raccomandata è 4g/die.
• Biotrasformazione epatica può portare a metaboliti tossici e necrosi acuta degli epatociti.

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