AMPK e il suo Ruolo nel Metabolismo

AMPK

• L'AMPK è un enzima che regola il metabolismo cellulare
• L'AMPK è stimolato dall'esercizio fisico, dal digiuno, dagli acidi grassi polinsaturi, dalla leptina, dall'adiponectina, da alcuni nutrienti bioattivi (come il resveratrolo) e da alcuni farmaci (ad esempio, la metformina)
• Questo enzima agisce principalmente sul muscolo scheletrico e sul fegato

AMPK nel Fegato

• L'AMPK nel fegato inattiva l'enzima acetil-CoA carbossilasi, bloccando la conversione di acetil-CoA a malonil-CoA
• Il malonil-CoA è un inibitore dell'enzima CPT1, quindi l'AMPK, riducendo la concentrazione di malonil-CoA, aumenta il trasporto degli acidi grassi nel mitocondrio, favorendo la β-ossidazione
• L'AMPK nel fegato riduce la gluconeogenesi, reprimendone l'espressione genica

AMPK nel Muscolo

• L'AMPK nel muscolo favorisce il trasporto degli acidi grassi all'interno della cellula e la glicolisi
• L'AMPK stimola il rilascio dei trasportatori di glucosio GLUT4 sulla membrana delle cellule muscolari (e degli adipociti), indipendentemente dall'insulina
• L'AMPK attiva SIRT1 e SIRT3

Sirtuine

• Le sirtuine sono enzimi coinvolti nella rimozione di residui acetilici da substrati (istoni, fattori di trascrizione, enzimi)
• Tramite la deacetilazione di proteine istoniche, le sirtuine rimodellano la cromatina favorendo il "silenziamento genico"
• Le sirtuine controllano il metabolismo e altri processi cellulari fondamentali per la salute

Sirtuine e Salute

• Le sirtuine attivano PGC-1α, regolatore dei processi di biogenesi mitocondriale, e FOXO, coinvolto nella difesa antiossidante
• Le sirtuine attivano l'ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS), protettivo per gli endoteli dei vasi, e inibiscono NF-kB, importante mediatore di processi infiammatori

Sirtuine e Nutraceutici

• Molti nutrienti vegetali, definiti come nutraceutici, aumentano l'affinità tra le sirtuine e i substrati proteici bersaglio
• Tali nutrienti includono flavonoidi, stilbeni, calconi, antocianidine e polifenoli come quercetina, curcumina, catechine e resveratrolo
• Il resveratrolo è uno dei nutraceutici più efficaci, ma gli effetti in vivo sono ancora in fase di studio

PGC-1α

• PGC-1α è un coattivatore di alcuni fattori di trascrizione, tra cui PPARs e FOXO
• PGC-1α promuove la biogenesi mitocondriale e la respirazione cellulare, inducendo la sintesi degli enzimi necessari per la β-ossidazione e la chetogenesi
• PGC-1α può funzionare anche da fattore di trascrizione, inducendo la sintesi di altri fattori di trascrizione

PGC-1α e Salute Metabolica

• PGC-1α ottimizza la"performance" mitocondriale, inducendo la sintesi degli enzimi del ciclo di Krebs e della fosforilazione ossidativa
• L'attivazione di PGC-1α porta alla completa ossidazione degli acidi grassi a CO2 e H2O, evento cruciale per la salute metabolica

PGC-1α ed Esercizio Fisico

• PGC-1α è uno dei principali effettori correlati alla healthspan, che dipende da una efficiente attività mitocondriale
• A livello muscolare, PGC-1α media gli effetti benefici dell'esercizio fisico di endurance e dell'azione ormetica dei radicali liberi

Sensori Nutrizionali Lipidici

• I sensori nutrizionali della componente lipidica sono i PPARs (Recettori di Attivatori della Proliferazione dei Perossisomi)
• Sono recettori nucleari che regolano il metabolismo lipidico da parte degli acidi grassi

PPARs

• I PPARs sono presenti nel nucleo in forma di eterodimeri con altri recettori nucleari, i recettori RXR dell'acido retinoico
• Gli eterodimeri PPAR-RXR interagiscono con elementi di risposta specifici (PPRE) presenti sul DNA
• L'attività trascrizionale del dimero è bloccata in assenza di ligando, ma la presenza del ligando favorisce l'interazione con PGC-1α, che recluta cofattori che favoriscono il rimodellamento della cromatina e l'inizio del processo trascrizionale

PPARs: Isoforme Principali

• Le isoforme principali dei PPARs sono tre: PPARα, PPARβ/δ e PPARγ
• Tutte le isoforme funzionano dimerizzando con il recettore X per l'acido retinoico (RXR) in corrispondenza dei PPRE
• Il complesso PPAR-RXR attiva la trascrizione dei geni bersaglio solo in presenza del ligando del PPAR e del coattivatore PGC-1α

PPARα

• PPARα è espresso nei tessuti metabolicamente attivi, in particolare nel fegato
• PPARα induce la sintesi di enzimi per il trasporto e l'ossidazione degli acidi grassi e per la chetogenesi
• PPARα favorisce la trascrizione di alcuni enzimi come CPT-1, acil-CoA sintasi, acil-CoA deidrogenasi, HMG CoA sintasi e PDK4

PPARα e Digiuno

• PDK4 inibisce la piruvato deidrogenasi, bloccando la glicolisi e favorendo la β-ossidazione
• In condizioni di digiuno, l'acido piruvico è indirizzato verso la gluconeogenesi

PPARβ/δ

• PPARβ/δ è ubiquitario, ma è espresso soprattutto nel muscolo scheletrico