Sensori Nutrizionali e Salute Metabolica

Sensori Nutrizionali

• Gli organismi superiori hanno sviluppato meccanismi omeostatici per adattare le vie metaboliche alle condizioni nutrizionali e fisiologiche.
• La flessibilità metabolica, ovvero il passaggio da una priorità metabolica all'altra, è un'espressione di salute metabolica selezionata evolutivamente.

Sensori Nutrizionali Specifici

• Esistono sensori nutrizionali in grado di percepire variazioni nella disponibilità di nutrienti e nella carica energetica.
• Tali sensori attivano risposte metaboliche a livello sistemico e cellulare.
• I principali sensori nutrizionali includono: sensori della carica energetica (AMPK), sensori della condizione di digiuno (FGF21, SIRTUINE, PGC-1a), sensori della componente lipidica (PPARs), sensori dello stato di abbondanza energetica (mTOR), sensore di stimoli proliferativi (via INS/IGF1), sensori dello stato degli adipociti (adipocitochine) e sensori del bilancio energetico.

Regolazione Molecolare della Salute Metabolica

• Gli interventi nutrizionali, come la restrizione calorica e l'esercizio fisico, influenzano la healthspan (e talvolta la lifespan).
• I meccanismi molecolari alla base di questi effetti sono complessi e oggetto di studio.

Meccanismi Molecolari Indotti dall'Apporto Calorico

• Una riduzione dell'apporto calorico induce cambiamenti a livello sistemico, ad esempio, diminuzione dei livelli di insulina, aumento di glucagone e glucocorticoidi e aumento del fattore di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21).
• A livello tissutale si ha la modificazione del rilascio di adipocitochine (aumento di adiponectina e riduzione di leptina).
• A livello biochimico/metabolico si verifica una riduzione della riserva di glicogeno, inibizione della glicolisi, mobilizzazione dei lipidi, stimolazione del catabolismo ossidativo degli acidi grassi e chetogenesi.
• A livello molecolare, aumenta l'espressione di proteine regolatorie, o sensori nutrizionali, e varia la localizzazione di fattori di trascrizione e intermedi metabolici.

Risposta Metabolica Adattiva

• Le modificazioni innescano una risposta metabolica adattiva influenzata da disponibilità di macronutrienti, attività fisica e rapporti NAD+/NADH e AMP/ATP.
• La riduzione della glicolisi e l'aumento del catabolismo ossidativo degli acidi grassi e della respirazione mitocondriale favoriscono la salute metabolica.

Ruolo dell'Attività Fisica e dei Macronutrienti

• L'attività fisica, la riduzione dell'intake di macronutrienti o l'aumento dell'apporto di altri nutrienti stimolano una risposta cellulare adattiva che migliora la salute metabolica dell'organismo.

Sensori di Carica Energetica Cellulare: AMPK e Sirtuine

• L'AMPK (Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase) e le sirtuine (in particolare SIRT1) sono sensori cellulari della carica energetica.
• Questi sensori adattano le funzioni cellulari alle necessità dei tessuti per assicurare il bilancio energetico metabolico, soprattutto quando la carica energetica cellulare è bassa e aumentano i rapporti AMP/ATP e NAD+/NADH.
• L'azione di AMPK e SIRT1 converge stimolando il coattivatore trascrizionale PGC-1α.

AMPK: Sensore Energetico Intracellulare

• L'AMPK è una serina/treonina chinasi che funge da sensore energetico intracellulare.
• Viene attivata da LKB-1 quando il rapporto AMP/ATP si sbilancia in favore dell'AMP.
• Inibisce i processi metabolici che consumano ATP e favorisce quelli catabolici che portano alla sua produzione.
• L'attività dell'AMPK è stimolata da esercizio fisico, digiuno, acidi grassi polinsaturi, leptina, adiponectina, composti bioattivi nutraceutici (resveratrolo) e farmaci (metformina).
• Agisce principalmente su muscolo scheletrico e fegato.

Azioni dell'AMPK nel Fegato

• L'AMPK fosforila e inattiva l'enzima acetil-CoA carbossilasi, bloccando la carbossilazione dell'acetil-CoA a malonil-CoA (intermedio metabolico).
• Come risultato di quanto sopra, si verifica un calo dei livelli di malonil-CoA e l'aumento del trasferimento di acidi grassi all'interno della matrice mitocondriale, favorendo la β-ossidazione.
• L'AMPK riduce la gluconeogenesi reprimendo la trascrizione di geni chiave come glucosio-6-fosfatasi e fosfoenolpiruvico carbossichinasi.

AMPK nel Muscolo

• Nel muscolo, l'AMPK favorisce il trasporto di acidi grassi all'interno della cellula e la glicolisi.
• L'AMPK stimola l'esocitosi delle vescicole contenenti trasportatori di glucosio GLUT4 sulla membrana del miocita.
• Un aumento dei livelli di AMPK è protettivo contro il diabete, prevenendo la lipotossicità e la resistenza all'insulina, migliorando l'omeostasi glicemica e riducendo stress ossidativo e infiammazione.

AMPK e Attività Fisica

• L'attività fisica aerobica attiva la AMPK che favorisce la biogenesi mitocondriale, sia durante che dopo lo svolgimento.
• L'effetto è più evidente se l'attività fisica è praticata lontano dai pasti.

AMPK e Autofagia

• Uno degli effetti protettivi maggiori dell'AMPK è la regolazione dell'autofagia tramite la fosforilazione di ULK-1.
• L'AMPK favorisce la formazione di autofagosomi che contengono costituenti cellulari danneggiati.
• L'AMPK è un mediatore della via cellulare protettiva che può portare a un miglioramento della healthspan.

Sirtuine: Deacetilasi Regolate dall'Energia Cellulare

• Le sirtuine sono una famiglia di deacetilasi (7 membri) altamente conservate nell'evoluzione, considerate "markers di salute metabolica".
• Sono regolate a livello trascrizionale dalla via proteina chinasi A (PKA)-CREB e per attivazione da parte di AMPK ,in relazione allo stato energetico.
• Sono attivate da un aumento dei livelli di NAD+ citosolico.
• Lo switch da glicolisi a respirazione aerobica favorisce l'aumento del rapporto NAD+/NADH citosolico che attiva SIRT1 (forma citosolica) e SIRT3 (forma mitocondriale).
• Il meccanismo d'azione consiste nella rimozione di residui acetilici da substrati, e nel loro inserimento su un gruppo di ADP-ribosio del NAD+ che funziona da cosubstrato.

Funzioni delle Sirtuine

• Le sirtuine causano un rimodellamento della cromatina favorevole al "silenziamento genico".
• Controllano il metabolismo e altri processi fondamentali per lo stato di salute cellulare mediante deacetilazione dei fattori di trascrizione e degli enzimi.
• La funzione principale è legata alla deacetilazione e attivazione di PGC-1α e del fattore di trascrizione FOXO.
• Questi partecipano ai meccanismi della difesa antiossidante, di resistenza agli stress, riparazione del DNA e autofagia.
• Inoltre, attivano l'enzima ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) pro-tettivo per gli endoteli dei vasi e inibiscono il fattore di trascrizione NF-kB (nuclear factor kB), mediatore dei processi infiammatori.

Molecole che Aumentano l'Affinità delle Sirtuine

• Molecole vegetali nutraceutiche aumentano l'affinità tra le sirtuine e i substrati bersaglio: avoni, stilbeni, calconi, antocianidine e polifenoli.
• Il resveratrolo è stato il primo composto studiato, si valutano le correlazioni tra la sua somministrazione, l'attivazione delle sirtuine e la longevità.
• Nei mammiferi, il resveratrolo può migliorare la healthspan e proteggere da patologie legate all'età e all'obesità.

PGC-1α: Coattivatore della Biogenesi Mitocondriale

• PGC-1α è un coattivatore di fattori di trascrizione (PPARs e FOXO) che promuove la biogenesi mitocondriale e la respirazione cellulare.
• In quanto co-attivatore dei fattori di trascrizione PPARα/δ, induce la sintesi degli enzimi necessari per la β-ossidazione e la chetogenesi.
• Oltre ad essere un coattivatore, PGC-1α ha la capacità di indurre alcuni fattori di trascrizione che coattiva, amplificandone le funzioni biochimiche.
• Ottimizza la "performance" mitocondriale e induce la sintesi di enzimi del ciclo di Krebs e fosforilazione ossidativa portando all'ossidazione degli acidi grassi a CO2 e H2O.
• A livello muscolare, PGC-1α rappresenta il mediatore biochimico che rende conto degli effetti benefici dell'esercizio fisico di endurance.

Sensori Nutrizionali: PPARs

• I sensori nutrizionali della componente lipidica sono i PPARs (recettori di attivatori della proliferazione dei perossisomi).
• I recettori PPARs sono recettori nucleari appartenenti alla superfamiglia dei recettori per gli ormoni steroidei e mediano la regolazione del metabolismo lipidico da parte degli acidi grassi.
• Sono presenti nel nucleo già associati al DNA in forma di eterodimeri con altri recettori nucleari (recettori RXR dell'acido retinoico).
• Gli eterodimeri PPAR-RXR interagiscono con elementi di risposta PPRE formati da sequenze esameriche: "AGGTCAnAGGTCA".
• In assenza di ligando, l'attività trascrizionale del dimero è bloccata dall'interazione di corepressori.
• L'arrivo del ligando di PPAR favorisce l'interazione con il coattivatore PGC-1α, favorendo il rimodellamento della cromatina e l'inizio della trascrizione, in sinergia con cofattori come CBP/P300 e SRC.
• Esistono tre isoforme principali: PPARα, PPARb/δ e PPARγ che funzionano dimerizzando con il recettore X per l'acido retinoico (RXR) attivando la trascrizione dei geni bersaglio, solo se è presente il coattivatore PGC-1α.

Caratteristiche di PPARa

• PPARα è espresso nei tessuti metabolicamente attivi, in particolare nel fegato.
• Ha un ruolo fondamentale nell'adattamento al digiuno e nello switch metabolico da glucosio ad acidi grassi, inducendo i geni di enzimi per il trasporto e l'ossidazione degli acidi grassi (carnitina-palmitoil-transferasi, acil-CoA sintasi e deidrogenasi, idrossimetilglutaril-CoA sintasi) e per la chetogenesi.
• Inibisce la piruvico deidrogenasi bloccando la glicolisi e la PDK4 che indirizza l'acido piruvico verso la gluconeogenesi.

Caratteristiche di PPARβ/δ

• PPARβ/δ è una isoforma ubiquitaria, espressa soprattutto nel muscolo scheletrico.
• Ha un ruolo importante nell'adattamento del muscolo all'esercizio di endurance, inducendo la trascrizione degli enzimi coinvolti nella β-ossidazione degli acidi grassi.
• Trascrive per PGC-1α e FOXO favorisce la biogenesi mitocondriale conservando mantenimento, la sopravvivenza e la resistenza agli stress del miocita, oltre ad indurre l'autofagia.
• PPARb/δ tramite FOXO promuove la termogenesi, inducendo UCP e difese contro lo stress ossidativo (superossido dismutasi e glutatione perossidasi).

Caratteristiche di PPARγ

• PPARγ è espresso principalmente nel tessuto adiposo e, contrariamente alle altre isoforme, è maggiormente attivo nella condizione fed e regola i depositi lipidici nel tessuto adiposo.
• L'attivazione di PPARγ produce una sequenza di eventi che inizia con l'adipogenesi (stimolazione del differenziamento degli adipociti bianchi e bruni) e la sintesi di adiponectina e determina l'attivazione dei geni per enzimi implicati nell'uptake e nell'immagazzinamento dei lipidi: lipoproteina lipasi (LPL), acil-CoA sintasi e fosfoenolpiruvato carbossichinasi (PEPCK).