AINEs e Via do Ácido Araquidônico

Claro, aqui estão as notas de estudo:

• Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) são uma classe de medicamentos com propriedades analgésicas, antipiréticas, anti-inflamatórias e antiplaquetárias.
• O Dr. Marcos Rigonato é mencionado em relação aos AINEs.

Mecanismo de Defesa Tecidual

• Um efeito nocivo leva à ativação celular.
• Mecanismos adaptativos são ativados para manter a homeostase
• Lesão celular pode ocorrer.
• A ativação da via do ácido araquidônico serve como um mecanismo de defesa tecidual.

Via do Ácido Araquidônico

• Lesão celular leva à liberação de fosfolipídios da membrana celular através da fosfolipase.
• O ácido araquidônico é produzido.
• O ácido araquidônico entra na via da ciclooxigenase, produzindo prostaglandinas e tromboxanos ou na via da lipoxigenase, produzindo leucotrienos.
• A COX-1 está presente em todas as células, enquanto a COX-2 está presente nas células lesionadas.

Funções dos Mediadores Inflamatórios:

• Prostaglandinas: Causam vasodilatação, secreção de muco e HCO3 gástrico, edema e sensibilização de neurônios da dor.
• Tromboxanos: Promovem a agregação plaquetária e vasoconstrição.
• Leucotrienos: Mediação de reações alérgicas, atração de eosinófilos e mastócitos (que liberam histamina) e hipersensibilidade imediata
• Estes mediadores são os responsáveis pela febre, edema, dor, rubor e agregação plaquetária.

Controle da Inflamação

• Os AINEs, enzimas anti-inflamatórias e corticosteroides (anti-inflamatórios esteroides) controlam a liberação de mediadores inflamatórios como a fosfolipase, ciclooxigenase e lipooxigenase.

AINEs

• São a primeira linha no tratamento da dor, inflamação e febre.
• Atuam inibindo a ciclooxigenase, impedindo a síntese de prostaglandinas e tromboxanos
• Desta forma, evita ou controla a febre, a dor, a inflamação e a agregação plaquetária.
• Alguns AINEs inibem a COX I e II (não seletivos), outros inibem principalmente a COX II (seletivos).

Classificação dos AINEs

• Classe para amino fenol: contém paracetamol (acetaminofeno)
• Classe dos salicilatos: contém ácido acetilsalicílico
• Classe dos derivados pirazolônicos: contém dipirona (metamizol)
• Classe dos derivados do ácido acético: contém cetorolaco e diclofenaco
• Classe dos derivados do ácido propiônico: contém ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno e flurbiprofeno
• Classe dos derivados do ácido antranílico: contém ácido mefenâmico
• Classe dos oxicams (COX II): contém piroxicam e meloxicam
• Classe dos coxibs (COX II): contém etoricoxib e celecoxib
• Os AINEs diferem em relação ao seu perfil antipirético, antiagregante plaquetário, anti-inflamatório ou analgésico.

Efeitos Terapêuticos dos AINEs

• Analgésico
• Antipirético
• Antiagregante plaquetário
• Anti-inflamatório
• O ácido acetilsalicílico é o único AINE que possui todos os quatro efeitos terapêuticos.

Modo de ação

• Efeito antipirético: As prostaglandinas atuam no nível central e pirógeno endógeno (interleucina). O centro termorregulador fica no hipotálamo, causando termólise, irradiação, convecção e evaporação.
• Efeito anti-inflamatório: Prostaglandinas pró-inflamatórias atuam no nível periférico, quimiotaxia dos neutrófilos no local da inflamação.
• Efeito Analgésico: Prostaglandina, estímulo nociceptivo, transmissão do impulso da dor.

Efeitos Farmacológicos dos AINEs

• Paracetamol: Analgésico e antipirético
• Dipirona: Analgésico e antipirético
• Cetorolaco: Analgésico
• Diclofenaco: Analgésico e anti-inflamatório
• AAS: Analgésico, anti-inflamatório, antipirético e antiagregante
• Ibuprofeno: Analgésico, anti-inflamatório e antipirético
• Coxib/Oxicams: Analgésico e anti-inflamatório
  • *AINEs seletivos

Diferenças Entre AINEs Seletivos e Não Seletivos

• Controle terapêutico
• Efeitos adversos
• Custo

AINEs

• Medicamentos, principalmente anti-inflamatórios, com atividade analgésica e anti-térmica.

História dos AINEs

• 1761: Edmund Stone descreveu propriedades da casca do salgueiro branco.
• 1829: Leroux isolou a salicilina.
• 1869: Hermann Kolbe sintetizou o salicilato.
• 1899: Hoffman, da empresa Bayer, desenvolveu o AAS (ácido acetilsalicílico ou aspirina).

AINEs

• Os medicamentos do grupo têm eficácia relativa para cada ação
• A toxicidade depende do grupo ou é específica.
• Não esteróide: Diferente dos corticosteróides.
• Não pertencem ao grupo dos opioides
• Atuam bloqueando a síntese de prostaglandinas.

Salicilatos

• Ácido acetilsalicílico (AAS)

Ácido Acetilsalicílico (AAS)

• Inibe irreversiblemente as COX.
• Ações: Analgésica, Antiagregante plaquetária, Antipirética e Antiinflamatória
• Usos: Cefaleias, otites, sinusites, dor aguda de qualquer etiologia, dismenorreia e dor de origem cancerosa.

Ácido Acetilsalicílico (AAS)

• Via de administração: Oral.
• Absorção: Estômago e duodeno.
• Distribuição: BHE, placenta. Meia-vida de 3-20 horas.
• Metabolismo hepático.
• Excreção: Urina, aumentada com alcalinização.
• Biodisponibilidade: >80%
• Dose: 500 mg a cada 4-6 horas.

Ácido Acetilsalicílico (Antipirético, Analgésico, Anti-Inflamatório, Antiagregante):

• Salicilatos são uma classe de medicamentos.
• Indicações de Uso: Dor leve a moderada, febre leve a moderada, processos inflamatórios, antiagregante plaquetário em pacientes com risco CV (cardiovascular).
• Absorção: C máx a 25 min a 2 horas.
• Meia-vida: Aproximadamente 3 horas.
• Eliminação: Renal
• Precauções de Uso: Erosão da mucosa, pacientes que utilizam antitrombóticos, hipersensibilidade.
• Contraindicações: Úlcera, hipersensibilidade, coagulopatias.
• Efeitos Adversos: Gastrite, aumento do tempo de sangramento, hipersensibilidade.
• Gravidez e Lactação: Não recomendado.
• Posologia: 500 mg a 1 g a cada 6 horas, ou 81 a 350 mg/dia como antiagregante plaquetário.
• Apresentações Farmacêuticas: Comprimidos, efervescentes, xaropes, frasco ampola (EV).

Ácido Acetilsalicílico (AAS)

• Interage com medicamentos betabloqueadores, anticonvulsivantes, metotrexato, outros AINEs, antitrombóticos.
• É um dos AINEs mais gastrolesivos e está relacionado à gastrolesividade e hipersensibilidade.

Ácido Acetilsalicílico (AAS)

• Reações adversas incluem:
  • Irritação gástrica/duodenal, náuseas, vômitos
  • Hemorragias
  • Espasmo brônquial, rinite
  • Urticária, erupções cutâneas
  • Hepatite, surdez, insuficiência renal

Ácido Acetilsalicílico (AAS)

• Interações Farmacocinéticas:
  • Antiácidos podem aumentar excreção renal de salicilatos alcalinizando a urina.
  • Barbitúricos aumentam as concentrações plasmáticas de barbitúricos
  • Uricosúricos diminuem os efeitos e aumentam a excreção de AAS

Interações Farmacodinâmicas:

• Anticoagulantes: aumentam o risco de hemorragia.

• AINEs: causam úlceras e dano gastrointestinal.

• Insulina: aumenta o efeito hipoglicemiante.

• Vancomicina: aumenta o risco ototóxico.

• Diuréticos: aumentam o risco de insuficiência renal aguda.

• O AAS é um éster do ácido acético.

• Apresentações: AAS 81-100, AAS 125, AAS 325 e AAS 500.

• AAS de 100 e 125mg usado a cada 24 horas como antiagregante plaquetário de uso crônico.

• AAS de 325mg usado para carga antiisquêmica em dose única na síndrome coronariana aguda (SCA).

• AAS de 500mg usado como dose analgésica.

Síndrome de Reye

• Relação com a síndrome de Reye em crianças com infecções virais usando aspirina.
• Pode afetar crianças e adolescentes.
• É uma doença grave com uma taxa de mortalidade de 25%, causando encefalopatia não inflamatória e infiltração gordurosa nas vísceras (principalmente o fígado)
• A amônia pode aumentar até 3 vezes acima do normal.

Manifestações clínicas

• Vómitos
• Perda de consciência
• Hepatomegalia
• Elevação de transaminases (até 3 vezes), sem icterícia.
• Em menores de um ano, são comuns a hiperventilação, períodos de apneia e convulsões
• Pode haver diátese hemorrágica
• Insuficiência renal
• Hipotensão
• 64% dos sobreviventes apresentam sequelas neurológicas ou psiquiátricas.

Paracetamol (analgésico e antipirético)

• Biodisponibilidade entre 75 e 90%.
• Classe para-aminofenol.
• Indicações: Dor leve, moderada e grave, febre leve, moderada e alta.
• Absorção: Cmax em 30 minutos. Antiácidos e alimentos diminuem a absorção.
• Ligação à proteína plasmática: 25%
• Eliminação: Renal.
• Meia-vida: Aproximadamente 3 horas.
• Precaução: Evitar em hepatopatias.
• Efeito adverso: Hepatotoxicidade.
• Posologia: 500-750mg a 1g a cada 6 horas; 10mg/kg/dose para crianças.
• Gravidez e lactação: Permitido (categoria B)

Paracetamol

• Associado à hepatotoxicidade
• Intoxicação: Icterícia, necrose hepática, hemorragias e encefalopatia.
• A sobredosagem causa necrose tubular aguda e efeitos hematológicos
• Hipersensibilidade: erupções cutâneas, eritema, prurido e febre
• Dose máxima: 4 gramas/dia
• Dose tóxica: começa em 7 gramas/dia
• Também associado a opiáceos como a codeína.
• Antídoto: N-acetilcisteína.
• É a escolha de analgésico-antipirético para pacientes asmáticos.
• O alcoolismo crônico pode potencializar os efeitos hepatotóxicos do paracetamol.
• Classe para-aminofenol.
• Também conhecido como acetaminofeno.
• Acesso rápido ao SNC.
• Não é um AINE.
• Tem efeitos antitérmicos.

Paracetamol

• Escasso inibidor de COX-1 e COX-2 periféricas
• Poca atividade anti-inflamatória.
• Não tem atividade antiagregante plaquetária.
• Via de Administração: Oral, Retal, EV
• Absorção: Intestino delgado; influenciado pelo esvaziamento gástrico
• Distribuição: BHE.
• Meia Vida: 2-3 horas
• Metabolismo: Hepático
• Excreção: Urina
• Biodisponibilidade: 75-90%
• Dose: 500mg a cada 4-6 horas, não superior a 4g/dia. Dose pediátrica 10-15mg/kg.

Paracetamol

• Aplicações: Uso aceito durante a gravidez, aleitamento e em crianças menores de seis meses.

• Analgésico-antitérmico

• Intoxicação:

  • Sobredose: 10-15g (aguda), 5-8g por várias semanas (crônica)
  • Causa necrose hepática, lesão renal, cardíaca e pancreática

-N-acetilbenzoquinona-imina é o metabólito tóxico

• Tratamento para intoxicação: N-acetilcisteína administrada dentro de 8-24 h da ingestão Doses:
  • Dose EV:
    • 150mg/kg em 200 mL de soro glicosado 5% por 15 minutos
    • 50mg/kg em 500 mL de soro glicosado 5% por 4 horas.
    • 100mg/kg em 1000 mL de soro glicosado 5% por 16 horas

Dipirona ou Metamizol (Analgésico, Antipirético, Antiespasmódico):

• Classe: Derivado pirazolônico.
• Indicações: Febre resistente a outros antipiréticos e dores do tipo cólica, cefaleias.
• Absorção: Rápida, Cmax em 1,5 horas.
• Excreção: Renal.
• Posologia: 500 mg a 1 g a cada 8 horas, ou a cada 6 horas no caso de dores intensas; 20 mg/kg/dose para crianças.
• Efeitos Adversos: Hipersensibilidade, agranulocitose, broncoespasmo (asmáticos)
• Contraindicações: Hipersensibilidade a AINEs, depressão da medula óssea, deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (risco de hemólise)
• Apresentações Farmacêuticas: Gotas, comprimidos, efervescentes, xaropes, supositórios, ampolas (IM/EV).
• Gravidez e Lactação: Categoria C

Reações Adversas dos AINEs

• Complicações hematológicas
• A incidência real de agranulocitose
• A ação na mucosa gástrica é escassa
• Complicações hemorrágicas são incomuns
• Administração intravenosa rápida pode causar quentura, rubor facial, palpitações, hipotensão e náusea
• Uso crônico pode causar alterações renais
• Doses elevadas podem potencializar o efeitos de medicamentos depressores do SNC
• Intoxicação aguda pode causar convulsão, coma, parada respiratório e insuficiência hepática

Metamizol ou Dipirona

• Derivados pirazolólicos.
• Ações: Analgésico, Antipirético e Espasmolítico.
• AAS = Metamizol > Paracetamol.
• Dependente da Dose: É equivalente a baixas doses de opioide quando administrado em uma dose única de 2g.
• Menos lesiva à mucosa gástrica (lesividade de mucosa G).
• Sem complicações hemorrágicas.

Metamizol

• Via de Administração: Oral, retal, intramuscular, EV(endovenosa)
• Distribuição: BHE, BHP
• Meia-vida: 6-9h
• Metabolismo: metabolismo hepático
• Excreção: Urina
• Biodisponibilidade: >90%
• Dosagem: 500mg - 1mg a cada 6-8h

Metamizol

• Aplicações terapêuticas incluem dores moderadas, dores pós-operatórias não intensas, cólicas, crises de dores de cabeça e antipirético.
• Reações adversas incluem agranulocitose (2 casos/milhão) e anemia aplásica
  • Doses elevadas podem causar lesão gástrica
  • Uso crônico pode causar lesão renal.

Ácidos Propiônicos:

• Biodisponibilidade (%): >80 para Ibuprofeno , 99 para Naproxeno, 80-90 para Fenoprofeno, 100 para Ketoprofeno , 92 para Flurbiprofeno , 90 para ácido tiaprofênico, 95-100 para Oxaprozina
• Metabolismo presistêmico: Ibuprofeno: N/D , 5% para: Naproxeno, escasso: Fenoprofeno, escasso: Ketoprofeno , N/D: Flurbiprofeno , N/D: ácido tiaprofênico, N/D: Oxaprozina
• União a proteínas plasmáticas (%): 99: Ibuprofeno, 99: Naproxeno , 99: Fenoprofeno, 99,2: Ketoprofeno , 995: Flurbiprofeno , 98: ácido tiaprofênico, >99,5: Oxaprozina
• Valore de T 1/2(h) : Ácidos propiónicos
• Clareamento(ml/kg/min): Ácidos propiónicos
• Excreção urinária: Ácidos propiónicos

Derivativos do Ácido Propiônico

• Grupo homogêneo.
  • Ibuprofeno
    • Dor Aguda, febre , dismenorréia, antirraumático, artrose
    • Lesão GI, hemorragias, vertigem, cefaleia
    • Naproxeno
    • Dor Aguda, febre , dismenorréia, antirraumático, artrose
    • Lesão GI, hemorragias, vertigem, cefaleia

Ibuprofeno (derivado ácido propiônico)

• Efeitos Terapêuticos: Analgésico, Antipirético, Antiinflamatório
• Indicações: Processos inflamatórios dolorosos reumatológicos, de partes moles, quadros febris
• Absorção: Rápida, CMax 2 horas
• Meia-vida: 2 a 3horas aproximadamente
• Excreção e eliminação: Renal
• Contraindicações: Alérgicos a AINES, hepatopatias, precaução em asmáticos, gastrites
• Efeitos adversos: Gastrointestinais, hipersensibilidade, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade e hematológicos.
• Gravidez/Lactação: Categoria C
• Posologia: 400 mg e 600 mg a cada 6/8 horas, ou 800 mg a cada 8 horas. Dose pediátrica: 10 mg/kg/dose
• Apresentações farmacológicas: Gotas, xaropes, comprimidos, cápsulas.
• A dose máxima é 2400mg por dia.
• Interações Medicamentosas: Anticoagulantes, metotrexato, ciclosporina

Ibuprofeno

• Via de Administração: Oral
• Distribuição: Meia-vida 2-3 horas
• Metabolismo: Hepático
• Excreção: Urina
• Biodisponibilidade: >80%
• Dosagem: Antiinflamatório:1200-1800mg/dia, Analgésico:200-800mg a cada 8-12 horas

Ibuprofeno:

• Farmacocinética:
  • Metabolismo hepático e excreção renal
• Aplicações:
  • Comprimidos (400 a 800mg)
  • 400mg a cada 4-6 horas

Ibuprofeno:

• Antirreumático: 400 a 800 mg por via oral a cada 3 a 4 vezes ao dia.

• Analgésico, antipirético, dismenorreico: 200 a 400 mg por via oral a cada 3 a 4 vezes ao dia

• Apresentação: Gotas e xarope oral. (apresentação pediátrica)

• Naproxeno

  • A meia-vida é de 2 a 4 horas.
  • É metabolizado no fígado.
  • É quase completamente eliminado pela urina
  • As reações adversas mais frequentes são no trato gastrointestinal e de origem neurológica.

• Naproxeno Se absorve de forma completa quando administrado vía oral. Cruza a placenta: Via de Administração: Oral Distribução: Semivida: 14h Metabolismo: Hepático Excreção: Biodisponibilidade: 99% Dosagem: Dor aguda-leve: 250 a 500mg/ 6-8h, Antirreumático: 250-500 mg c/12h

• As indicações preferenciais de Cetoprofeno são:

  • analgésico, no tratamento da dor aguda ligeira ou moderada e na dismenorreia: 25-50 mg/6-8 h.
  • anti-reumatismais, inicialmente, 150-300 mg/dia, em 3-4 doses.
  • Absorve-se bem atravês da vía oral.
    • Biodisponibilidade de 100%
  • Semivida de 2 h

• As suas reações adversas mais frequentes têm origem no aparelho gastrointestinal

• Ketorolac (Ácido Acético):

• Efeito terapêutico: Analgésico.

• Útil para alívio da dor de curto prazo, com capacidade analgésica semelhante à da morfina

• As suas reações adversas aumentaram o tempo de sangramento.

• Em pacientes adultos é 90 mg/dia.

• Doses: 10, 20, 30 mg a cada 8 horas.

• Útil para alívio da dor a curto prazo, com capacidade analgésica semelhante à da morfina Precaução Contraindicado Efeitos adversos Posologia:

• Interações: Antirrombóticos e ciclosporina

• Ketorolaco

  • Via retal é administrada 20 mg/dia num ou em dois supositórios

• O AINE ácido mefenâmico:

• Não apresenta vantagens sobre outros AINE

• Aplicações: dor aguda de qualquer etiologia e dismenorreia de origem odontogênica.

• Ac. Ácido Mefenâmico:

• Apresenta Reações adversas: Diarreia e inflamação intestinal.

• Dosagens: Inicial 500mg/ 250mg c/6h.

• Distribução: Semivida; 2h. por Via Oral

• Metabolização: Hepático

• Excreção: Urina

Oxicams

• Ácidos enólicos, introduzidos no final dos anos 70 como AINEs com meia-vida longa.
• Permitem uma única dose diária, vantajosa para tratamentos de processos inflamatórios crónicos e dolorosos.
• Os mais utilizados são Piroxicam e Meloxicam.
• É completamente absorvido após administração oral e elimina-se pela urina e pelas fezes sem metabolizar-se.

Piroxicam/meloxicam (oxicam)

• Efeito terapêutico: Analgésico anti-inflamatório.

• Absorção: c 3-5 horas, após doses repetidas, com acúmulo de tecido.

• Precauções: Hepatopatias , Nefropatias, hipersensibilidade e úlcera.

• Meloxicam :A lesão gástrica é bastante inferior à com Piroxicam.

• A meia-vida é de h2.

• Estão indicados para o tratamento sintomático agudo ou crônico da artrite reumatoide, da artroses e da espondilitis anquilosante. Por via retal é administrado 20 mg/dia num ou em dois supositórios.

• É absorvida por via oral.

• metabolismo hepático.

Meloxicam

• O Semivida tem de 15-20 horas

• Eliminção de Vía renal y heces.

  • Se distingue por inhibir en mayor grado la COX-2.

• Absorve bem o trato gastro intestinal. Meloxicam.

• Aplicações meloxicam: tratamento da artrite reumatoide e osteoartrite.

  • Meloxicam o efeito gástrico lesão é bastante inferior ao que ocorre com o Piroxicam.

• A dose de meloxicam para o tratamento da a artroses está em 7 mg/dia.

Inibidores de COX-2:

• Os Coxib têm efeitos comparáveis analgésicos, antipiréticoe anti-inflamatório em eficácia a al AINEs

• Tem efeitos analgesicos e antipiricos devido COX-2

• Não afetam a agregação das plaquetas

• Reduzir o risco de gastrite

• Aumentou risco cardiovascular

• Celecoxib é mais eficiente no alívio dos sintomas de -artrites; reduzindo pela metade os efeitos gástricos adversos.

• E melhor absorvido por via oral; metabolismo -hepática.

• Celecoxib são mais eficazes, a longo prazo, do que outros AINEs analgésicos para controlar a inflamação e reduzir a progressão da lesão:

• A utilização a longo prazo está associado à morte súbita e ao acidente vascular cerebral (AVC).

• É o inibidor da COX -2 menos seletivos de todos

• Se elimina por urina.

• Os inibidores de COX-2 (como os coxibs) reduzem a produção de prostaciclina, o que pode levar a: -Vasoconstrição. -Aumento da pressão arterial.

• Maior risco de eventos trombóticos (como infartos ou acidentes

• Celecoxib tem doses de artrose : 25mg2x ao dia ou 50mg 1X por via oral:

• A aplicação de Ac antralínico: 24 horas. (apresentação pediátrica)

• A eficácia e duração dos efeitos AINEs.

Se você tiver alguma dúvida, pode me perguntar!