Agonistas Colinérgicos de Acción Directa

• La acetilcolina estimula dos grandes grupos de receptores, los muscarínicos y los nicotínicos.
• Los receptores muscarínicos son más sensibles a la acetilcolina que los nicotínicos.
• En bajas concentraciones, la acetilcolina solo media respuestas muscarínicas.

Fármacos de acción directa

• Agonistas de receptores muscarínicos que actúan selectivamente sobre los receptores nicotínicos o muscarínicos.
• Tipos: ésteres y alcaloides.

Ésteres

• Ésteres unidos a ácido acético: Acetilcolina y Metacolina
• Ésteres unidos a ácido carbámico: Carbacol y Betanecol

Alcaloides

• Alcaloides con nitrógeno terciario: Pilocarpina, Arecolina y Oxotremorina
• Alcaloides con nitrógeno cuaternario: Muscarina

Farmacocinética de ésteres de colina

• Pobre absorción enteral y muy baja difusión a través de barreras biológicas, como la hematoencefálica.
• El Betanecol tiene suficiente absorción enteral para facilitar el vaciamiento de la vejiga urinaria vía oral.
• La metacolina es susceptible a las colinesterasas, incluida la butirilcolinesterasa plasmática.
• La administración intravenosa de acetilcolina tiene efectos breves (5-20 segundos), y la administración subcutánea solo produce efectos locales.
• El Carbacol y Betanecol son resistentes a la hidrólisis por colinesterasas, producen efectos sistémicos prolongados tras la administración parenteral.
• Se eliminan por vía renal, acelerándose la eliminación de los compuestos de nitrógeno terciario al acidificar la orina.

Farmacocinética de Alcaloides

• Los alcaloides con nitrógeno terciario como la pilocarpina se absorben mejor en el tubo digestivo que los que tienen nitrógeno cuaternario como la muscarina, y se distribuyen ampliamente en el organismo.

Mecanismo de acción

• Actúan como agonistas de los receptores muscarínicos (M1-M5) localizados en sinapsis donde la acetilcolina es un neurotransmisor y en sinapsis periféricas y del sistema nervioso central.
• Los receptores muscarínicos en estructuras no inervadas, como las células endoteliales de los vasos (M3), promueven vasodilatación mediada por óxido nítrico (NO).
• Estos fármacos reproducen las acciones de la acetilcolina, pero con mayor duración.

Efectos farmacológicos

• Aparato cardiovascular: Vasodilatación arteriolar generalizada mediada por M3, disminución de la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico negativo) mediada por M2, disminución de la velocidad de conducción en nódulos SA y AV (efecto dromotrópico negativo) mediada por M2 y disminución de la fuerza de contracción cardiaca (efecto inotrópico negativo).
• Aparato respiratorio: Contracción del músculo liso de las vías respiratorias y estimulación de la secreción de las glándulas de la mucosa traqueobronquial mediada por M3.
• Aparato digestivo y genitourinario: Aumento del tono y la amplitud de las contracciones peristálticas con relajación de esfínteres, peristaltismo uretral aumentado, contracción del músculo detrusor y relajación del esfínter de la vejiga.
• Ojo: Miosis y acomodación de visión cercana por contracción de los músculos esfínter del iris y ciliar. Contracción del esfínter del iris facilita drenaje del humor acuoso en el canal de Schlemm.
• Glándulas exocrinas: Aumento de la secreción de las glándulas sudoríparas, lagrimales y nasofaríngeas mediada por M3.

Reacciones Adversas

• Toxicidad Muscarínica: Náuseas, vómitos, diarrea, salivación, sudoración excesiva, disnea, bradicardia, vasodilatación cutánea y signos de estimulación nerviosa central.
• Toxicidad Nicotínica: Fasciculaciones musculares, hipertensión arterial y arritmias cardiacas.
• El tratamiento de elección es eminentemente sintomático.

Contraindicaciones y precauciones

• Pacientes asmáticos
• Hipertiroidismo
• Cardiopatía isquémica
• Utilizar con precaución en pacientes con úlcera péptica o propensión a ella.

Indicaciones terapéuticas

• Esfera gastroenterológica: Íleo paralítico, distensión abdominal postoperatoria, Atonía, retenciones gástricas y megacolon congénito, uso de Betanecol
• Aparato digestivo y urinario: Atonía vesical, retención urinaria postoperatoria o posparto o Vejiga hipotónica de origen miógeno o neurógeno.
• Glándulas exocrinas: Sequedad de boca e incremento de la secreción lagrimal en el síndrome de Sjogren o secundaria a radioterapia, uso de Pilocarpina, Betanecol y Cevimelina Ojo: Tratamiento inicial del glaucoma de ángulo cerrado y abierto (crónico), prevención de midriasis por atropina o por iritis, uso de Pilocarpina.

Consideraciones para fármacos específicos

• Muscarina y Metacolina: Similares a la acetilcolina.
• Carbacol y Betanecol: Apenas ejercen efectos cardiovasculares.
• Pilocarpina: Puede producir hipertensión vía IV por activación de M1.
• Metacolina: Se usa para el diagnóstico de asma bronquial; en personas normales produce moderada broncoconstricción y en asmáticos desencadena ataque asmático.
• Carbacol: Potente actividad nicotínica; puede generar activación del sistema nervioso simpático o parasimpático, dependiendo del órgano, y puede bloquear la transmisión y causar parálisis flácida en el músculo esquelético.

Fármacos de acción indirecta

• Inhiben a la acetilcolinesterasa (AChE), aumentando la concentración de acetilcolina en sinapsis y uniones neuroefectoras colinérgicas.
• Potencian la transmisión en sinapsis colinérgicas, mediados tanto por receptores nicotínicos como muscarínicos, tipos Edrofonio, Tacrina, Fisostigmina, Donepezilo, Neostigmina, Galantamina, Piridostigmina, Rivastigmina y Ecotiopato.

Fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa

• Los medicamentos inhibidores de la acetilcolinesterasa revierten eficazmente los efectos adversos de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes.
• Medicamentos para tratar el glaucoma.
• Para revertir el envenenamiento por anticolinérgicos.
• Medicamentos para tratar la enfermedad de Alzheimer.

Acetilcolinesterasa Vs Butirilcolinesterasa

• La Acetilcolinesterasa tiene elevada selectividad por acetilcolina y cumple un papel esencial en la terminación de acción de ese transmisor.
• La butirilcolinesterasa cataliza la hidrólisis de butirilcolina más rápido que la acetilcolina.
• Interviene en el metabolismo de fármacos con enlaces tipo éster como succinilcolina o procaína.

Distinción por velocidad de regeneranción AChE

• Reversibles: Edrofonio, Tacrina, Fisostigmina, Donepezilo, Neostigmina, Galantamina, Piridostigmina, Rivastigmina
• Irreversibles: Ecotiopato

Farmacocinética

• La regeneración de Ecotipato produce una regeneración enzimatica de forma lenta (100hrs)
• La neostigmina, piridostigmina y edrofonio presentan una baja biodisponibilidad (10%) vía oral o inhalatoria.
• Los carbámicos son metabolizados por esterasas plasmáticas y son eliminados por excreción renal
• Aminas terciarias (fisostigmina) se absorben bien, su efecto dura 2-3hrs y se destruye por esterasas plasmáticas.
• Los organofosforados son liposolubles, poseen absorción rápida por piel, conjuntiva, pulmón y tubo digestivo, se distribuyen ampliamente y son inactivados por carbocilesterasas.

Mecanismo de acción

• Inhiben la hidrólisis de la acetilcolina por la AChE, incrementando así la acetilcolina en los lugares donde se libera. También pueden inhibir a la butirilcolinesterasa, o ser agonistas de los receptores nicotínicos.

Efectos farmacológicos en el Sistema Nervioso Autónomo

• Los efectos sobre las vías respiratorias, aparato digestivo y urinario, ojo y glándulas exocrinas son similares a los agonistas muscarínicos.
• Causan broncoconstricción y aumentan la actividad motora en los aparatos digestivo y urinario.
• En el ojo causan miosis de larga duración y reducción de la presión intraocular en pacientes con glaucoma.
• Aumentan la secreción de todas las glándulas exocrinas.

Efectos farmacológicos en el Sistema Cardiovascular

• Bradicardia y disminución de la contractilidad auricular y en menor grado ventricular, con la consiguiente reducción del gasto cardíaco.
• En dosis pequeñas apenas modifican la presión arterial y en dosis elevadas producen hipotensión por efecto bloqueante sobre la transmisión en ganglios simpáticos

Efectos musculares, placa motora

• Se incrementa la duración del potencial de placa(generando contracciones musculares fuertes) y pueden ocasionar un bloqueo de la transmisión y parálisis por despolarización.
• La neostigmina y otros derivados carbámicos con nitrógeno cuaternario ejercen un efecto agonista nicotínico en la placa motora.

Efectos en el sistema nervioso central

• En dosis bajas generan estimulación generalizada y sensación subjetiva de alerta, y en dosis elevadas generan convulsiones que preceden a depresión respiratoria y coma.

Indicaciones terapéuticas

• Miastenia grave
• Glaucoma
• Anestesia

Reacciones adversas

• Mayor frecuencia de reacciones adversas en el tratamiento de miastenia grave así como Donepezilo, Rivastigmina y Galantamina
• Sialorrea
• Dificultad respiratoria
• Bradicardia

Intoxicación por órganos fosforados

• Los órganos fosforados forman complejos con la enzima extremadamente estables.
• Los sintomas reproducen los esperados de una sobreestimulación muscarínica con algún componente nicotínico, cuando es muy severo resulta en una polineuropatía que causa debilidad muscular y parálisis flácida.

Medidas y tratamiento de intoxicación por organofosforados

• Retirar la ropa contaminada
• Lavar la piel y mucosas
• Lavado gástrico
• Carbón activado
• Administrar oxígeno y aspiración bronquial
• Diazepam para convulsiones
• Dar Atropina
• Reactivadores de colinesterasas, oximas (pralidoxima, obidoxima, diacetilmonoxima y asoxima) útiles solo si se usan de manera temprana.

Tipos inhibidores

• Alcoholes simples: Edrofonio
• Derivados carbámicos: Fisostigmina, Neostigmina, Piridostigmina, Galantamina
• Compuestos organofosforados: Ecotipato
• Otros con estructuras químicas muy diversas: Tacrina y Donepezilo