Activación de Oncogenes por Mutaciones Puntuales

Activación de oncogenes por mutaciones puntuales

• Los oncogenes mutados se identificaron por primera vez mediante estudios moleculares de linajes celulares derivados de cánceres esporádicos.
• Uno de los primeros oncogenes activados que se descubrieron fue un gen RAS mutante derivado de un linaje celular de carcinoma de vejiga urinaria.
• El gen RAS codifica una proteína perteneciente a la familia de pequeñas proteínas de unión a guanosintrifosfato (GTP) que actúan como interruptores de "encendido-apagado" en pasos metabólicos posteriores.
• La mutación puntual en el gen RAS provoca la síntesis de una proteína Ras anormal que señaliza continuamente, estimulando la división celular y modificando la célula para provocar un tumor.
• Se han identificado mutaciones puntuales de RAS en muchos tumores y se ha demostrado experimentalmente que los genes RAS son la diana mutacional de carcinógenos conocidos.

Activación de oncogenes por translocación cromosómica

• La activación de oncogenes no se debe siempre a una mutación del DNA, sino que en algunos casos se debe a una translocación cromosómica.
• Se han descrito más de 40 translocaciones cromosómicas oncogénicas, sobre todo en leucemias y linfomas esporádicos, pero también en algunos sarcomas infrecuentes del tejido conjuntivo.
• La translocación entre los cromosomas 9 y 22 da lugar al denominado cromosoma Philadelphia observado en la leucemia mielógena crónica (LMC).
• La translocación desplaza el protooncogén ABL1 (una tirosina cinasa) de su posición normal en el cromosoma 9q a un gen de función desconocida (BCR) en el cromosoma 22q.
• La translocación da lugar a la síntesis de una nueva proteína quimérica, BCR-ABL1, que contiene una porción de la proteína Abl normal con una mayor actividad tirosina cinasa.
• El aumento de la actividad tirosina cinasa de la nueva proteína codificada por el gen quimérico es el evento primario causante de la leucemia crónica.
• Se han desarrollado nuevos tratamientos farmacológicos con eficacia para la LMC, como el imatinib, basados en la inhibición de esta actividad tirosina cinasa.