Activación de Oncogenes por Mutaciones Puntuales

Study Notes

Los oncogenes mutados se identificaron por primera vez mediante estudios moleculares de linajes celulares derivados de cánceres esporádicos.
Uno de los primeros oncogenes activados que se descubrieron fue un gen RAS mutante derivado de un linaje celular de carcinoma de vejiga urinaria.
El gen RAS codifica una proteína perteneciente a la familia de pequeñas proteínas de unión a guanosintrifosfato (GTP) que actúan como interruptores de "encendido-apagado" en pasos metabólicos posteriores.
La mutación puntual en el gen RAS provoca la síntesis de una proteína Ras anormal que señaliza continuamente, estimulando la división celular y modificando la célula para provocar un tumor.
Se han identificado mutaciones puntuales de RAS en muchos tumores y se ha demostrado experimentalmente que los genes RAS son la diana mutacional de carcinógenos conocidos.

La activación de oncogenes no se debe siempre a una mutación del DNA, sino que en algunos casos se debe a una translocación cromosómica.
Se han descrito más de 40 translocaciones cromosómicas oncogénicas, sobre todo en leucemias y linfomas esporádicos, pero también en algunos sarcomas infrecuentes del tejido conjuntivo.
La translocación entre los cromosomas 9 y 22 da lugar al denominado cromosoma Philadelphia observado en la leucemia mielógena crónica (LMC).
La translocación desplaza el protooncogén ABL1 (una tirosina cinasa) de su posición normal en el cromosoma 9q a un gen de función desconocida (BCR) en el cromosoma 22q.
La translocación da lugar a la síntesis de una nueva proteína quimérica, BCR-ABL1, que contiene una porción de la proteína Abl normal con una mayor actividad tirosina cinasa.
El aumento de la actividad tirosina cinasa de la nueva proteína codificada por el gen quimérico es el evento primario causante de la leucemia crónica.
Se han desarrollado nuevos tratamientos farmacológicos con eficacia para la LMC, como el imatinib, basados en la inhibición de esta actividad tirosina cinasa.

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