2회차 수업_병리학_The Cell as a Unit of Health and Disease_Cellular adaptation, injury and death (1)_조은애

세포 반응과 스트레스 자극

• 세포가 생존을 유지하기 위해 항상성(Homeostasis)이라는 균형을 유지해야 함
• 약한 스트레스는 적응(Adaptation)을 통해 항상성을 유지하도록 함
• 감당하기 힘든 스트레스는 항상성을 깨뜨려 세포 손상(Injury)을 유발함
• 가역적 손상(Reversible): 원인이 제거되면 정상 상태로 되돌아갈 수 있음
• 비가역적 손상(Irreversible): 회복이 불가능하며 세포 죽음으로 이어짐
• 심근세포(Myocyte)는 운동이나 고혈압에 적응하기 위해 덩치가 커지지만, 심부전 환자는 섬유화로 인해 기능 상실 및 세포 죽음에 이를 수 있음
• 세포가 죽으면 조직 단면에서 혈액이 통과하지 않는 흰색 부분을 관찰할 수 있음

세포 손상

• 저산소증(Hypoxia): 산소 부족으로 미토콘드리아 기능 저하 및 에너지 생산 감소를 초래 (만성 심부전, 빈혈, 일산화탄소 중독, 다량 출혈의 원인)
• 허혈(Ischemia): 혈액 공급 감소는 저산소증의 주요 원인이지만, 혈액 공급이 충분하더라도 혈액 내 산소 부족도 저산소증 유발
• 물리적 작용: 외상, 온도 변화, 기압 차, 방사능, 전기 쇼크 등에 의해 유발됨
• 화학적 작용, 약물: 과도한 화학물질(물 포함) 노출로 손상 유발(수은, 납, 비소 등 과거 사용 사례)
• 면역 반응: 과도한 면역 반응이나 자가면역질환으로 세포 손상 유발
• 유전자 변이 및 영양 부족도 세포 손상의 원인이 됨

세포 손상의 형태학적 변화

• 세포 손상 시 가역적 단계에서 비가역적 단계로 진행될 수 있음
• 초기에는 생화학적 변화가 먼저 나타나고, 시간이 지남에 따라 전자현미경, 광학현미경, 육안으로 관찰 가능한 변화가 순차적으로 나타남
• 염증 반응 자체는 유익할 수 있지만, 과도한 염증 반응은 오히려 해로울 수 있음 (ex: 알레르기)

가역적 손상

• 특징은 비가역적 손상의 임계점을 넘지 않는 모든 상태를 포함함
• 비가역적 손상의 임계점: 미토콘드리아 기능 복구 불가능, 세포막 연속성 파괴, 유전자 손상 등
• ATP 생산 감소: 산화적 인산화 감소로 에너지 생성 감소
• 세포 부종(Cellular Swelling): ATP 부족으로 이온 농도 불균형 및 삼투 현상 발생
• 지방 변화(Fatty change): 주로 간세포, 심근세포에서 지질 축적

세포 사멸

• 세포 사멸은 Necrosis와 다른 유형의 세포 사멸을 지칭함
• Necrosis는 조절 불가능한 사고와 같은 세포 사멸인 반면, 계획된 세포 사멸은 조절 가능함
• 현재 Apoptosis에 집중

Necrosis

• 조절되지 않는 세포 죽음 (계획되지 않음)
• 효소 소화 및 누출: 막이 파열되어 효소가 세포에서 누출되어 세포의 구조가 용해됨
• 세포막 손상 및 이온 항상성 손실을 초래
• 염증을 유발하여 인접 세포에 손상을 줄 수 있음

Apoptosis

• 프로그램된 세포 사멸
• Plasma membrane가 손상되지 않고 apoptotic bodies으로 분해
• phagocyte을 통해 제거
• 염증 반응이 일어나지 않음
• DNA가 손상되어 발생하는 질병 과정임
• 생리적 과정에서도 세포 수를 조절하는 데 사용됨

핵 변화

• Necrosis의 핵이 붓는 형태
• 세포가 부어 오르는 스웰링
• 혈액이 응고되어 수축하는 상태

세포 사멸 메커니즘

• 결과적으로 막이 파열되어 효소가 유출되어 단백질과 구조가 모두 용해됨
• 면역 반응을 유도함
• 죽어가는 세포와 백혈구의 lysosomes에서 나오는 분해 효소가 작용함

Tissue Necrosis 패턴

• 세포 괴사의 다양한 패턴을 통해 손상의 원인과 질병 상태를 평가하는 데 도움이 됨

Coagulative Necrosis (응고성 괴사)

• 세포 수준에서 응고된 형태로 발생
• 기본 세포 윤곽이 유지됨
• 허혈과 관련하여 발생
• 세포가 너무 빨리 죽어 분해 효소가 제 기능을 수행할 수 없게 됨
• 세포막 형태는 유지되지만 세포 내부 구조가 손상됨

Liquefactive Necrosis (액화성 괴사)

• 세포가 완전히 소화됨
• 박테리아 또는 곰팡이 감염과 관련되어 발생
• 고름이 형성되어 액체 성분으로 채워짐
• 뇌의 허혈로 인해 액화성 괴사 발생

Caseous Necrosis (건락성 괴사)

• 특정 감염(예: 결핵)으로 인해 발생
• 응고 및 액화 괴사의 특징을 모두 나타냄
• 육아종: 만성 염증에서 형성되는 특수한 유형의 면역 세포 덩어리

Gangrenous Necrosis (괴저성 괴사)

• 사지에 혈액 공급이 부족하여 괴사가 발생하는 현상
• 일반적으로 응고성 괴사 패턴을 따름
• 세균 감염이 있는 경우 액화성 괴사로 변할 수 있음

Fat Necrosis (지방 괴사)

• 지방이 풍부한 부위에서 발생함
• 췌장 문제로 발생

Fibrinoid Necrosis

• 면역 반응으로 인해 발생
• 혈관벽에 항원-항체 복합체가 침착되면 발생

Apoptosis 개요

• 조절되고 계획된 세포 사멸
• 세포 기능에 필요한 세포 소기관을 재활용
• 균형을 유지하기 위해 발생
• apoptosis를 피한 암세포의 대표적인 예시

Apoptosis 형태학적 특징

• 세포 크기 수축
• 염색질 응축
• apoptotic bodies의 형성

생리학적 사멸 원인

• 프로그램된 세포, 호르몬, 그리고 세포 수 조절을 통해 유발
• 자체 세포를 공격하는 림프구를 제거
• 염증 반응 후 더 이상 필요없는 염증세포들을 제거하는 과정

병리학적 사멸 원인

• DNA 손상, 삼차원 구조를 만드는 folding이 잘못된 단백질이 쌓여서 많이지는 경우 -ER stress
• 바이러스 감염시에만 제거하기 힘들어 세포자체를 바이러스와 함께 없앰
• 타석, 담석 등에 의해 기능하기 어려워진 gland에 Atrophy 발생

Apoptosis 메커니즘

• 평소에는 pro-apoptotic 단백질과 anti-apoptotic 단백질의 균형이 유지해야함
• Caspase라는 효소가 중요하게 작용

Apoptosis의 Intrinsic Pathway (세포 내)

• 세포 안의 문제: DNA, misfolded protein으로 인한 ER stress 등
• 평소에는 anti-apoptotic protein이 작동함. pro-apoptotic BH-3 only protein이 작용해서 anti-apoptotic protein을 억제하고, pro-apoptotic protein (Bax or Bak)을 활성화 시켜 미토콘드리아 pore을 만든다.
• 결과적으로 Cytochrome C와 같은 apoptosis 유도 단백질이 pore을 통해 밖으로 내보내지고, caspase를 활성화시키면서 apoptosis 진행

Apoptosis의 Extrinsic Pathway (세포 외)

• 세포가 감염되면 FAS receptor에 ligand가 붙어 death domain을 만들고 lymphocyte 등의 세포가 문제가 있는 세포를 인식할 수 있게 된다.
• T cell의 ligand가 세포의 death receptor과 결합하면, caspase의 활성화 신호가 전달되어, apoptosis가 진행된다. (apoptotic signal을 주고받는다.)
• 생리학적인 Apoptosis는 주로 Intrinsic, 감염이나 세포수 조절 등은 Extrinsic pathway를 통해 일어난다.

불완전한 Apoptosis에 의한 문제

• 암: 대표적으로 apoptosis를 벗어난 질병

• 세포는 어느 정도 기간이 지나면 증식이 계속되는 것이 아니라 죽어야 하는데 Apoptosis 단계를 피하게 되어 계속 증식되며 전이되는 것이 암이다.

• TP53이라는 유전자가 P53이라는 단백질을 이용해 세포의 수명주기를 조절한다. P53은 세포에 손상이 있을 때 apoptosis를 진행시킨다. TP53에 mutation이 생긴 경우, P53이 정상적으로 작동하지 않아 암 생김 (모든 암에 걸쳐서 가장 흔한 유전자 변이가 TP53의 변이이다.) 자가면역질환(autoimmune disease): 우리 몸을 공격하는 해로운 lymphocyte를 apoptosis 못한 경우

• Apoptosis가 과도하게 일어난 경우
• viral infections : 광범위한 바이러스 질환에 감염되면 apoptosis가 다량으로 일어나 면역반응이 너무 세게 일어나기에 바이러스뿐만이 아니라 바이러스가 감염되어있는 우리 몸의 세포들도 같이 죽게 됨.
• 신경퇴행성 질환 : 필요없는 단백질이 쌓인 경우 apoptosis가 일어나면서 신경이 손상되어 질환발생
• Ischemic injury

Autophagy (자가포식)

• 세포의 구성 요소를 재활용하는 과정
• 세포가 손상되거나 스트레스를 받으면 활성화됨
• 세포 생존, 손상된 세포 소기관 제거, 세포 항상성 유지에 관여

Autophagy 방법

• Macroautophagy: 세포 소기관을 막으로 감싸 autophagosome 형성 후 lysosome과 융합하여 분해
• Microautophagy: 세포질 구성 요소가 lysosome으로 직접 흡수되어 분해
• Chaperone-mediated autophagy: chaperone 단백질이 특정 단백질을 lysosome으로 운반하여 분해
• 퇴행성 신경 질환에서 autophagy 기능 장애는 비정상적인 단백질 축적을 유발

세포는 항상성 유지를 위해 스트레스에 반응합니다. 약한 스트레스는 적응을 유발하지만, 강한 스트레스는 세포 손상을 일으킵니다. 손상은 가역적일 수도, 비가역적일 수도 있으며, 비가역적 손상은 세포 죽음으로 이어질 수 있습니다.