Immunotherapy of Cancer PDF

TEMA 4. INMUNOTERAPIA DEL CÁNCER. 1. Introducción al cáncer. El cáncer es un conjunto diverso de enfermedades mortales causado por una proliferación anormal e invasiva de células. Supone la 1ª causa de muerte en hombres y la 2ª en mujeres. Afecta principalmente a personas mayores (70 años) porque se...

TEMA 4. INMUNOTERAPIA DEL CÁNCER. 1. Introducción al cáncer. El cáncer es un conjunto diverso de enfermedades mortales causado por una proliferación anormal e invasiva de células. Supone la 1ª causa de muerte en hombres y la 2ª en mujeres. Afecta principalmente a personas mayores (70 años) porque se permite el acumulo de mutaciones. La prevalencia está aumentando, por lo que es importante la vigilancia. La supervivencia depende de cuándo se diagnostique, y cuanto antes mejor es el pronóstico ya que la mayoría se eliminan mediante extirpación. El cáncer se produce por un acumulo de mutaciones en una célula que causan crecimiento celular incontrolado. El mantenimiento del cuerpo implica divisiones celulares continuas y cada división implica replicación, proceso en el que pueden producirse mutaciones. Por tanto, para que una célula se transforme en tumoral debe dividirse. Además, estas mutaciones no pueden ser de cualquier tipo, sino que deben alterar la función de un gen o proteína y esta alteración debe suponer una ventaja adaptativa a la célula tumoral. La mayoría de mutaciones suelen ser perjudiciales para la célula y se induce a apoptosis. Una célula debe acumular al menos mutaciones 6 para transformarse en cancerígena y estas deben producirse en genes que participen en la regulación del ciclo celular y apoptosis (genes de multiplicación y supervivencia). Cada cáncer es único estas mutaciones son variables. Hay que tener en cuenta que la tasa de mutación es muy baja y las células se dividen relativamente poco. Además, se requiere que sucedan varias mutaciones en varios genes y que estas favorezcan el crecimiento celular. Por tanto, se necesita tiempo para que se produzcan las alteraciones y para que se divida. Por eso suele aparecer en personas mayores. Algunos agentes externos pueden acelerar el proceso y aparecer en gente joven. Se pueden hacer estudios del tumor para ver cómo ha evolucionado a lo largo del tiempo, elaborándose mapas temporales y viendo las mutaciones que han provocado esas características en el tumor. 1.1. Factores que influyen en el desarrollo de cáncer. - - Factores genéticos: se trata de mutaciones en ciertos genes. Ej.: mutaciones en un alelo de p53 da lugar al síndrome de Li-Fraumeni en el que los individuos de una misma familia tienen una fuerte predisposición a padecer cáncer porque ya tienen un alelo mutado y solo tiene que mutar el otro. La frecuencia de estos factores genéticos es muy baja en la población Factores ambientales: mutagénicos (agentes físicos y químicos que dañan el ADN e incrementan el grado de mutación) y carcinógenos (mutágenos que incrementan el riesgo de padecer cáncer). Virus oncogénicos: el sistema inmune tiene un papel importante en el desarrollo de estos cánceres. Ciertos virus pueden transformar las células, para aprovechar su maquinaria metabólica y replicarse. Si la célula se divide hace que el virus se expanda. Estos virus favorecen la supervivencia y división celular y esto tiene un potencial de transformación maligna. El 15% de los cánceres están asociados a estos virus que suelen ser de ADN, ya que pueden integrarse mejor en el genoma celular. También pueden provocarlos virus de ARN, pero estos no transforman las células sino que causan inmunosupresión. Ejemplos de virus oncogénicos: o Papilomavirus: bloquean el gen p53 y el gen del retinoblastoma. Inhiben la muerte e inducen proliferación. o Virus de Epstein-Barr: induce a la célula B infectada a dividirse. 1 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-6695632 o Otro mecanismo menos conocido por los que virus y algunas bacterias provocan tumores es por inflamaciones crónicas que dañan el tejido. Ej.: virus de la hepatitis C no tiene capacidad de transformación maligna del hepatocito, sino que el sistema inmune no puede eliminar eficientemente la infección y, cuando el LTcit mata a un hepatocito infectado, este tiene que regenerarse de nuevo. Si se vuelve a infectar, lo mata y lo tiene que regenerar. Cada regeneración implica nuevas divisiones, por lo que se aumenta la tasa de proliferación y por tanto la posibilidad de que la célula tenga mutaciones. Esto puede provocar que se transforme en célula tumoral. Lo mismo ocurre con Helicobacter pylori causa de cáncer de estómago al provocar inflamación, destrucción y regeneración. También enfermedades inflamatorias crónicas como enfermedades de Crohn. Uno de los problemas del tratamiento contra el virus de la hepatitis C es que la gente tratada que eliminaba el virus desarrollaba hepatocarcinoma. Esto se debe a que cuando se elimina el virus, se deja de emitir PAMPs y el sistema inmune deja de estar alerta en esa zona. Por tanto, si el tumor no emite señales de alarma puede crecer sin control. 1.2. Clasificación de tumores. ➢ ➢ ➢ ➢ Carcinomas: cáncer de células epiteliales. Sarcomas: derivan de los tejidos mensenquimatosos o mesodermo. Gliomas: proceden del tejido nervioso (glía) Tumores del sistema inmune: o Leucemias cuando se refiere a células circulantes o Linfomas cuando se refiere a tumores linfoides sólidos o Mielomas cuando se refiere a médula ósea Cuando se rompe la tolerancia al tumor, el SI tiene la capacidad de eliminar el SI. Si se manipula el SI se puede hacer en cualquier persona. Así curar un cáncer terminal en estadio 4. 2. Características de tumores Los tumores presentan 6 características intrínsecas que son: • Señales de crecimiento autólogas • Ignorar señales anticrecimiento • Evasión de apoptosis • Potencial replicativo ilimitado • Angiogénesis sostenida • Invasión de tejidos y metástasis Aparte, tienen una característica extrínseca que se corresponde con la evasión del sistema inmune. 2.1. Señales de crecimiento autólogas. Muchas células tumorales adquieren la capacidad de sintetizar factores de crecimiento para los que tienen receptores y, por tanto, responden ante ellos. Son factores que permiten el crecimiento y la supervivencia Se trata de un bucle de retroalimentación positiva gracias a la estimulación autocrina. Estos factores autocrinos tienen capacidad inmunomoduladora y polarizan al sistema inmune adaptativo. De esta forma, algunos tumores sintetizan IL-4 e IL-10 para inhibir (subvertir) la respuesta inmune frente a él. 2.2. Ignorar las señales anticrecimiento. En tejidos normales operan múltiples señales antiproliferativas para mantener la quiescencia celular y la homeostasis tisular. Una de las señales más importantes en el TGFβ. Los tumores ignoran las señales inhibidoras del crecimiento mediadas por TGFβ (mutaciones o pérdida del receptor, factores de transcripción) y la vez lo producen en grandes cantidades (pero son insensibles a él). El TGFβ junto con la IL-10 es uno de los más potentes inmunosupresores. 2.3. Evasión por apoptosis. En la célula debe de haber un equilibrio entre proteínas antiapoptóticas (Bcl2 y Bcl-XL) y proapoptóticas (Bax y Bac). Para ello, estas proteínas forman homodímeros o heterodímeros, neutralizándose entre sí según el momento. La apoptosis está regulada por genes como p53. Cuando este está mutado, este mecanismo se 2 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-6695632 desregula. P53 se encarga de detectar mutaciones en el ADN e inducir apoptosis por la vía intrínseca (mitocondrias). La apoptosis se puede desencadenar por 2 vías: a) Vía extrínseca: activación de receptores de muerte celular programada como Fas-FasL, TNF, PD (muerte programada). Al activarse estos receptores, la procaspasa 8 se une y se activa formando la caspasa 8 (activa). Esta hidroliza a la procaspasa 3 en caspasa 3 (centro de la apoptosis). La proteína flip inhibe la conversión de procaspasa 8→ caspasa 8. b) Vía intrínseca: cuando se produce un daño en el ADN es reconocido por proteínas como p53. Cuando esto sucede, p53 induce la expresión de Bax. En la mitocondria tenemos anclada la proteína Bcl-2. Al aumentar la expresión de Bax (proteína proapoptótica), estas se unen a la mb mitocondrial externa y forman un poro, produciendo la salida del contenido destacando la salida de citocromo C. Este se une a el adaptador Apaf1 formando el apoptosoma que transforma la procaspasa 9 en caspasa 9. Esta a su vez hidroliza la procaspasa 3 en caspasa 3 y se induce la apoptosis. Las 2 vías convergen formando caspasa 3 que hidroliza otros sustratos que dan el fenotipo característico de las células apoptóticas. De las mitocondrias también salen proteínas que inhiben a la apoptosis y, aunque se inicie la ruta, son capaces de bloquearlo. Son las proteínas inhibidoras de la apoptosis o IAPs, destacando la survivina. Inhibe la activación de la caspasa 3. Por otro lado, la proteína DIABLO inhibe a las IAPs, por lo que favorecería la apoptosis. La inhibición de la apoptosis es fundamental para que la célula tumoral sigua creciendo. Los genes que regulan esto son los primeros que mutan. Tener contenida la apoptosis permite acumular mutaciones sin que la célula muera. Tanto la quimioterapia como el sistema inmune matan por apoptosis. Por tanto, los mecanismos que bloquean la apoptosis en las células tumorales podrían inhibir la acción citotóxica de lisis de LTcit. Se ha observado que muchos tumores tienen mutado Bcl2 (linfoma de cél B 2) 2.4. Potencial replicativo ilimitado. Entre el 85-90% de tumores malignos presentan expresión aumentada de telomerasa lo que le permite alargar los telómeros. No se conocen efectos inmunomoduladores debidos a la inmortalización de células tumorales 2.5. Angiogénesis sostenida. En tejidos normales existe un estado vascular quiescente. Muchos tumores necesitan aumentar la angiogénesis para poder extenderse e incrementan la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o el factor de crecimiento de fibroblastos 1 y 2 (FGF) que son angiogénicos. Además, muchos de estos mediadores proangiogénicos tienen capacidad inmunomoduladora. Ej.: VEGF inhibe la inmunidad antitumoral a través de inhibición de NF-kB. En algunos cánceres (colon, pulmón, mama, próstata, vejiga, estómago y esófago) se ha observado sobreexpresión de ciclo-oxigenasa 2 (COX2). COX2 es quimiopreventivo, causa sobreproducción local de prostaglandina E2 que favorece angiogénesis. Además, suprime inmunidad antitumoral: promueve respuestas Th2 e inhibe citotoxicidad de células T. Sin embargo, este estado angiogénico es inflamatorio, por lo que sería beneficioso para protegernos del tumor. No se sabe como el tumor regula el equilibrio entre angiogénesis y esta inflamatorio. 3 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-6695632 2.6. Invasión de tejidos y metástasis. La metástasis es el asentamiento del tumor en localizaciones distantes del tumor primario y es la causa del 90% de las muertes por cáncer. Este proceso es complicado de inhibir porque hay muchos mecanismos y son muy redundantes. Primero, las células tumorales deben adquirir un fenotipo invasivo, que le permita salir del tejido en el que se encuentra. Debe tener receptores para la migración, perder contactos intercelulares, secretar proteasas para atravesar el tejido en el que se encuentra… Una vez que está cerca de un vaso sanguíneo, debe de introducirse en él por un proceso de extravasación contrario al habitual (lo normal es de sangre a tj). En sangre, el microentorno tumoral se pierde y debe adaptarse al nuevo entorno, ya que existen células del sistema inmune que pueden atacarle, hay diferente presión, velocidad de la sangre… Además, en este nuevo entorno no hay las mismas citocinas ni factores de crecimiento. La célula debe de sobrevivir sin esas señales y además evitar el sistema inmune. Si se consigue soportar todo esto, se extravasa de nuevo en otro tejido y allí tendremos otro microentorno diferente al que deberá adaptarse. Encontramos mecanismos de tolerancia, sistema inmune competente, células que dan alarma… Para adaptarse lo que ocurre es que los tumores acumulan muchas mutaciones aleatorias que les confieren ventajas adaptativas para invadir otros tejidos. 2.7. Evasión de la respuesta inmune. Papel del sistema inmune en la prevención del cáncer. El sistema inmunológico juega al menos 3 papeles distintos en la prevención del cáncer: ➢ Protege al huésped contra la infección viral y, por lo tanto, suprime los tumores inducidos por virus. ➢ Impide el establecimiento de un ambiente inflamatorio que facilita la tumorogénesis mediante la eliminación de patógenos y la resolución de la inflamación (inflamación crónica contribuye a la tumorogénesis). ➢ Elimina células del tumor en ciertos tejidos porque las células recién transformadas a menudo coexpresan ligandos para la activación de receptores de las células del sistema inmune innato y antígenos tumorales que son reconocidos por los receptores en los linfocitos (sistema inmune adaptativo) 3. Interacción del sistema inmune y tumor. 3.1. Hipótesis de la señal de peligro. Matzinger et al. propusieron en 1994 este modelo de activación inmune. Esta hipótesis postula que el sistema inmune no reacciona contra lo extraño, sino contra el daño y el estrés. Por tanto, para iniciar una respuesta inmune, por un patógeno o célula tumoral, se debe producir estrés o daño. A esto subyace que debe de haber PAMPs y DAMPs (principal) que activen a las APCs que proporcionarán a las células T la co-estimulación requerida para activarlas. De esta forma, algo extraño que provoque daño será tolerado por el sistema inmune. Esto también implica que para iniciar una respuesta inmune frente al tumor este debe producir daño en el tj en el que se encuentra. Las células transformadas en crecimiento tendrán un metabolismo muy activo. Suelen estar en estado de hipoxia, necrosis, apoptosis y secretan moléculas como proteínas de choque térmico (HSP), IFNγ y otras moléculas que causan daño. Si el organismo sufre daño tiene que haber una causa. En este contexto se 4 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-6695632 puede generar inmunidad antitumoral. Estos DAMPs producen la activación de APCs para que expresen moléculas coestimuladoras y así los neoAg tumorales serán reconocidos. Sin embargo, también es posible que el tumor crezca sin producir daño (crecimiento “sano” del tumor), generando inmunotolerancia. Si el SI no reconoce daño, el tumor sigue creciendo generando un entorno inmunosupresor y cuando el SI lo detecte será tarde. Son clínicamente aparentes. En la terapia de estos tumores deberemos aportar señales de daño para romper la tolerancia tumor e inducir una respuesta inmune. 3.2. Inmunovigilancia. El concepto de inmunovigilancia hace referencia a que el sistema inmune reconoce precursores de células tumorales y, en la mayoría de los casos, puede matarlos antes de que sean clínicamente aparentes. Están implicadas varias subpoblaciones linfocitarias como NK, NKT, células Tαβ y Tγδ. Se realizó un experimento en ratones para probar esto. Consiste en inyectar un carcinógeno químico en ratones inmunodeficientes y en ratones inmunocompetentes. El estado inmunológico de los ratones es un determinante crítico de su susceptibilidad a los tumores inducidos por carcinógenos químico. A la vista de los resultados se concluyó que si el ratón tiene inmunodeficiencia hay mayor probabilidad de que desarrolle cáncer. El problema es que esto no se puede extrapolar a los humanos y además no sabemos si el carcinógeno tiene algún efecto en el sistema inmune. A. EVIDENCIA DE INMUNOVIGILANCIA EN HUMANOS Podemos tener inmunosupresión en pacientes con trasplante. La inmunosupresión en estos es muy severa, mucho más que en autoinmunidad. Además, en ellos suele ir dirigida frente a LT que son los que provocan el rechazo a largo plazo. Se vio que los pacientes trasplantados tenían más prevalencia de cáncer que en los inmunocompetentes. El problema es que no hay la misma prevalencia en todos los canceres. Además, algunos están asociados a virus. No podemos concluir. Un estudio examinó a 905 receptores de trasplante de corazón, pulmones, o ambos para ver el efecto de la inmunosupresión sobre la incidencia de cáncer. 102 nuevos cánceres diagnosticados se detectaron en estos pacientes, que es 7,1 veces más que en la población general. Los tipos predominantes fueron las leucemias y los linfomas (26,2 veces más que en la población general), cáncer de cabeza y cuello (21 veces más) y cáncer de pulmón (9,3 veces más). 5 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-6695632 El ensayo debe iniciarse previo a la aparición del tumor. El único ensayo que se ha hecho fue en Japón, donde se analizó la citotoxicidad en personas sanas. Se vio que 11 años después, las personas con citotoxicidad baja tenían más tasa de tumores que los que tenían citotoxicidad alta o media. Otros estudios mostraron que la inmunidad contra Ag propios del tumor puede ser adquirido durante eventos que no tienen ninguna relación evidente con el cáncer. En este sentido, un estudio indicó que los cánceres eran más prevalentes en personas que no habían tenido infecciones febriles potentes. Niños que tuvieron infecciones agudas estaban protegidos contra determinados tumores Ej.: melanoma. El hecho de pasa infecciones en la infancia puede proteger ➢ Sistema innato entrenado: cuando se activa las células de este tipo, vuelven al estado de reposo y puede volver a actuar, pero con diferente potencia. Las células inflamatorias producen más citocinas. ➢ Tendencia a polarización Th1. ➢ Activación de clones memoria autorreactivos (contra Ag propios de células tumorales) Estudios en ratones apoyan la hipótesis de que la protección contra el cáncer inducida por infecciones está mediada por la respuesta inmune contra múltiples antígenos propios CLONES, CÉLULA DE ORIGEN Y CÉLULAS MADRE DEL CÁNCER. Un clon es una población de células descendientes todas ellas de una misma célula inicial y que son homogéneos en su estructura genética (genéticamente iguales). Los tumores, aunque provienen de una célula inicial no son homogéneos desde el punto de vista genético. Por tanto, no se consideran un clon. Los tumores muestran una notable heterogeneidad en su morfología celular, índice de proliferación, las lesiones genéticas y la respuesta terapéutica. Los diferentes subtipos de cáncer reflejan una distinta “Célula de origen”, en la medida en que el perfil de mutación genética contribuye al fenotipo tumoral y la naturaleza de la relación entre la célula de origen y la célula madre del cáncer (cancer stem cell, CSC). La célula de origen es célula normal que adquiere el conjunto de mutaciones que promueven la transformación a tumoral. La célula madre del cáncer (CSC), es la subpoblación celular dentro el tumor que sostiene el crecimiento maligno y que es capaz de volver a originar ese tumor. Pueden iniciar la tumorogénesis mediante autorenovación y diferenciación, mientras que la mayoría de las células restantes son más "diferenciadas" y carecen de estas propiedades. Actúan como célula madre tisular, se divide y da lugar a células hija que se diferencia. Es decir, la célula de origen es la que inicia el cáncer y la célula madre del cáncer se refiere a las células que lo propagan. En la mayoría de los casos, el fenotipo de la célula de origen puede diferir sustancialmente del de la CSC. 3.3. Inmunoedición. La inmunoedición se basa en la heterogeneidad celular de los tumores. La naturaleza genéticamente inestable de los tumores permite acumular muchos cambios genéticos adicionales y esto provoca que los tumores estén compuestos de clones celulares genéticamente heterogéneos Al haber heterogeneidad el sistema inmune intenta eliminar las células tumorales. Las que tienen cambios genéticos que impiden el ataque inmune van a ser sufrir presión selectiva intratumoral. Aquellas variantes que son capaces de evadir mejor la respuesta inmune permanecen y las otras serán eliminadas. Así el tumor escapa de la respuesta inmune (evolución intratumoral). El sistema inmune tiene un efecto dual: proteger al huésped y modular la inmunogenicidad tumoral. La inumonedición consta de 3 fases: a) Eliminación: es equivalente a inmunovigilancia. Tenemos componentes del sistema inmune que son capaces de reconocer precursores de células tumorales. Si no se eliminan estos precursores, se pasa a la siguiente fase. b) Equilibrio o inmunoselección: es una fase subclínica en el que el SI intenta contener al tumor y el tumor intenta escapar del sistema inmune. Si el tumor elude al sistema inmune, aparecen variantes de células tumorales que tienen mejores características para escapar del sistema inmune. Estas 6 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-6695632 células se seleccionan y proliferen. A veces se produce agotamiento de sistema inmune, inducido por el tumor o por estar tanto tiempo en la fase de equilibrio. c) Escape o inmunosubversión: las variantes de las células tumorales que evaden la después inmune proliferan. Se genera un microambiente tumoral y mecanismo de inmunomodulación que frenan al sistema inmune. Todos los tumores que se diagnostican están es esta fase. Por tanto, todos los tumores diagnosticados son tolerados y están seleccionados. 7 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-6695632 Los tumores en ratones inmunocompetentes son cualitativamente diferentes de tumores en ratones inmunodeficientes. En ratones que tienen un tumor primario se extraen células del tumor para cultivarlas y se inyectan en ratones salvajes (WT) inmunocompetentes para ver si desarrollan o no el tumor: - En el caso del tumor procedente de ratones inmunocompetentes, cuando se inyecta en los WT se observa que todos desarrollan el tumor. Esto se debe a que los tumores han sido editados y se han seleccionado, evadiendo la respuesta inmune. - En el caso del tumor procedente de ratones inmunodeficientes, algunos WT sí desarrollan y otros no. Esto se debe a que los tumores no han sido editados en ellos porque no tienen un buen sistema inmune, por lo que no ha habido inmunoselección. Por azar se pueden generar tumores que evadan la respuesta inmune (morado) o bien que el ratón salvaje lo elimine (rojo). A. EVIDENCIAS QUE SOPORTAN LA INMUNOEDICIÓN EN HUMANOS. ➢ Las respuestas inmunes intratumorales predicen el pronóstico: relación entre la cantidad, calidad y distribución de linfocitos infiltrantes de tumor con la supervivencia del paciente. ➢ Respuestas inmunes espontáneas en pacientes con cáncer. ➢ La inmunodeficiencia está asociada con un mayor riesgo de cáncer. Ejemplo, SIDA: tumores tanto de etiología viral como linfomas (virus Epstein-Barr), el sarcoma de Kaposi (herpesvitus) y cáncer cervical (virus del papiloma humano), como no virales como colon, pulmón, páncreas, riñón, cabeza y cuello, endocrino y melanoma (2 a 10 veces) 4. Mecanismos tumorales de evasión de la respuesta inmune. Los tumores desarrollan estrategias para evadir la inmunovigilancia que surgen de la presión selectiva ejercida por el sistema inmune (inmunoedición) y son 3: a) Reducir la inmunogenicidad: el reconocimiento inmune implica una presión selectiva a favor de las mutaciones de Ag asociados a tumores con reconocimiento por células T disminuido. Se seleccionan Ag que se reconocen poco porque no hay presentación en MHC. A pesar de la variabilidad de LT, para que estas se activen y eliminen al tumor tiene que haber presentación y reconocimiento del péptido en MHC. Se pueden presentar unos 8 péptidos, pero si esta proteína muta es posible que el péptido no encaje y no se presente, por lo que el SI no lo detectará. Con el tiempo se van 8 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-6695632 seleccionando mutaciones en proteínas tumorales que no pueden ser presentadas por las MHC propias del individuo. Es decir, tenemos formas de responder pero no se reconocen. Otra forma es la pérdida de MHC-I: si están no están, el Ag no se presenta y no se activará el LT. El efecto es el mismo sea cual sea la vía. *Se debería hacer un estudio de expresión de MHC-I en todos los tumores porque indica mal pronóstico. b) Resistencia a la muerte mediada por el sistema inmune: el sistema inmune mata por apoptosis por lo que mecanismos que inhiban esto puede proteger a la célula tumoral de mediadores y entonces resista a la muerte por Lcit. Ej.: la célula tumoral impide que se ancle la perforina, expresión de FAS-L (las cel efectoras expresan FAS y cuando se une a ello impide la acción del sistema inmune porque este ligando induce muerte) c) Subversión de la respuesta inmune: los tumores pueden inhibir el desarrollo de una respuesta inmune efectiva: ➢ Disminución de la expresión de moléculas de adhesión endotelial. Para que el tumor sea eliminado las células del SI tiene que entrar en el tumor. Para ello, el linfocito tiene que atravesar el endotelio y para esto se requiere que esté inflamado. Al inhibir la adhesión, reduce la infiltración. Sin embargo, no frena a todas las células, sino que recluta a aquellas que le favorecen como las Treg o mieloides supresoras. Pueden inhibir la adhesión, puede permitir el paso de Treg mieloides supresoras. En terapia CAR-T, si el tumor inhibe la migración no atacan. Se tiene que favorecer. En terapias celulares se puede disminuir el efecto por este mecanismo. ➢ Aumento de IDO que disminuye Trp e inhibe la proliferación de LT. Forma que tiene la placenta de bloquear a LT para evitar el rechazo del feto. ➢ Secreción de mediadores inmunosupresores: las células tumorales producen citocinas de células reguladoras (IL-10, TGFb) o citocinas polarizantes (IL-4 que bloquea la TH1). Esto favorece la tolerancia contra el tumor. Romper este contexto es esencial para provocar la respuesta inmune, porque si no la terapia no será efectiva. ➢ Diferenciar a las células hacia su conveniencia: pasar de un fenotipo antitumoral a protumoral. Ej.: paso de monocito M1 hacia M2. M1 es proinflamatorio que se produce en la polarización Th1 (IL-1 IL,6, ROS, NO, TNF). Los cambian a M2 gracias a los mediadores que secretan. M2 participan en reparación tisular, antiinflamatorio, TGFb, angiogénesis. También ocurre con los LT, que pasan de efectoras a reguladoras. En los tumores hay muchos macrófagos y suelen estar polarizados a M2. Las terapias intentan incidir en estos macrófagos porque tienen un gran potencial. ➢ Inducen tolerancia modificando la función de cel dendríticas. Las propias cel tumorales pueden funcionar de falsas APC presentando moléculas sin coestimulación, provocando así tolerancia. Impiden la maduración de LT (anergia). ➢ Reclutamiento de Treg. 9 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-6695632 Cada tumor es único y tiene sus propias estrategias. Por eso, el uso de una terapia o varias a la vez que funcionen en todos los tumores y pacientes es complicado por la variabilidad de los mecanismos de evasión. Los tumores al ser heterogéneos tienen poblaciones que se encargan de determinados aspectos como la evasión de la respuesta inmune. Por ejemplo, en tumores sólidos algunas células hacen que se encapsulen y formen fibras que impiden la entrada de células y tratamientos. CONCLUSIONES Otra posible explicación de la inmunosubversión inducida por el tumor se basa en un argumento cuantitativo. Por la tanto, existen numerosas maneras en las que el tumor puede evadir o “paralizar” la inmunovigilancia. 5. Tratamientos frente al cáncer. Entre las terapias empleadas encontramos: ➢ Quimioterapia: implica un gran grupo de fármacos citotóxicos que interfieren con la división celular y la síntesis de ADN. ➢ Terapia hormonal: que consiste en medicamentos que interfieren con las señales de crecimiento a través de receptores hormonales en las células cancerosas. ➢ Terapia dirigida (targeted therapy): que consiste en un nuevo grupo de anticuerpos y de pequeñas moléculas inhibidores de quinasas que específicamente van dirigidas contra proteínas diana que están implicadas en las vías de señalización de crecimiento en las células cancerosas ➢ Inmunoterapia: su objetivo es la inducción o el aumento de respuestas inmunes anticancerígenas. 5.1. Quimio y radioterapia. La extirpación quirúrgica de la neoplasia es el recurso terapéutico curativo principal. Nuevos fármacos quimioterapéuticos y técnicas radioterapéuticas han prolongado la supervivencia de los pacientes, aunque hay que tener en cuenta que: - Tienen una alta toxicidad y suponen un sufrimiento para los pacientes. - La quimioterapia no cura los cánceres más prevalentes cuando están diseminados. *Sí son muy eficaces en leucemias infantiles. La quimio no consigue erradicar la mayoría de cánceres porque el metabolismo de las células cancerosas es muy similar al de las células normales. El objetivo es bloquear la replicación celular para inducir apoptosis. La ventaja es que como las células tumorales se dividen mucho, actúa sobre ellas (pero también sobre otras células normales que se dividen mucho). No se puede incrementar la dosis todo lo que queramos porque actuaría sobre las cel normales, se debe dar la dosis máxima tolerable. Aunque sea un tratamiento muy eficaz, siempre quedará alguna. Al no matar a todas las células cancerosas seleccionamos a aquellas más resistentes, que pueden crecer sin competencia ni agresión inmune (incapaz de responder). Cuando el tumor reaparece está formado por células muy resistentes. Las recidivas suelen ser resistentes y por eso la quimio solo funciona uno o 2 veces. 10 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-6695632 Las células madre del cáncer son las más resistentes a la quimioterapia, por lo que es posible que el tumor desaparezca y al cabo de los años reaparezca. Estos tumores suelen ser letales. La falta de especificidad de la quimioterapia impide su intensificación. Se necesitan terapias más específicas contra el tumor que permitan una mayor intensidad sin matar al paciente. A. ESTRATEGIAS PARA MEJORAR LA INMUNOGENICIDAD DE LA QUIMIO Y RADIOTERAPIA. Aunque la radio y quimioterapia es a menudo vista como una estrategia que afecta exclusivamente a las células tumorales, evidencias acumuladas indican que los fármacos citotóxicos también afectan al sistema inmune y contribuyen a la regresión del tumor. Los fármacos al matar cel tumorales, exponen Ag del tumor que estaban ocultos y liberan DAMPs. Además, se provoca estrés, aportando estas más señales de daño. Esto implica que si el sistema inmune reconoce estas señales, se activa y ataca a las pocas cel tumorales que puedan sobrevivir. Al destruir el microambiente de inmunosupresión, las células que quedan no están tan protegidas frente al sistema inmune. Además, con estos fármacos también se puede atacar a células del sistema inmune que promuevan inmunosupresión como las Treg, MDCS… Sin embargo, la quimioterapia elimina también células del sistema inmune, siendo el efecto 2º más grave. Al eliminar al SI se elimina la tolerancia al tumor. Si se genera un nuevo SI no tendrá tolerancia al tumor y podrá atacarlo mejor. Por tanto, la quimioterapia tiene cierta capacidad de inmunorregulación. Se ha visto que gente a la que se le ha dado radioterapia en el tumor pulmonar al cabo del tiempo desaparecen las metástasis en el resto de órganos. Esto es porque promueve al sistema inmune y elimina los tumores distantes. Agentes quimioterapéuticos no afectan por igual a algunas poblaciones de leucocitos, es decir, no tiene el mismo impacto en cel efectoras que reguladoras. Mata más reguladoras. 5.2. Inmunoterapia. El concepto de inmunoterapia del cáncer se remonta a finales del siglo XIX, cuando William B. Coley observó contracción e incluso la desaparición del tumor tras la inyección de productos bacterianos en el tumor. En la respuesta antitumoral: En un tejido periférico encontramos células tumorales. En este tejido también hay células centinela de tipo CPA que detectan y captan las células tumorales, apoptóticas o Ag. Lo endocita y, si recibe señales a través de RRP de tipo DAMPS, se activa y migra hacia el ganglio que drena ese tejido (órgano linfoide 2º). En el camino se va diferenciando, expresando moléculas que le confieren capacidad de estimulación de LT. Son moléculas coestimuladoras como CD80 y CD86. La presentación del Ag del tumor junto con las señales de coestimulación activa al Lth que reconoce el Ag. (Se requiere reconocimiento del Ag y receptores de coestimulación). Si esto se produce así hay una correcta activación del Th. La CPA produce IL-12 que hace que TH0 se diferencie a TH1. TH1 produce IFN-g que activa aún más a CPA que produce más IL-12. Es decir, hay una retroalimentación positiva por contacto intercelular. Existen puntos de control que frenan la activación: - Linfocitos Treg. - Receptores (algunos en Treg) que inhiben la coestimulación. Por otro lado, se activa a los Tc, ya que la CPA también le presenta al Ag tumoral. Se activa por ayuda del Th. Se produce la expansión clonal y diferenciación. Th1 y Tc muy activados tienen gránulos citotóxicos y se liberan al torrente sanguíneo. Migran hasta el tejido donde está el tumor. Para ello el endotelio debe estar inflamado. Una vez que los LT llegan al tejido, “manda” el Th1, mediante producción de IFNg, que tiene efectos directos sobre las células tumorales. Por otro lado, hace que macrófagos y LTc produzcan TNF, que activa la inflamación en el sitio del tumor. Las NL y Ltc provocan la lisis de las células y esto genera una retroalimentación con más producción de IGF-g 11 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-6695632 A. TERAPIA CON CITOCINAS. Se basan en activar células del sistema inmune con IL-2 (factor de crecimiento y supervivencia de LT) para que ataquen a la célula tumoral. Se puede dar sistémica o localizada. En ratones funciona muy bien, pero en humanos hay tasas de respuesta del 10-15% en el melanoma metastásico (mortal). *El melanoma metastásico es donde se prueban las terapias nuevas. Se usa para melanoma y cáncer renal metastásico. No cura del todo y no se sabe por qué en algunos funciona y otros no. Romper la inmunosupresión del tumor no es fácil, dependerá del sistema inmune del paciente. Los efectos secundarios son leves. Efectos de IL-2: - No tiene efecto directo sobre las células tumorales. Estimula células inmunes que reconocen específicamente y matan a las células del tumor. La estimulación de reacciones inmunes con citocinas puede provocar regresión de tumores invasivos en humanos. La terapia con IFNα tiene los mismos resultados que IL-2 y se usa en los mismos tumores. Otras citocinas como IL-12 o GM-CSF no tienen resultado. El bloqueo de moléculas supresoras tampoco funciona. B. TERAPIA CON ANTICUERPOS MONOCLONALES. Los Ac monoclonales comenzaron a desarrollarse en 1975. Primero surgió el concepto de “balas mágicas”, que consisten en un Ac conjugado a una bola magnética que se administra en el paciente y se somete a un campo magnético de forma que quema el tumor donde se ha unido el Ac. Más tarde, los avances en la ingeniería de Ac permitieron el desarrollo de Ac monoclonales quiméricos, humanizados y completamente humanos. Los tumores tienen mecanismos para impedir la entrada de Ac, por eso en tumores sólidos no funcionan bien. Se usan en tumores hematológicos. El problema es igual que la quimioterapia, siempre queda alguna célula tumoral. La ventaja es que es localizado. Los Ac por si solos no son eficaces, sobre todo los dirigidos contra células tumorales en tumores sólidos. Pueden conjugarse con isótopos, toxinas… pero el efecto es el mismo. Los Ac son más potentes gracias a los mecanismos efectores inmunes (opsonización de la cel tumoral) que a cualquier cosa que se conjugue. Entre las dianas de los Ac encontramos: - Bloqueo de unión de ligandos y alteración de la señalización: miembros de la familia EGFR, como HER2 que aparece sobreexpresado en tumores sólidos. - Microambiente del tumor: bloqueando factores pro-angiogénicos como el VEGF (factor de crecimiento endotelial-vascular) - Activación de cel sistema inmune, potenciando la respuesta antitumoral. Los Ac monoclonales son eficaces en tumores hematológicos, más que en los sólidos. Se pueden conjugar, pero puros también funcionan bien. Mecanismo de acción de los Ac: el Ac se une a la célula tumoral y la opsoniza. Esta será eliminada por activación del complemento o por ADCC. También las cel tumorales pueden ser fagocitadas por macrófagos ya que tiene receptores para FcIgG. Estos fragmentos son procesados y presentados en MHC-II. El Ac no solo elimina la cel tumoral, sino que puede iniciar una respuesta inmune adaptativa. Destacan los Ac que va dirigidos contra moléculas expresadas por células del sistema inmune para romper la tolerancia. Destacan anti-CTLA4 y anti-PD1. Ej.: OX40, que es coestimulador + expresado en LT. Funcionan en 12 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-6695632 la vacunación intratumoral. El problema es la respuesta de citocinas, al activar la activación. Al inhibir la inhibición no se produce tanto. Si se da sistémicamente Ac anti-OX40 agonista (activar) se produce tormenta citocinas, por lo que se administra intratumoralmente para activar los clones de LT que infiltran el tumor que son los antitumorales. Esta puede estar localizada inicialmente, pero se puede extender. 4.1BB: coestimulador +, puede provocar tormenta de citocinas. La parte intracelular se usa en los CART como módulo de transducción de señal. Uso de Ac contra coestimuladores: se puede activar a los activadores o inhibir a los inhibidores. Tanto receptores como ligandos de LT, células dendríticas y células tumorales son posibles dianas para los Ac en la inmunoterapia. Tienen efecto doble: 1en la presentación del Ag y 2en el reconocimiento y agresión inmune contra la célula tumoral. Ej.: Ipilimumab: antiCTLA4; Nivolumab y Pembrolizumab es anti-PD1 Se une al ligando en la célula tumoral. Cuando el SI intenta mata a la cel tumoral, responde con el ligando y la cel SI se agota o se muere. Estos ligandos también tienen función en la expresión del Ag en los OLS. En función de los niveles de expresión se aprueba o no la terapia contra esa persona. La expresión suele ser baja y no hay correlación entre expresión del ligando y la respuesta terapéutica al Ac. 13 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-6695632 TASAS DE RESPUESTA Ac+vacunación.:44%; Ac+ placebo: 46%; Vacunación +placebo: 25% Se concluye que el Ac tiene una buena respuesta y no hace falta la vacunación. En el primer año aumenta la supervivencia. A los 2 años disminuye, está limitado en el tiempo, pero sigue siendo más alta. Si se compara la tasa de respuesta de los Ac y la quimio, los Ac tienen mejor tasa de respuesta: Los efectos secundarios son leves, menores que con quimio, gracias a que es muy específica. Entre ellos trastornos autoinmunes y digestivos, tormenta de citocinas. Se disminuye el umbral de activación de cel T y así tenemos activación de clones autorreactivos. Ahora se están desarrollando Ac biespecíficos que combinan las partes Fab de 2 Ac diferentes, de forma que permiten unir la célula T a la célula tumoral. C. TERAPIA CELULAR ADOPTIVA. Se basa en la generar células T Ag-específicas para una futura transferencia. Para ello se extraen clones específicos contra el tumor, se expanden in vitro con adyuvantes como IL-2 y Th productoras de IL-2 y después se administran en el paciente. Es un método lento ya que es necesario generar un gran número, ser capaces de migrar al tumor y tener capacidad efectora (lisis, secreción de citoquinas). El objetivo es romper la tolerancia mediante LT estimulados ex vivo. Existen 3 tipos: 14 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-6695632 a) Células T autólogas: consiste en obtener LT infiltrantes del tumor (TIL), que son antitumorales y se separan del resto de linfocitos. Se extraen células tumorales para lisarlas y que las células dendríticas capten estos Ag tumorales. Después, estas se añaden a los LT, junto con anti-CD28 y anti-CD3 para estimular la proliferación. Si hay clones de LT que reconozcan al tumor, proliferarán. Las CD8 sin CD4 no se activan completamente, por lo que es mejor combinarlas y que sean memoria central. Obtuvieron respuestas en un 36% de los pacientes con melanoma refractarios. b) Células T alogénicas: son LT de un donante. Puede inducir regresión del tumor e incluso curar varios tumores hematológicos malignos. Uno de los mecanismos que subyace es el efecto injerto-contraleucemia/linfoma que puede ser mediado por los linfocitos derivados del donante c) Células T modificadas: la separación y expansión de LT autólogos no es posible o satisfactoria en todos los pacientes por lo que se recurre a esta opción. Consiste en que los LT del paciente son transfectados con un 2º TCR del que se sabe que reconoce Ag del tumor. No mejoran respuesta clínica comparada con expansión autóloga. Para mejorar la eficiencia de transfección, cotransfectar correceptores, receptores de citoquinas y citoquinas. D. VACUNACIÓN. La ventaja de conocer el Ag tumoral es que se pueden extraer péptidos más inmunogénicos, lo que ha permitido el desarrollo de vacunas contra el cáncer (más eficaz). Produce inmunidad terapéutica y protectora mediada por células T. El problema está en que cada tumor tiene sus propios Ag. En caso de obtenerlos de células típicas, puede provocar autoinmunidad. Sin embargo, las células tumorales sobreexpresan esos Ag por lo que la respuesta principal es contra ellos. Actualmente existen diferentes aproximaciones: ➢ Vacunas de células tumorales completas: estas vacunas son ideales porque contienen todos los Ag del tumor. Primero se irradia a las células tumorales para atenuarlas. Después se administra GM-CSF para atraer a las células dendríticas. Estas expresan los Ag y activarán LT para atacar a las células tumorales. ➢ ➢ ➢ ➢ Resultados: en cáncer renal metastásico mejora la supervivencia sin progresión del tumor. Se usa también en cáncer de próstata, colon, melanoma… sin los mismos resultados. Requiere trabajo intensivo y suficiente material tumoral. Vacunas alogénicas en cáncer de páncreas, supervivencia de más de 7 años en algunos pacientes, incrementa esperanza de vida media Vacunación con péptidos: se basa en el uso de péptidos antigénicos inmunógenos procedentes de Ag tumorales. Ej.: Glicoproteína gp100, Melan-A y tirosinasa de melanoma; telomerasa… Alargan la supervivencia. Vacunación con DNA: Consta de plásmidos de DNA desnudos que codifican antígenos tumorales bajo el control de un promotor constitutivo activo. Los plásmidos se introducen en el huésped, muchos de ellos se introducen en células del huésped como DCs. Se procesa la proteína y se presenta en MHC produciendo la respuesta inmune. Los resultados son bajos. Usan adyuvantes como IL-2, CpG (x10 inmunidad). Ej.: tratamiento del cáncer cervical asociado a HPV y displasia anal (vacuna contra el virus, no contra el tumor) Vacunación basada en células dendríticas (DCs): es lo que mejor funciona. Son las APCs más potentes. Inician y mantienen respuestas inmunes primarias y activan muchas células efectoras como NK, T, B y NKT. Inician la respuesta inmune adaptativa. Se pueden estimular con Ag del tumor, péptidos, transfectar ADN… Respuesta clínica de hasta el 30%. Vacunación mediante HSP. 15 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-6695632 Eficacia clínica de las vacunas: ➢ En enfermedad refractaria, escasa respuesta clínica (<10%). Posiblemente, efectos inmunosupresores del microentorno del tumor limita o previene el desarrollo de inmunidad ➢ No aparecen reacciones adversas severas, vacunación más efectiva en estadios iniciales con sistema inmune competente y menor carga tumoral ➢ Vacunar tras remisión completa con tratamiento estándar para evitar recidivas. La vacunación antitumoral debería tener una respuesta similar a la vacunación frente a patógenos. El problema es que el tumor establece tolerancia y es muy difícil de romper el microentorno y hacer que el tto sea eficaz. El uso combinado de varias terapias mejora la eficacia. La vacunación es específica, pero no lo suficientemente potente. No aparecen reacciones adversas severas por lo que es más efectiva en estadios iniciales. Lo que se hace ahora es combinar vacunación con otras estrategias de forma que la vacunación pueda sensibilizar al tumor para que responda a otras tto o bien administrarlo junto con otros tto. La quimioterapia mata a la mayoría de cel tumorales, rompe la inmunosupresión y así la vacua puede estimular al sistema inmune. 5.3. Terapia génica. La elucidación de los mecanismos moleculares y genéticos que subyacen a la respuesta inmune satisfactoria ha permitido la manipulación genética de dianas inmunes. Existen muchas estrategias que intentan potenciar el sistema inmune contra el cáncer. Se intentó potenciar la función de cel T haciéndolas más resistentes al entorno tumoral: Incrementar su proliferación (hTERT), supervivencia (Bcl-2, siRNA anti-Fas) y resistencia a moléculas supresoras (dn-TGFbRII). Esto no funcionó porque los tumores tienen muchas estrategias de control inmunológico. Después se empleó la transfección de TCR que reconocen péptidos tumorales o receptores de Ag quiméricos. Estos CAR-T de primera generación no funcionaron bien porque faltaba coestimulación. Las siguientes generaciones dan mejor resultado en tumores hematológicos. Los CAR-T por si solos no son eficaces en tumores sólidos. Se dan con virus oncolíticos, quimioterapia… A. PROBLEMAS DE LA TERAPIA GÉNICA. • • • • Incidentes de toxicidad tras transferencia génica por adenovirus. Tiene potencial de transformación maligna de células del sistema inmune tras modificación con vectores que pueden integrarse en el genoma y potencialmente perturbar la regulación de oncogenes. Sopesar la seguridad con el potencial beneficio. Modificación genética del tumor está limitada en el presente. 5.4. Terapia combinacional. Ni la potencia de los agentes citotóxicos anticancerígenos ni la especificidad alcanzada con la inmunoterapia son suficientes por sí mismas para erradicar el cáncer. Sin embargo, la combinación de ambas estrategias tiene un enorme potencial. La quimioterapia potencia la eficacia de las vacunas y de la terapia celular adoptiva. La vacunación sensibiliza al tumor frente a la quimioterapia. Sinergia entre Ac monoclonales y quimioterapia o vacunación con péptidos que induce respuestas inmunes endógenas celulares y humorales La terapia combinacional se da en tumores avanzados. Se tardó en implantarla porque la inmunoterapia tenía poco éxito, ahora ya se combinan con todo. Se basa en combinar la potencia de la quimioterapia con la efectividad de la inmunoterapia (falta de potencia). Se elimina el microentorno tumoral y así puede actuar las cel inmunes. Resultados: - Cáncer de próstata metastásico: docetaxel+vacunación+GM-CSF (supervivencia media libre de progresión de 3.7 [sólo quimioterapia] a 6.1 meses) - Cáncer de pulmón de células pequeñas: Vacuna de DCs frente a p53, luego quimioterapia. Respuesta clínica objetiva 61.9% 16 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-6695632 - Leucemia mieloide crónica (16): imatinib o interferón+vacuna de péptido, la mayoría remisión clínica completa Vacunación con DCs inicial para aumentar frecuencia de células T antígeno específicas, luego terapia celular adoptiva Modificación genética de cualquier tipo celular Procedimiento: Se extraen los LT infiltrantes del tumor (TIL), se selecciona y expanden in vitro. Se expanden las células administrando poblaciones heterogéneas de Th y Tc memoria unto con IL-2 para que sobrevivan estas células. Al paciente se le da quimioterapia. Se administran de nuevo las células expandidas in vitro. Respuesta: 25% respuesta mixta, 50% respuesta objetiva (todas las metástasis se reducen al menos la mitad), 11.5% respuesta completa. La clave es la proliferación homeostática. Al destruir el sistema inmune con la quimioterapia, disminuyen los LT de sangre y al introducir los estimulados in vitro, estos llenan el pool de LT. Esto se hace de forma muy rápida. Así las cel T anti-tumorales tiene variabilidad y perduran durante años. Hay que tener cuidado porque el paciente no tiene sistema inmune. CLAVES DEL ÉXITO: • Disponibilidad de citoquinas para el crecimiento homeostático. • Destrucción de poblaciones reguladoras negativas supresoras de respuestas antitumorales (Tregs) • Activación de APCs por necrosis y apoptosis inducidas por quimioterapia DESVENTAJAS - Costoso y laborioso - TILs no pueden cultivarse en todos los pacientes - No se conoce la antígeno-especificidad - Autoinmunidad: vitíligo, uveítis aguda, pérdida de audición debidos a la destrucción de melanocitos en la epidermis, el ojo y el oído interno, respectivamente Correlación entre pacientes que responden al tto y desarrollo de autoinmunidad. En el caso de melanoma desarrollan autoinmunidad contra melanocitos desarrollando vitíligo, uveítis. No toda la respuesta es frente a Ag propios del tumor. Las respuestas antitumorales pasan por el reconocimiento a lo propio para que sean exitosas, por lo que se responde frente a Ag propios tanto de melanocito como cel tumorales. CONCLUSIONES o o o o o Las aproximaciones convencionales no curan el cáncer diseminado (90% de las muertes por cáncer) Los agentes citotóxicos y inmunoterapia no son suficientes por sí mismas para erradicarlo La combinación de ambas estrategias tiene un enorme potencial La terapia combinada quimioterapia (linfodepleción)+terapia celular adoptiva+IL-2 es la más exitosa (50% respuestas objetivas, 75% respuesta mixta). Autoinmunidad. La inmunoterapia del cáncer da trabajo a los biólogos ARTICULO Introducción: 30-40% de los pacientes a los que se extirpa tumor primario colorrectal desarrollan metástasis. No hay terapias conocidas. Objetivo: identificar células CRC. Métodos: medir el transcriptoma en células individuales en pacientes con CRC. Presencia de microsatélites estables. Las células con alto transcriptoma quedan en el hígado y allí generan muchos tipos diferentes incluyendo células madre del tumor y causan metástasis. Migración de célula que no es madre pero por el acumulo de mutaciones genera esta cel madre y genera metástasis. Se utiliza un marcador para eliminarlas. Esto previene la aparición de metástasis. Se analizan infiltrado de poblaciones inmunes. Relación entre infiltración de cel T y el control que tiene el tumor sobre el sistema inmune. Las cel T benefician al tumor. Discusión: las cel madre del cáncer son necesarias para la formación de metástasis. Por plasticidad da las cel madre. 17 Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad. a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-6695632