UPEC2 Biocell Alzheimer Past Paper PDF

UE : BIOLOGIE CELLULAIRE ET SIGNALISATION Université Paris Est Créteil L2SPS FICHE N°9 : MALADIES CONFORMATIONNELLES DES PROTEINES : EXEMPLE DE LA MALADIE D’ALZHEIMER 1. Définition ..........................................................................................................................

UE : BIOLOGIE CELLULAIRE ET SIGNALISATION Université Paris Est Créteil L2SPS FICHE N°9 : MALADIES CONFORMATIONNELLES DES PROTEINES : EXEMPLE DE LA MALADIE D’ALZHEIMER 1. Définition ..................................................................................................................................................................1 2. La maladie d’Alzheimer ............................................................................................................................................... 1 2.1. Lésions amyloïdes ....................................................................................................................................... 2 2.2. La protéine Tau : dégénérescence Neuro fibrillaire .......................................................................................... 5 2.3. Thérapeutique ............................................................................................................................................ 6 LÉGENDES Fréquences au concours depuis 2011 < 1 fois << 2 fois < 3 fois ou plus << Particularité de votre faculté : Le sujet caractérisé par ce symbole est spécifique de votre enseignement. Il faut donc éviter de travailler sur des supports étrangers à votre faculté car les contenus risquent d’être différents. © EXCOSUP 2022 MALADIES CONFORMATIONNELLES DES PROTEINES : EXEMPLE DE LA MALADIE D’ALZHEIMER 1. Définition Elles sont dues à des protéines issues du métabolisme normal et pour lesquels un repliement protéique anormal aboutit : • au dépôt d’une protéine ou d’un peptide • à la formation d’un agrégat souvent fibrillaire • à une dégénérescence cellulaire Il n’existe pas d’homologie séquentielle ou structurelle entre les protéines des différentes pathologies. Toutes les protéines impliquées peuvent adopter au moins deux conformations stables Le changement conformationnelle et l’agrégation d’’une protéine= pathologie par • Toxicité • Perte de fonction 2. La maladie d’Alzheimer Définition Décrite par Aloïs Alzheimer en 1907 Origine familiale possible mais elle est le plus souvent sporadique Trouble neurodégénératif qui altère la mémoire et les fonctions cognitives et conduit progressivement à une démence, une déchéance physique et une perte d’autonomie, puis à la mort de l’individu atteint. Caractéristiques Il existe donc deux caractéristiques principales : - l’une est extracellulaire : les dépôts amyloïdes sous formes de plaques primitives, dépôts diffus, angiopathies amyloïdes. Les dépôts Aβ= Formes fibrillaires ou agrégats - l’autre est intracellulaire : la dégénérescence neurofibrillaire (NFT: Neurofibrillary tangles): dépôts filamenteux dans le cytoplasme, filaments appariés en hélice α, avec pour constituant principal la protéine Tau © EXCOSUP 2022 -1- Quelques chiffres Première cause de démence dégénérative En Europe, - 1 à 5 % des sujets de moins de 65 ans - 20 à 40 % des patients de 85 ans et plus. Prospective: 500 000 en France et 8 millions aux États-Unis en 2030 enjeu thérapeutique Aucun traitement actuel ne permet d’éradiquer la maladie 2.1. Lésions amyloïdes Définition Elles sont dues : - au peptide β amyloïde(4kDa). Aβ né du clivage de la protéine APP (amyloid précursor protein). APP est une glycoprotéine transmembranaire multifonctionnelle avec un grand domaine extra membranaire, un domaine transmembranaire hydrophobe, et un court domaine cytoplasmique. Ce peptide est muté dans la maladie d’Alzheimer les 3 isoformes de APP © EXCOSUP 2022 -2- Les clivages d’APP Enzyme clivage Lieu clivage de α-sécrétase β-sécrétase de le transgolgien et à la surface cellulaire Chemin métabolique principal sAPPα et à C83 (Aβ tronqué pas actif) plus queue cytoplasmique) dans voies de sécrétion (Golgi, vésicules de sécrétion, endosomes) sAPPβ et à C99 (Aβ plus queue cytoplasmique). Résidus obtenus γ-sécrétase Action après α et β-sécrétase dans la membrane plasmique et dans les endosomes/lysosomes p3 et Aβ Rôles d’APP et de ses résidus Molécule APP: sAPPα βamyloïde Normale Peu clair APP mb impliqué dans adhésion et croissance cellulaire Récepteur couplé à une protéine G par son domaine cyto, transduction du signal. Survie neuronale et croissance neuritique (axone, dendrites) Excitabilité́ neuronale (régulation du Ca++ par activation des canaux K+). Alzheimer si mutation Existe sous trois formes, associé aux mb, agrégé́ ou soluble. Chez les sujets sains, essentiellement lié aux mb. Activité́ neurotrophique Agrégat = toxicité soluble=formation de fibrilles ou oligomère + toxicité + dystrophie des neurites Pas de rôle Forme pathologique Des étapes Pathologie très difficile à explorer car on ne peut accéder qu’à des prélèvements post mortem. Modèles vitro et animaux. Formes fibrillaires d’Aβ: toxicité́ neuronale et dystrophie des neurites. Formation de protofibrilles , puis fibrilles D :protofibrilles, e: fibrilles © EXCOSUP 2022 -3- Plusieurs hypothèses a :hyp 1: polymérisation (nucléation), protofibrilles et fibrilles b: hyp 2: assemblage de mono fibrilles (tête/queue) et/ou latéral, puis association de blocs c: hyp 3: à partir de protofibrilles, libération d’espèces précurseurs: fibrilles Fibrogenèse La localisation Agrégats d’Aβ Pas claire : il existe plusieurs arguments Aβ est présent à l’intérieur et à l’extérieur de la cellule neuronale. Description d’une accumulation intra avant l’apparition des plaques. Présence de fines fibrilles intraneuronales chez la souris et d’oligomères d’Aβ chez l’homme Toxicité́ neuronale Hypothèse d’effets pathogènes précoces. des expériences ont démontré́ le caractère non fibrillaire des formes agrégées du peptide amyloïde Mécanisme de toxicité Mécanismes responsables de la toxicité́ d’Aβ Réponse inflammatoire. • Présence de microgliocytes et d’astrocytes activés au voisinage des plaques indiquent une réponse inflammatoire (TNFα, IL-1, apoptose); • Activation du complément (immunité́ innée) apoptose • Dans l’Alzheimer, Aβ membranaire sous sa forme oligomérique génère des espèces réactives de l’oxygène (ROS: H2O2, OH+, O2-). Associées aux ions, il y a dégradation des protéines membranaires. • Conséquences : perte de l’homéostasie du Ca, dysfonctionnement des récepteurs aux neurotransmetteurs et des protéines de transport, altération de la signalisation, apoptose Rappel : Rôle du stress oxydatif : Il est déclenché́ par la C° excessive de radicaux libres induisant l’oxydation des protéines et la peroxydation des lipides conduisant à une altération structurelle et fonctionnelle des tissus. © EXCOSUP 2022 -4- Rôle des cations métalliques Il existe un quantité́ anormalement enlevée d’ions Zn,Cu, Fe dans les plaques; • In vitro ces ions induisent la formation de plaques, réversibles par chélation (formation de complexe soluble) • Lien avec Tau... 2.2. La protéine Tau : dégénérescence Neuro fibrillaire La protéine Tau: famille des MAP (microtubule associated protein) principalement exprimée par les neurones, participe à la polymérisation de la tubuline et à la stabilisation des microtubules. soit par 3 domaines de liaison, soit 4 domaines de liaisons L’interaction Tau/microtubule est régulée par la phosphorylation de Tau La protéine est impliquée dans de nombreuses pathologies La protéine Tau: elle comporte 80 sites de phosphorylation (résidus serine et thréonine). A l’état normal, environ 20 sites sont phosphoryles. A l’état pathologique, il existe une hyper phosphorylation sur des sites riches en proline et ce sur les 6 isoformes de Tau. © EXCOSUP 2022 -5- Hyper phosphorylation de Tau Causes : Toxicité́ d’Aβ • par perturbation de l’homéostasie du Ca d’où augmentation de l’activité́ des kinases. • par stress oxydatif entrainant un dysfonctionnement des kinases et phosphatases Conséquences • diminution de l’affinité́ de Tau pour les microtubules entrainant leur désorganisation. • formation des PHF (paired helical filaments) ou paires de filaments appariés en hélice au sein de la cellule et associés à leur dégénérescence 2.3. Thérapeutique Traitements : Il n’existe aucun traitement curatif ou même stoppant la maladie Acétylcholinestérase. Vise à compenser le déficit en acétylcholine observé chez les patients. Freine l’évolution en atténuant les pertes de mémoire. Beaucoup d’effets secondaires (digestifs et cardiovasculaires). Perspectives : Vaccination anti Aβ © EXCOSUP 2022 -6-