Pharmacological Interactions: Kinetics and Dynamics PDF

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: CINÉTICAS Y DINÁMICAS. INCOMPATIBILIDAD MEDICAMENTOSA. TEMA 5 DEFINICIÓN • INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA: modificación del efecto de un fármaco causada por la administración conjunta de otro o más fármacos, o bien por alimentos u otras sustancias (Castells y Hernández, 2...

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: CINÉTICAS Y DINÁMICAS. INCOMPATIBILIDAD MEDICAMENTOSA. TEMA 5 DEFINICIÓN • INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA: modificación del efecto de un fármaco causada por la administración conjunta de otro o más fármacos, o bien por alimentos u otras sustancias (Castells y Hernández, 2012) • Puede ser beneficiosa (para potenciar el efecto. Ej diurético+Bbloqueante para HTA) o no (eritromicina con alimentos, respuesta insuficiente). • Sinergismo (↑) // Antagonismo (↓) • Depende del fármaco o del paciente. No se produce siempre ni en todas las personas. Ref fotografía: pixabay • La probabilidad de que aparezca una interacción medicamentosa aumenta proporcionalmente con el número de fármacos que esté tomando una persona (Zabalengui, 2014) • Hay diversos estudios que indican que la capacidad de detectar interacciones entre dos medicamentos es del 66% • Más susceptibles: paciente con patología renal, hepática, problemas fisiológicos. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS C L A S I F I C A C I O N Depende de la concentración que alcanza a nivel del receptor. • INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS: En procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción. Antes de que el fármaco llegue al receptor/lugar de acción. Generan ↑ o ↓ de niveles plasmáticos. Alimentos. • INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS: interacción a nivel del receptor y varían la respuesta del fármaco. La acción del 2º fármaco se modifica en la presencia del 1º, sin alterar la concentración plasmática. Ej. Hipnótico + OH • INCOMPATIBILIDADES FARMACÉUTICAS: fuera del paciente, durante el proceso de preparación y administración. Por reacciones físico-químicas. Más previsibles. Instagram: Video explicativo de qué es una incompatibilidad farmacológica: voltaren + haloperidol. Disponible en: https://www.instagram.com/p/BkidTvaBLPY/?hl=es&taken-by=curartambienessalvar INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS Fármacos que con mayor frecuencia originan interacciones: - Índice terapéutico estrecho - Alta tasa de unión a proteínas plasmáticas - Metabolismo saturable - Efectos dependientes de su concentración - Ejemplos de fármacos frecuentes: antiarrítmicos, anticoagulantes orales, antineoplásicos, corticoides, depresores del SNC, hipoglucemiantes, hipotensores, etc. INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS ABSORCIÓN (95% de los casos) 1. - Alteración del pH de la mucosa Alteración de la motilidad gastrointestinal: Tanto inhibitoria (ej. Atropina, opiáceos) o acelerada (al disminuir contenido gástrico hacia el duodeno (ej. Metoclopramida) Formación de complejos insolubles (ej. Sales de calcio + tetraciclinas) Otros…. Ej. Parafina líquida como laxante, retiene fármacos liposolubles El intestino delgado es el principal sitio de absorción de los fármacos, ya que tiene un área de absorción 200 veces mayor que el estómago, es muy permeable a los fármacos y está muy bien irrigado. El estómago se comporta la mayoría de veces como un reservorio. INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS 2. DISTRIBUCIÓN - - Competencia a unirse a proteínas plasmáticas. El fármaco 1, se ha de administrar en dosis suficiente para alcanzar [] plasmática Variaciones del pH del plasma INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS 3. METABOLISMO : Cuando 2 o + fcos utilizan las mismas reacciones de metabolización. Generalmente a través del citocromo P450. Dos fenómenos: A) la inducción enzimática. Hay un ↑ de actividad enzimática metabolizadora  ↓ [] séricas del fármaco A) la inhibición enzimática. Un fco/alimento inhibe otro fármaco. Hay +riesgo en metabolizadores lentos, por riesgo de acumulación https://www.youtube.com/watch?v=yhqq66RE-bM Alcohol y fármacos INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS 4. ELIMINACIÓN - - Cambios del pH de la orina (cambian velocidad). Ej. Alimentos acidificantes (pan, bacon, carne, maíz, pescados y ave, quesos, cacahuetes…), y alcalinizantes (leche, verduras, legumbres, almendras, castañas, coco, frutas…) Competición por el transportador iónico Las interacciones + significativas son las que afectan a fármacos de una sola ruta. Los que tienen varias, no son relevantes a no ser que sean saturables o produzcan metabolitos tóxicos. INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS • Potencia: Afinidad por unirse a receptores • Actividad intrínseca (α). Magnitud de la respuesta máxima obtenida. (1= droga de máxima respuesta). • • • α = 1  AGONISTA COMPLETO O PURO (efecto máximo). Máxima afinidad y máxima eficacia α < 1  AGONISTA PARCIAL (efecto menor). Punto intermedio α = O  ANTAGONISTA COMPETITIVO (se une al receptor pero no es capaz de estimular nada, pero bloquea a otro que se unirá o no a un receptor INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS • INTERACCIÓN DE FCOS QUE ACTÚAN EN = RECEPTOR • SINERGISMO DE SUMA = ADITIVA 2 Fcos agonistas unidos a un mismo R y tienen Misma actividad intrínseca. • E a+b = E a + E b • Ej. Uso para bajar toxicidad. Si se baja la dosis del 2ºfco para que sea menos tóxico, pero al juntarlos, tienen el mismo efecto que si no hubiesen bajado la dosis. • • ANTAGONISMO COMPETITVO • • Una sustancia de estructura química semejante a la droga agonista se fija a mismo R, pero siendo inactiva (α=0) Fco a (α=x) y fco b (α=0) Ea+b < Ea INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS • INTERACCIÓN DE FCOS QUE ACTÚAN EN = RECEPTOR • DUALISMO COMPETITIVO 2fcos agonistas del mismo tipo de R (pero uno con + actividad intrínseca que otro) • Según como se combinen, puede sumar o restar • Fármaco a α=1 (agonista completo) y Fármaco b con α<1 (agonista parcial con actividad menor). Dos opciones: • E a+b < E a (al unirse al mismo receptor, se desplaza parte del fco a, y el efecto final de usar los dos fármacos será menor que usar solo el fármaco a) • E a+b = E a +E b (pero si damos una dosis baja de a, y quedan receptores libres, y se añade b, este completará esos receptores libres y la combinación será la suma de efectos) • INTERACCIONES FCODINÁMICA • INTERACCIÓN DE FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN ≠ R • POTENCIACIÓN: 2fcos agonistas de ≠ Rs, pero que presentan el mismo efecto farmacológico • • Ea+b>Ea+Eb ANTAGONISMO NO COMPETITIVO: 2 fcos agonistas de ≠ receptores pero con efecto farmacológico contrario • E a + b < Ea ¿para qué se usa la sinergia? • Mismo efecto terapéutico con menor dosis de cada fármaco  ↓ toxicidad • Para variar la rapidez de inicio del efecto y duración (ej. Asociar fco de acción rápida y corta, con otro de acción lenta y duradera) ¿para qué se usa el antagonismo? • Antídoto ante la sobredosis del agonista • Uso para evitar efectos adversos para una droga concreta antagónica. INTERACCIONES FISICOQUÍMICAS (Zabalengui, 2014) • Cambios físicos-químicos de los constituyentes de una mezcla que evidencian una incompatibilidad, y un efecto no deseado • En la preadminisstración • + frecuente en la administración parenteral (mismo suero o en Y) • Si los fármacos son compatibles, se pueden administrar conjuntamente, siguiendo, eso sí, unas normas de actuación, como asegurarse de una correcta disolución de los preparados, visualizar la solución para detectar precipitados, cambios de color, etc., y procurar que haya un tiempo de contacto mínimo. Incompatibilidad Medicamento-Medicamento: https://www.youtube.com/watch?v=pGJWorZxI1A INCOMPATIBILDADES • En los pacientes que requieren de la administración de más de un fco, puede ser necesario preparar mezclas de medicamentos en la misma bolsa para infusión o realizar una administración simultanea mediante un sistema de “Y” (Secoli, 2009). • los pacientes reciben en promedio de 6-10 fcos simultáneamente, el 54 % de los potenciales eventos adversos y el 56 % de los errores de medicación están relacionados con este tipo de medicamentos (Martin, 2014) TIPOS INCOMPATIBILIDADES • INCOMP. FÍSICA: Cambios en el estado físico de los fármacos. Algunos se ven a simple vista (de + fácil detección) • Precipitación, cambio de color, formación de gas o espuma, turbidez, perdida de vacío… • INCOMP. QUÍMICA: Menos frecuentes. Ante la reacción de los ingredientes entre sí... • INCOMP. FARMACOLÓGICA: 2 fármacos que se anulan entre sí, por ser antagónicos o que al unirse producen reacciones adversas. TIPOS INCOMPATIBILIDADES (Zabalengui, 2014) • Un fármaco se mantiene disuelto mientras la concentración existente sea inferior al punto de saturación. • Una solución sobresaturada precipita, pero esta precipitación puede no ser inmediata, y la característica más esencial es que es errática. • • Ejemplo: el cotrimoxazol, el etopósido o el tenipósido. Existen muchos fármacos que son pobremente solubles en agua y que para poder solubilizarse y que no precipiten fácilmente es necesario que estén formulados con disolventes como alcohol, propilenglicol o polietilenglicol. • Ejemplo: digoxina, la fenitoína, el trimetoprim-sulfametoxazol, el etopósido y el tenipósido, y el diazepam. • Otro ejemplo de precipitación de fármacos es la que aparece en aquellos con un peso molecular (PM) muy grande, como son los aminoglucósidos o la heparina. Todos ellos, al estar constituidos por moléculas muy grandes y relativamente poco solubles en agua, producen precipitación cuando la concentración aumenta mínimamente. • Son típicos de incompatibilidad química los procesos de hidrólisis y de oxidación/ reducción. Factores que influyen en la estabilidad de un medicamento (Zabalengui, 2014) • Ph: participa activamente en la disolución de los p.activos. La gran mayoría de los fcos tienen un pH de 4 a 8, y los que son mas extremos producen precipitaciones. El pH del diluyente también hay que tenerlo en cuenta. • Temperatura: c/ 10ºC de aumento de Tª, la posibilidad de reacciones ↑ de 2 a 5 veces. También puede producir evaporación del disolvente (↑[] fco) • Luz: catalizador de muchas reacciones • Concentración: si ↑ de []  ↓ estabilidad • Carga iónica: importante en la estabilidad de emulsiones. Factores que influyen en la estabilidad de un medicamento (Zabalengui, 2014) • Si el fármaco es un ácido y/o una base débil, su solubilidad está directamente relacionada con el pH, ya que normalmente la sal es la forma ionizada y es, por tanto, la forma soluble. • Los fármacos que son ácidos débiles (como los barbituratos, la fenitoína, el metotrexato, la mercaptopurina, etc.) necesitan un pH básico para solubilizarse. • Si el pH disminuye, es posible que aparezca precipitación. • De igual modo, los fármacos que son bases débiles necesitan un pH bastante inferior para solubilizarse. Consulta revisión incompatibilidades • Madrigal Cadavid J, Amariles P. Incompatibility of intravenous drugs: Structured review. CES Med [Internet]. 2017;31(1):58-69. Disponible en: http://www.scielo.org.co/pdf/cesm/v31n1/0120-8705-cesm-31-01-00058.pdf • Fuentes de información bibliográfica • • el Hansten's Drug Interactions la base de datos del BOTPLUS (https://botplusweb.portalfarma.com) RECOMENDACIONES GENERALES para la Administración de Medicamentos por Vía Parenteral (intervenciones NIC) • Utilizar una técnica aséptica para manipular los medicamentos. La superficie de preparación debe estar limpia, bien iluminada y aislada de ruidos. • Seguir las “Reglas de Oro” para la administración de medicamentos • Comprobar las alergias del paciente antes de la administración. • Informar al paciente de la medicación que se le va a administrar. • Verificar que la temperatura y condiciones de conservación y almacenamiento del medicamento han sido las correctas. • Comprobar la fecha de caducidad del medicamento. • Reconstituir el producto, si procede, con el diluyente adecuado. RECOMENDACIONES GENERALES para la Administración de Medicamentos por Vía Parenteral (intervenciones NIC) • Agitar el medicamento con la solución y verificar que no existen cristales o presenta un aspecto turbio. Si al añadir el disolvente se forma espuma, se dejará reposar y permitir la reconstitución espontánea del medicamento antes de cargarlo. • Verificar la compatibilidad del medicamento con la solución de dilución. Los medicamentos inyectables tienen un rango de pH entre 4 y 8 y los vehículos que presentan menos problemas de solubilidad de medicamentos son aquéllos libres de iones: SF, SG5% o API. • Comprobar previamente a la administración la compatibilidad de los medicamentos a administrar y evitar mezclar medicamentos durante la perfusión, ya que, en caso de alergia, no podría determinarse el agente causante. Administrarlos por separado y lavar la vía venosa antes y después de cada administración • El tiempo de administración de los medicamentos es, por lo general, de 30 minutos; excepto los antibióticos, que deben ser administrados según protocolo (no menos de 60 minutos). • Cuando la velocidad de perfusión deba ser exacta por tratarse de medicación especial o Medicación de Alto Riesgo, se debe utilizar un equipo de bomba de perfusión, sin dejar de controlarla cada 30 minutos como mínimo. • El equipo de perfusión debe situarse alejado de posibles manipulaciones no deseadas. • Etiquetar el envase de solución intravenosa con el nombre correcto del paciente, medicamento, dosis, fecha, hora de inicio y nombre de la enfermera que inició la perfusión. • Limpiar la superficie del tapón con solución antiséptica en el lugar de la inyección del medicamento. • Revisar la venopunción antes de la administración del medicamento. • Una vez terminada la administración de la medicación prescrita, lavar la vía venosa con 10 mL de SF en los adultos y 3 mL en niños, o según protocolo del hospital. • Durante los primeros 15 minutos de administración, se debe vigilar la aparición de signos de reacción alérgica. • Las soluciones y mezclas realizadas con SF deben cambiarse cada 24 h, igual que los equipos de perfusión y de administración de medicamentos. • Las soluciones en API o en SG5% deben cambiarse cada 12 h. • Registrar la administración adecuadamente. Prevención de las interacciones Anamnesis farmacológica que incluya automedicación Atención a los pacientes de alto riesgo: gravemente enfermos, polimedicados, edades extremas… Reducir la administración de varios medicamentos en la medida de los posible y durante el tiempo mínimo Conocer las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de los fármacos Revisar periódicamente la eficacia del tratamiento Prevención de las interacciones Cambiar las pautas posológicas lo menos posible Vigilar la administración conjunta de fármacos susceptibles de interaccionar Tener presente la dieta y las interacciones de alimentos Recordar que los medicamentos pueden interferir en algunas pruebas analíticas Estar expectante ante la administración de fármacos nuevos o a los que no está acostumbrado “Cinco Cs” Hora correcta Dosis correcta Vía correcta Administración Medicamento correcto Paciente correcto INTERACCIONES ENTRE FCOS Y ALIMENTOS • En relación con los horarios de comidas Ventajas Inconvenientes - Mejora la deglución y cumplimiento tto - Intervalos de administración irregulares - ↓ intolerancia gastrointestinal (ej. AINES) - Posibilidad interacción fco-alimento - Puede mejorar absorción y acción de fcos • Riesgo bidireccional: influye en el estado nutricional al efecto del fármaco  Malnutrición: produce cambios gastrointestinales, hepáticos y renales  modificación del fco  Fármaco: puede producir náuseas, vómitos, lesiones en mucosas, motilidad intestinal, aumento apetito… Referencia: Zabalengui, 2014 INTERACCIONES ENTRE FCOS Y ALIMENTOS • Más riesgo si margen terapéutico estrecho: acenocumarol, digoxina, fenitoína, antiepilépticos, litio… • 28% de los casos sueles ser relevantes • • • • • 40,2% ocasionado por el zumo de pomelo 25,6% por el OH 11% comida en general 4,9% por las grasas Tipos: interacción fisicoquímica, farmacocinéticas y farmacodinámicas Interacciones fisicoquímicas fco-alimentos • Altera la absorción • Ejemplos de formación de complejos o precipitados insolubles: Calcio- tetraciclinas • Taninos-haloperidol • Fibra-hierro • • Importante si hay dieta enteral por riesgo de obstrucción de sonda Interacciones farmacocinéticas fcoalimento • + abundantes. Pueden ↓ o ↑ la eficacia del fármaco • RETRASO DE LA ABSORCIÓN. En intestino delgado. • • • • • Mecanismos de barrera que dificulta el contacto: actúa de barrera física. Imp fibras y resinas. Ej. Fibra-digoxina. Retraso del vaciamiento gástrico y/o aumento de la motilidad intestinal. SI hay comida, puede retrasar el vaciado gástrico y ↑ peristaltismo  afecta a farmacocinética. Alteraciones del pH: puede llevar una cubierta protectora algunos Formación de complejos insolubles. Separar 2 horas de la administración de fco con alimento. Competencia con el transporte activo: ej. Metildopa y levodopa con aminoácidos. Interacciones farmacocinéticas fcoalimento • ALTERACIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN • • • Menos significativa Dieta rica en grasas o en proteínas desplaza a fármacos de su unión con proteínas plasmáticas. Malnutriciones graves: ↓ albúmina sérica  ↑ fracción libre del fármaco  ↑ riesgo toxicidad Especialmente en fcos con margen terapéutico reducido • O con alto grado de unión a proteínas plasmáticas (acenocumarol o fenitoína • Interacciones farmacocinéticas fcoalimento Zumo de pomelo: el inhibidor + • ALTERACIÓN DEL METABOLISMO potente y conocido Algunos alimentos modifican el metabolismo de fcos  ↑flujo sanguíneo hepático  actúan sobre enzimas responsables de la degradación del fármaco • INDUCTORES ENZIMÁTICOS: Proteínas, Vit B6, Acido fólico, aditivos alimentos (flavonoides…)  si dieta rica en proteínas, puede ↓ [] plasmáticas de fcos • INHIBIDORES DE ACTIVIDAD ENIZIMÁTICA: Hidratos de Carbono, tiamina, pesticidas organofosforados de algunos alimentos, zumo de pomelo.  si dieta rica en Hcarbono, puede ↑ [] plasmática  Pomelo, mora negra, granada, frambuesa: inhiben Citocromo P450  ↓ el primer paso sistémico  ↑↑ [] séricas en sangre  ↑↑ riesgo intoxicación • Cuidado con fcos con margen terapéutico reducido y metabolismo hepático: ej. Warfarina, amiodarona, ciclosporina, mtotrexato, estatinas, BZD, antagonistas del calcio… • Interacciones farmacocinéticas fcoalimento Zumo de pomelo: el inhibidor + potente y conocido El zumo de pomelo interfiere con la capacidad del CYP 3A4 metabolizar algunos medicamentos, aumentando la potencia de un fármaco al permitir que más cantidad del mismo entre en el torrente sanguíneo, produciendo de una dosis excesiva. El pomelo interactúa con esta enzima sólo en los intestinos, no en el hígado o en otros lugares donde se encuentra. Como resultado, el efecto se ve sólo con medicamentos tomados por vía oral, no con medicamentos inyectados. Interacciones farmacocinéticas fcoalimento • ALTERACIÓN DEL METABOLISMO • • Fcos ácidos  ↑ la Eliminación basificando la orina Fcos básicos  ↑ la eliminación acidificándola • Se puede favorecer la eliminación de fármacos mediante al alcalinización/acidificación de la orina (para ttos toxicología) • Con respecto a los alimentos, se desconoce la magnitud de la interacción a este nivel. • Ejemplo: litio + sal. Si ↑ sal  se favorece la eliminación a nivel renal de Li (por un mecanismo de inhibición competitiva). Interacciones farmacodinámicas fcoalimentos Los alimentos pueden alterar la acción de algunos fcos 1. ALIMENTOS QUE PUEDEN CONTRARRESTAR LA ACCCIÓN DE LOS FCOS • Derivados de Vit K-Anticoagulantes orales. Los alimentos ricos en vit K pueden contrarrestar la acción de anticoag orales  limitar consumo. • Regaliz y antihipertensivos  el regaliz tiene glicirricina (parecido a la aldosterona), y produce ↑ Na e hipopotasemia y antagoniza el efecto de antihipertensivos. Interacciones farmacodinámicas fcoalimentos 2. ALIMENTOS QUE POTENCIAN LA ACCIÓN DE FCOS • Alimentos ricos en tiramina e IMAO: riesgo crisis hipertensiva a las 2h.(OH, caviar, levadura, hígado, higos fermentados, quesos curados, algunas legumbres, piel platano…) • Cebolla y anticoagulante: grandes cantidades de cebolla (60-70g) ↑ actividad fibrinolítica (potencia efecto anticoagulante) • Mg y relajante muscular: Mg tiene efecto relajante muscular (potenciará el fco) • Potasio y espironalactona: Dietas ricas en potasio junto con diurético ahorrador de potasio, produce hiperpotasemias • Curry y clorpropamida: efecto hipoglucemiante que potencia acción de anticoag orales. Interacciones farmacodinámicas fcoalimentos 3. FCOS QUE PUEDEN ALTERAR EL EQUILIBRIO NUTRICIONAL Los tratamientos crónicos pueden afectar considerablemente al estado nutricional de los pacientes. • Los fcos que alteran tracto gastrointestinal (con náuseas, anorexia, vómitos, diarreas, dispepsia (como la quimioterapia)), puede causar desequilibrios nutricionales. • Los antiácidos (sales de aluminio), disminuyen la absorción de fosfatos y vitamina A, pudiendo ocasionar osteomalacia, alteraciones oculares y cutáneas. • Las resinas de intercambio iónico pueden alterar la absorción de una gran cantidad de vitaminas, especialmente de las liposolubles y grasas, así como de minerales y de ácido fólico. • Los laxantes también pueden provocar estados de malabsorción (vitamina D, calcio…) •La colchicina actúa sobre la mucosa intestinal alterando la absorción de sodio, potasio, lípidos, carotenos y vitamina B|2, y disminuyendo su actividad. • Los anticonvulsivantes reducen el ácido fólico y la vitamina Bl2 y causan anemia megaloblástica. Interacciones farmacocinéticas fcoalimento Alimentos que alteran el metabolismo INDUCTORES ENZIMÁTICOS INHIBIDORES ENZIMÁTICOS Vitamina B6 Acido Fólico Aditivos alimentarios (flavonoides…) Proteínas Tiamina Contaminantes alimentarios (pesticidas organofosforados…) Zumo pomelo Alimentos acidificantes y alcalinizante de la orina ALIMENTOS ACIDIFICANTES ALIMENTOS ALCALINIZANTES Carne Pescado Marisco Huevos Quesos Leche Verduras Legumbres Frutas zumos Frutos secos Cereales Pasteles Lentejas ciruelas INTERACCIONES ENTRE FCOS Y ALIMENTOS • Malnutrición: produce cambios gastrointestinales, hepáticos y renales  modificación del fco • El acompañamiento de alimentos vs ayunas con el fármaco, puede ocasionar interacción: Referencia: Zabalengui, 2014 Lista fcos administración ayunas. Zabalengui. 194 Lista fcos administración ayunas. Zabalengui. 194 Lista fcos administración con alimentos Referencias • Castells, S., Hernández M. Farmacología en enfermería. 3a. Barcelona: Medilibros; 2012. • Secoli SR, Pérez Esquirol E, de Las Heras Matellán MJ, Vendrell Bosh L, Ballarín Alins E. Incompatibilities in intravenous therapy: What can be done to prevent them?. Enferm Clin. 2009;19(6):349-53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19736025 • Martín de Rosales Cabrera A.M, López Cabezas C, Pernía López M, Dávila Pou- sa C, Vila Clérigues M, Alonso Herreros J.M, et al. Recomendaciones para la preparación de medicamentos estériles en las unidades de enfermería. Farm Hosp.2014;38(1):57-64. http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1130-63432014000100009 • Zabalengui, A., Lombraña M. Medicamentos y cálculo de dosis. 2o. Barcelona: mediblibros; 2014 • Secoli SR, Pérez Esquirol E, de Las Heras Matellán MJ, Vendrell Bosh L, Ballarín Alins E. Incompatibilities in intravenous therapy: What can be done to prevent them?. Enferm Clin. 2009;19(6):349-53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19736025 • Martín de Rosales Cabrera A.M, López Cabezas C, Pernía López M, Dávila Pousa C, Vila Clérigues M, Alonso Herreros J.M, et al. Recomendaciones para la preparación de medicamentos estériles en las unidades de enfermería. Farm Hosp. 2014;38(1):57-64. http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S113063432014000100009