Système Endocrinien 2b PDF

UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 Cours du 04/09/24 CR : Tanguy Pujol UE4 - Physiologie Dr. DARQUES 14 pages Le système endocrinien – Partie 2 I. Glandes Surrénales et stress.............................................

UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 Cours du 04/09/24 CR : Tanguy Pujol UE4 - Physiologie Dr. DARQUES 14 pages Le système endocrinien – Partie 2 I. Glandes Surrénales et stress..................................................................................................................................... 2 Partie 1 : La corticosurrénale........................................................................................................................................ 2 1.1. Les minéralocorticoïdes................................................................................................................................ 2 1.2. Les glucocorticoïdes...................................................................................................................................... 3 1.3. Hormones sexuelles ou androgènes surrénaliens........................................................................................ 6 2. La Médullosurrénale et les catécholamines.......................................................................................................... 7 2.1. Biosynthèse, sécrétion, métabolisme........................................................................................................... 7 2.2. Actions biologiques des catécholamines...................................................................................................... 8 2.3. Régulation de la sécrétion des catécholamines.......................................................................................... 10 II. Principales Hormones contrôlant l’homéostasie phosphocalcique........................................................................ 11 1. La parathormone (PTH)....................................................................................................................................... 12 1.1. Actions biologiques..................................................................................................................................... 12 1.2. Régulation de sa synthèse........................................................................................................................... 13 2. La Calcitonine...................................................................................................................................................... 13 3. La Vitamine D3 active ou calcitriol...................................................................................................................... 14 Page 1 sur 15  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 I. Glandes Surrénales et stress La glande surrénale est une glande stricte : sa seule fonction est dans la production d’hormones. Elle est constituée de 2 parties : - La partie externe : La Corticosurrénale. Elle va produire des corticostéroïdes. - La partie interne : La Médullosurrénale. Elle va produire des catécholamines (adrénaline, noradrénaline et dopamine) Morphologiquement, la corticosurrénale se différencie en 3 couches : - La zone glomérulée (la plus externe) : elle va fabriquer des minéralocorticoïdes (aldostérone) - La zone fasciculée va fabriquer les glucocorticoïdes (cortisol) - La zone réticulée (la plus interne) va fabriquer des androgènes surrénaliennes, les hormones sexuelles males (DHEA et Testostérone) 1. La corticosurrénale 1.1. Les minéralocorticoïdes 1. Biosynthèse, sécrétion, métabolisme Le minéralocorticoïde est une hormone qui va intervenir sur la régulation de certains électrolytes et minéraux dans l’organisme. Elle provient de molécules de cholestérol qui va devenir de la progestérone, qui va donner (par des hydroxylase précises que l’on ne trouve que dans la couche glomérulée et plusieurs réactions) à la fin de l’aldostérone La désoxycorticostérone et la corticostérone sont des molécules intermédiaires avec peu ou pas d’actions biologiques. Après sa synthèse, comme pour les hormones thyroïdiennes, l’hormone est hyposoluble, elle va se diffuser et se rendre dans le sang. En termes de transport, on a des globulines spécifiques appelées Cortisol binding Globulin (CbG), qui vont transporter spécifiquement les stéroïdes surrénaliennes (cortisol, aldostérone) sous forme liée dans le sang. Enfin, les minéralocorticoïdes vont être éliminés par des catabolismes rénales et hépatiques 2. Actions biologiques de l’aldostérone La principale action de l’aldostérone se fait au niveau de certaines cellules tubulaires des néphrons (structures rénales qui produisent l’urine), qui vont augmenter le fonctionnement de certains transporteurs qui vont permettre d’augmenter l’absorption du sodium (avec de l’eau liée) D’autres actions se font au niveau salivaire (stimulation), et des glandes sudoripares (stimulation) Page 2 sur 15  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 3. Régulation de la sécrétion d’aldostérone Le mécanisme de régulation dominant est la concentration de sodium dans le sang, la natrémie. Le facteur stimulateur de régulation est l’hyponatrémie (faible concentration de sodium dans le sang), via l’activation du système Rénine-Angiotensine. L’hyponatrémie va être capté par des capteurs au niveau de l’appareil juxta- glomérulaire (structure particulière du néphron) L’Angiotensine II va agir sur la soif, la stimulation de la contraction des vaisseaux, du 3ème ventricule, de la corticosurrénale pour stimuler fortement les cellules de la zone glomérulée pour faire varier l’aldostérone La Kaliémie est impliquée aussi, par la pompe Na/K. L’hyperkaliémie va stimuler la synthèse d’aldostérone et l’hypokaliémie va inhiber la synthèse d’aldostérone. On a également un contrôle par l’ACTH qui agit sur l’ensemble de la corticosurrénale, qui stimule la fabrication de presque tous les corticoïdes surrénaliens, et aussi d’autres facteurs : la pression artérielle (absorption de sodium si PA faible), ANF (Atrial Natriuretic Factor) qui fait baisser le sodium dans les urines. 1.2. Les glucocorticoïdes 1. Biosynthèse, sécrétion, métabolisme La biosynthèse se fait de la même façon que pour les minéralocorticoïdes, à partir de cholestérol. Les cellules de la zone fasciculée vont transformer le cholestérol en progestérone, qui vont ensuite se transformer à partir de différents systèmes enzymatiques en cortisol. Leur sécrétion se fait par diffusion dans le sang et sont transportées sous forme lié par les CdG. Leur métabolisme se fait par des systèmes de conjugaison au niveau rénale et hépatique Page 3 sur 15  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 2. Actions biologiques A. Métabolismes cellulaires - Surtout sur le métabolisme des glucides (d’où le nom glucocorticoïde) : lorsqu’on a une augmentation de cortisol dans le sang, cela crée une hyperglycémie modérée ; cela va renforcer la néoglucogénèse et va créer une insulinorésistance, cela va empêcher l’insuline d’agir. - Métabolisme des lipides : le cortisol intervient pour stimuler la lipolyse - Métabolisme des protéines : dépend de la concentration des protéines dans le sang ; si elle est faible, le cortisol a un rôle d’anabolisme, si elle forte, elle a un rôle de catabolisme - Métabolisme phospho-calcique : intervient dans l’ostéogénèse si sa concentration est trop forte, et dans l’ostéolyse et la déminéralisation osseuse si la concentration est faible - Métabolisme hydrique et électrolytique : maintien d’eau dans les milieux internes et réabsorption de Sodium sur le court terme, et fuite d’eau au niveau des néphrons sur le long terme B. Sur les défenses de l’organisme - Effets anti-inflammatoires : inhibe l’inflammation - Effets anti-allergiques : limites l’action des lymphocytes T particuliers et des cytokines (qui favorise les réactions allergiques) - Effets immunosuppresseurs : diminue l’effet des lymphocytes T cytotoxiques, des NK, peut rendre fragile du point de vue immunitaire C. Sur le système cardiovasculaire (Voir cours système cardio-vasculaire) D. Sur la croissance Le cortisol agit lui aussi sur le phénomène de croissance mais il n’a pas la même réaction chez l’enfant et chez l’adulte : ➔ Chez l’enfant, le cortisol est essentiel pour la maturation des organes, il va y avoir une synergie entre la GH, la thyroïde et le cortisol pour permettre la croissance. Il va permettre de stimuler le métabolisme osseux dans des concentrations physiologique. Il a alors un effet bénéfique trophique sur les cellules. En contrepartie, s’il y a une concentration trop élevée en cortisol, cela peut créer une soudure épiphysaire et bloquer le processus de croissance. Chez les adolescents/adultes, en fin de période d’adolescence, le cortisol a un effet inhibiteur sur la production/prolifération du cartilage de conjugaison aux doses physiologiques. Lorsqu’il y a des cancers des glandes surrénales pendant l’enfance, ou si on donne de fortes doses de cortisone à des adolescents sur plusieurs semaines, plusieurs mois, cela va bloquer complètement la croissance. E. Autres cibles Le cortisol régule aussi la digestion en agissant sur les secrétions digestives (sucs gastriques) Page 4 sur 15  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 3. Régulation de la sécrétion de cortisol L’axe hypothalamo-hypophysaire : Le processus principal de régulation est le même que pour les hormones thyroïdiennes. On retrouve donc d’abord l’axe hypothalamo- hypophysaire, puis la CRH, puis l’ACTH et enfin le cortisol. C’est un système qui dépend beaucoup du stress environnemental. La CRH est fabriqué par les catécholamines, donc est soumis à un processus de stress, ce qui augmente la synthèse de CRH Si ces 2 molécules sont en concentration plus élevée dans l’organisme, elles vont exercer un effet stimulateur sur le trophisme des cellules corticotropes et sur le trophisme de toute la corticosurrénale via l’ACTH. Il y a des effets assez rapides que l’on constate grâce à l’ACTH, ou des effets sur du long terme. Il existe des pathologies centrales et des pathologies périphériques. Dans le cas de pathologie centrale, le système de feedback ne pourra pas fonctionner. C’est pourquoi il existe des tests de freination/ freinage pour voir si l’origine du trouble est centrale ou périphérique. Si le test est réussi, cela signifie que c’est une pathologie périphérique et si le test échoue, ce sont possiblement des cellules cancéreuses au niveau central. Cortisol sanguin : Le cortisol sanguin permet également la régulation par le biais de rétroactions/feedbacks négatif sur l’antéhypophyse mais aussi sur le système hypothalamique parvocellulaire (fabrication de la CRH). Quand les concentrations en cortisol sont trop élevées dans le sang, on vient inhiber ces 2 niveaux, c’est-à-dire l’antéhypophyse et le système hypothalamique parvocellulaire (comme pour la thyroïde qui réalise un feedback négatif sur l’antéhypophyse). Le cortisol fait partie des hormones du stress au même titre que la dopamine. Rythmes circadiens : Les rythmes circadiens (jour/nuit) jouent sur cet axe aussi car il y est très sensible. Pendant la journée, par les collatérales des voies rétiniennes, on ralentit la production de CRH, et désinhibition nocturne sur la synthèse de cortisol. Stress : Dans le cadre de la CRH et de l’ACTH, c’est un système qui dépend bcp du stress environnemental. En agissant sur le SNC, ils participent à la stimulation des cellules hypothalamiques car l’hypothalamus a des liens avec quasiment l’ensemble des structures du cerveau. Donc un stress organique causé par des agents stressants va renforcer aussi la synthèse de CRH. C’est ce qui est responsable de ce qu’on appelle le stress de résistance : c’est la réaction organique de résistance qui peut durer plusieurs heures voire plusieurs jours (≠ avec l’adrénaline où il se produit un état de stress d’alarme qui va durer que quelques secondes à quelques minutes), entrainant une augmentation de cortisol sur plusieurs jours qui perturbe notre métabolisme hydro- électrolytique avec des possibles variations de pH sanguin → on a une dérégulation de notre homéostasie. Ex : les animaux qu’on transporte pendant des heures à cause de la situation stressante, beaucoup meurent comme ça. Ils ne constituent pas un effet inhibiteur mais un effet activateur de la CRH, l’homéostasie n’est plus régulée. Page 5 sur 15  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 1.3. Hormones sexuelles ou androgènes surrénaliens 1. Biosynthèse, sécrétion, métabolisme On est sur un autre pool enzymatique qui fait qu’à partir d’un dérivé du cholestérol, on va participer à la formation d’androgènes surrénaliens, le principal étant la DHEA (dihydroépiandrostérone) et un peu de testostérone. On a donc un système hydroxylase qui va permettre d’aller vers la DHEA. A partir de cette DHEA, on va avoir des systèmes enzymatiques qui vont basculer vers la testostérone. La DHEA, d’un point de vue quantitatif, est de loin l’androgène surrénalien le plus produit (même chez la femme) → DHEA = 80% des androgènes fabriqués par corticosurrénale et 20% testostérone. En physiologie masculine, les principaux androgènes sont produits au niveau testiculaire, donc dans les actions biologiques, les effets des androgènes surrénaliens sont masqués par les effets des androgènes testiculaires. En ce qui concerne la physiologie féminine, c’est la majeure source de production d’androgène. La testostérone sera synthétisée principalement au niveau surrénalien et très peu au niveau des ovaires. 2. Actions biologiques de la DHEA Son action continue à être méconnue et à faire polémique car attention la DHEA n’est pas la molécule anti- vieillesse comme les industries pharmaceutiques voulaient le faire croire. On pensait qu'elle avait une action anti-vieillesse mais cela n'a pas été prouvé par des recherches en double aveugle. C’est une molécule qui agit plutôt par des effets indirects que directs : ➔ Effet direct = rôle non négligeable sur le SNC pour améliorer les processus cognitifs, le trophisme au niveau du tissu nerveux = amélioration de la cognition, mais pas de diminution de la mort des cellules. ➔ Son principal effet est un effet indirect car lorsqu’elle est relarguée dans le sang une fois fabriquée, elle va emprunter des transporteurs spécifiques. Quand elle arrive au niveau des tissus périphériques, elle est transformée en testostérone par des aromatases (enzymes) et en d’autres hormones (sexuelles mâles) afin de donner des caractères sexuels secondaires (pilosité). Au niveau de la peau et de la prostate, elle peut être transformée en testostérone. Au niveau du tissu adipeux (chez l’homme ou la femme) : peut être transformée en certains types d’œstrogène chez la femme par d’autres aromatases → œstradiol Au niveau des thèques des follicules ovariens : les aromatases la transforment en d’autres types d’œstrogènes Pour la physiologie masculine, on aura au fur à mesure de la vie, une augmentation progressive de la DHEA (pousse des poils …) 3. Régulation des androgènes surrénaliens On sait très peu de choses sur la régulation, c’est un système complexe de feedback par la concentration en testostérone et la concentration en DHEA. C’est un système de régulation qui sort du schéma classique et qui va interagir par voie communicative sur le système immunodépresseur. (Le prof n’a pas donné plus de détails) Ce qu’on a pu montrer c’est que les conséquences d’une dérégulation sont plus marquées chez la femme que chez l’homme car chez l’homme cet effet est masqué par les androgènes gonadiques. Page 6 sur 15  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 2. La Médullosurrénale et les catécholamines 2.1. Biosynthèse, sécrétion, métabolisme La médullosurrénale est constituée de cellules chromaffines qui vont synthétiser et sécréter les catécholamines. On a plus de cellules qui fabriques des hormones stéroïdiennes, mais des hormones hydrosolubles : essentiellement des catécholamines. La synthèse prédominante qu’on va retrouver au niveau de chacune des vésicules de sécrétion sera surtout de l’adrénaline : ça passe par une variation de la tyrosine (dérivé hydroxylé de la tyrosine). On fait des catécholamines à partir d’un acide aminé : on a un hydroxylation progressif du cycle benzénique de la tyrosine pour former un noyau catéchol, c’est-à dire qui est doublement hydroxylé. Dans cette partie, il faut retenir les intermédiaires de la synthèse de l’adrénaline car ils ont quasi tous une action biologique (alors que dans les hormones thyroïdiennes très peu ou pas d’action biologique donc ce n’était pas à apprendre). Le nom des enzymes n’est pas à retenir. Toutes les molécules jouent un rôle biologique à partir de la tyrosine. La molécule de départ est la tyrosine, elle est hydroxylée 2 fois, ce qui donne la DOPA (dihydroxyphénylalanine), qui est un précurseur de la dopamine (qui est la molécule du système de récompense). Ces systèmes enzymatiques, on va les retrouver dans les cellules nerveuses qui vont permettre de fabriquer à partir de la tyrosine de la L-DOPA et de la dopamine. Remarque : la L-DOPA est injectée chez les personnes atteintes de Parkinson. C’est le précurseur au niveau de la substance noire, de la dopamine. A partir de la dopamine, elle se transforme dans les cellules chromaffine en noradrénaline (système orthosympathique) grâce à des enzymes puis grâce à une trans-méthylase, elle se transforme en adrénaline On ne trouve pas de trans-méthylase de partout, il n’y en a pas beaucoup, pratiquement qu’au niveau des cellules chromaffines et très légèrement au niveau du cerveau. On constate un petit peu d’adrénaline produite dans notre cerveau (au niveau du SN sympathique) mais en quantité très faible, sinon la majorité des cellules nerveuses ne savent pas transformer la noradrénaline en adrénaline. On retrouve donc l’adrénaline en tant qu’hormone et non en tant que neurotransmetteur. Donc l’adrénaline est surtout produite dans les cellules chromaffines, même si les cellules nerveuses en fabriquent aussi, mais très peu ! Cependant attention, on parle de la noradrénaline pour les cellules nerveuses non pas en tant qu’hormone, mais en tant que neurotransmetteur. Au niveau des glandes de sécrétion, la noradrénaline est considérée en tant qu’hormone. Résumé : Tyrosine => DOPA => dopamine => noradrénaline => adrénaline Comment se fait la libération ? Ce sont des hormones hydrosolubles ; donc lors de la fabrication, elles peuvent être stockées dans des vésicules de sécrétion. La libération se fait à la demande : un facteur stimulateur arrive (c’est le protoneurone sympathique) quand nous avons besoin d’adrénaline et il libère par exocytose une plus ou moins grande quantité d’adrénaline. Les vésicules de sécrétion (cellules chromaffines) ne sont pas constituées seulement d’adrénaline : 80% d’adrénaline est libéré, 15/20% de noradrénaline et le reste sont les autres précurseurs comme de la dopamine. Page 7 sur 15  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 Ce sont des polypeptides, donc hydrosolubles, donc le transport dans le sang se fait essentiellement sous forme libre, non fixée, non protégée donc très rapidement dégradée par des systèmes enzymatiques (par les Mono-Amines Oxydases MAO et Catéchol-o-méthyl transférase COMT). Leur demi-vie (Catabolisme) une fois libérés dans le sang est très courte, elle est de l’ordre de 30 ou 40 secondes pour l’adrénaline, moins d’une minute pour la noradrénaline, à cause de ces 2 enzymes. Les produits finaux après dégradation sont éliminés par voie rénale. 2.2. Actions biologiques des catécholamines On parle ici de catécholamines circulantes, ce n’est pas les catécholamines que je retrouve dans le cas d’un neuromédiateur ou d’un neurotransmetteur. On a une libération par exocytose au niveau des cellules chromaffines. Les catécholamines ont une action ubiquitaire : elles sont présentes et agissent sur beaucoup d’organes, mais avec des actions différentes. 1. Sur les métabolismes cellulaires (Voir le cours sur le système cardiovasculaire pour plus de détails) L’adrénaline comme pour le cortisol ou la GH fait partie des hormones du stress. L’adrénaline est la molécule du stress par excellence, mais il s’agit du stress d’alarme et non pas de résistance : l’organisme doit répondre tout de suite pour survivre. On a ainsi une augmentation du métabolisme cellulaire très rapide, qui permet une fourniture énergétique très rapide au niveau des muscles et foie pour libérer des sucres, du glucose c’est-à-dire faire augmenter rapidement la glycémie et donc apporter de l’énergie aux muscles notamment → stimulation de la néoglucogenèse, et de la glycogénolyse. L’action biologique passe par des récepteurs catécholaminergiques de type α ou β : Sur ces récepteurs on retrouve des tissus cibles sur pratiquement l’ensemble de l’organisme : c’est une structure qui est dite « en serpentin », ce sont des récepteurs intramembranaires à 7 domaines membranaires, qui vont pouvoir se lier à leurs liguant : les catécholamines. En fonction de leur structure on les définit comme des récepteurs de type α ou β : ➔ Les récepteurs α1 : lorsqu’ils captent leurs liguant ont un effet stimulateur : on les trouve essentiellement au niveau de notre système nerveux (SNC) ➔ Les récepteurs α2 : on les retrouve au niveau du système nerveux central, plutôt en présynaptique : ils ont des effets aussi bien stimulateurs que inhibiteurs ➔ Les récepteurs β2 : permettent de provoquer une hyperglycémie. Cela agit au niveau du foie et des muscles striés en faisant augmenter la glycogénolyse et la néoglucogenèse, elle a la même action que le glucagon (mais il agit presque exclusivement au niveau du foie lui). ➔ Les récepteurs β1 : vont agir au niveau du tissu adipeux pour libérer des AG et produire de l’énergie (beta oxydation) => stimulation de la lipolyse et libération dans le sang des acides gras. Les catécholamines vont agir sur un grand nombre d’organes mais pas juste sur un seul organe donné => ça agit sur des métabolismes cellulaires comme les muscles ou le foie pour donner un effet hyperglycémiant modéré (comme le cortisol) car au niveau musculaire on stimule la glycogénolyse et au niveau hépatique on stimule la néoglucogenèse. Ça passe essentiellement par des effets β 2. Sur d’autres tissus ça agit sur le métabolisme des lipides notamment au niveau du tissu adipeux, ce qui fait que cette adrénaline du tissu adipeux va mobiliser les stocks pour pouvoir faire de la lipolyse (et ça va passer par β1). Page 8 sur 15  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 2. Sur le système cardiovasculaire (Voir les cours de l’année dernière) Cela agit de manière encore plus rapide sur le système cardiovasculaire : ➔ Par les récepteurs β1 que l’on trouve quasiment qu’au niveau cardiaque (+ un peu au niveau du tissu adipeux), on va avoir un effet chronotrope positif et inotrope positif. On a une augmentation de calcium progressive, ce qui va permettre d’augmenter les contractions. Il y a une action sur le pacemaker et la force de contraction. ATTENTION, en agissant sur le pacemaker, trop de cortisol peut provoquer des extrasystoles ➔ Au niveau vasculaire, sur les vaisseaux, on a un effet qui est dû à l’augmentation de la température qui donne une vasodilatation, mais également une action via les récepteurs α1 → vasoconstrictions et β2 → vasodilatations (Voir le cours sur l’adaptation à l’effort) On observe également une augmentation du débit sanguin que l’on va retrouver au niveau musculaire, avec une potentialisation des contractions sur les muscles par l’action sur la quantité de calcium libérée (augmentation de la qtité libérée). Les contractions sont ainsi tellement puissantes qu’elles peuvent provoquer une fracture osseuse. L’action sera donc de favoriser l’oxygénation des tissus pour pouvoir s’éloigner de l’agent stressant et diminuer le stress. 3. Sur les muscles lisses On a essentiellement un effet inhibiteur de la contraction des muscles lisses par les récepteurs β2. Avec les récepteurs α1, on a un rôle par contre vasoconstricteur (stimulateur). On a, à la fois les vaisseaux mais aussi au niveau digestif. Cela dépend des récepteurs qui sont surtout β2. Par ex, au niveau des bronches on a une forte bronchodilatation qui se fait pendant la réaction d’alarme pour mieux faire pénétrer l’oxygène dans l'organisme. 4. Sur le système endocrine Le système endocrine répond aussi à la libération d’adrénaline. Il a été montré par exemple l’insuline est fortement inhibée lorsqu’il y a fabrication d’adrénaline. Un système permissif peut également se faire de la cortisone sur l’adrénaline. Il y a donc une interaction entre cortisone et adrénaline. Quand il y a de la cortisone dans le sang, l’adrénaline va mieux agir (augmentation du nombre de récepteurs à l’adrénaline). C’est pour cela que la plupart des infarctus du myocarde se font la nuit ou le matin, quand la cortisone est à un niveau maximum Autre exemple sur la synthèse de rénine : quand on a des variations d’adrénaline = récepteurs beta 1 stimulent la synthèse de rénine (renforcement du système rénine-angiotensine-aldostérone). 5. Sur le SNC Sur le SNC, l’adrénaline a un effet sur le sommeil en stimulant la vigilance. L’état de vigilance va augmenter le niveau d’excitabilité dans les cellules nerveuses du SNC lorsque la quantité d’adrénaline sanguine augmente = difficultés à s’endormir. Il sera alors plus compliqué d’avoir un sommeil profond -> on aura seulement un sommeil paradoxal donc un mauvais sommeil Page 9 sur 15  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 2.3. Régulation de la sécrétion des catécholamines Le niveau d’intensité du facteur stressant La régulation se fait par ce que l’on appelle le niveau d’intensité de l’agent stressant, que ce soit un facteur biogène (comme la température), ou alors quelqu’un qui nous énerve par exemple. Il y a une relation de cause à effet entre l’intensité de l’agent stressant et la stimulation du système orthosympathique. Lorsqu’il y a une stimulation du système orthosympathique, il y a une forte décharge par exocytose de ces catécholamines dans le sang à partir de ces cellules chromaffines. Si l’agent stressant est trop fort, on va multiplier par 100 ou par 1000 la concentration de catécholamines dans le sang en l’espace de quelques secondes (mais elles ne resteront pas longtemps car leur demi-vie est courte). En effet, les molécules noradrénaline et adrénaline ont des demi-vies très courtes de l’ordre de 30- 40 secondes. C’est un système de la vie de relation qui permet de s’écarter de l’agent stressant (service d’alarme). Donc en fonction de l’intensité du facteur stressant, la quantité d’adrénaline n’est pas la même = système de stress d’alarme, ce système ne dure pas longtemps et permet de libérer une grande quantité de catécholamines dans le sang permettant une bonne oxygénation des tissus et cela va permettre à la proie d’échapper aux prédateurs => survie des espèces dans le règne animal. Le type de facteur stressant Il peut alors y avoir 2 types de facteurs stressants : ➔ Endogènes (pression artérielle, glycémie, modification volémie par hémorragie, variation de la concentration osmolaire). ➔ Exogènes : qui peuvent être physiques ou chimiques (injection de venin de serpent, variation de température, bruit, facteurs cognitifs : énervement ou forte émotion). C’est donc très différent du cortisol qui n’est pas un stress d’alarme mais un stress de résistance qui va jouer sur l’homéostasie. Si ce stress dure trop longtemps, ça va créer des perturbations tant du point de vue des mécanismes hydriques que du point de vue des régulations électrolytiques => ça devient néfaste pour le corps. Stress infectieux ou chimiques participent aussi à une augmentation de synthèse en adrénaline. Certains sont responsables d’une plus forte ou plus faible synthèse d’adrénaline. L’émotivité crée aussi un état de stress → facteur exogène qui retentit à un moment sur qqch d’endogène. Tout cela est coordonné par l’hypothalamus et l’hypophyse, car on sait que l’hypothalamus est un centre orthosympathique très important, et il va coordonner la plus ou moins grande stimulation du système sympathique qui fait qu’on relâche des quantités plus ou moins importants d’adrénaline. ➔ Un stress de résistance = le cortisol (CRH, ACTH) et l’aldostérone ➔ Un stress d’alarme joué par l’adrénaline qui permet de répondre rapidement au niveau de l’agent stressant Exemple d’agent stressant du point de vue de la synthèse d’une hormone : le stress chirurgical = action sur la synthèse d’ADH. Lors d’une anesthésie générale, on déconseille de boire tout de suite après car les produits anesthésiants vont fortement stimuler la synthèse d’ADH donc on risque l’intoxication aqueuse. CONCLUSION : les glandes surrénales permettent de générer différents types de stress à l’organisme que ce soit le stress de résistance ou le stress d’alarme. NE PAS CONFONDRE LE STRESS ET L’AGENT STRESSANT. C’EST UN AGENT STRESSANT QUI PRODUIT UN ETAT DE STRESS. Page 10 sur 15  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 II. Principales Hormones contrôlant l’homéostasie phosphocalcique Les mécanismes cellulaires sont sollicités à la fois par le phosphore et le calcium. L’homéostasie est le principal facteur de l’équilibre osseux Les ions phosphates interviennent dans beaucoup de choses. Le calcium intervient essentiellement pour le tissu osseux (= véritable stock de calcium dans l’organisme). Remanier la concentration de calcium dans le sang c’est agir sur le remaniement calcique osseux. MAIS ce n’est pas exclusivement pour ça car il est aussi nécessaire dans la contraction musculaire, dans la coagulation sanguine… Certaines protéines sont dites comme calcium dépendante, donc s’il n’y a pas de calcium, ces voies hormonales ne pourront pas agir, donc il y aura des répercussions sur le métabolisme. Le phosphore est également important au niveau osseux. On a des stocks de phosphore au niveau osseux. Quand on minéralise de l’os on ne fixe pas que du calcium, on a en partie du phosphate dans la phase minérale/ cristalline de l’os. On retrouve aussi du phosphate sur les protéines qui doivent phosphater par des phosphatases, et qui fait que certaines protéines ne sont actives que lorsqu’elles sont phosphorylées. On retrouve également du phosphate au niveau des cellules cibles : la membrane doit être constituée de phospholipides. 30% de tous les phosphates de l’organisme sont des constituants de la membrane dans la couche lipidique. Ce sont également des molécules tampon qui interviennent aussi dans la régulation du pH sanguin = système tampon (que ce soit dans le sang ou dans les urines). Donc le calcium et le phosphate sont des molécules essentielles, il faut qu’elles soient fortement régulées et maintenues dans des valeurs constantes. Comme le tissu osseux va représenter le stock de calcium et de phosphate, ça signifie que le remaniement osseux (la physiologie osseuse) n’est pas contrôlé que par les hormones qui contrôlent la concentration en calcium et en phosphate sanguin : il y a d’autres facteurs qui jouent là-dessus : des facteurs non hormonaux et des facteurs physiques : cela permet de maintenir l’homéostasie phospho-calcique. Les facteurs non hormonaux peuvent par exemple être l’alimentation car il faut du calcium dans notre alimentation et du phosphore pour pouvoir faire fonctionner tous ces mécanismes. Par exemple l’eau du robinet ou l’eau filtré ne permet pas un bon apport en calcium contrairement aux eaux en bouteille. Les actions hormonales sur le tissu osseux : il est une valeur de stock que l’on peut retrouver (et qui est échangeable), entre ce qui va être stocké au cours de l’ostéogénèse (c’est-à-dire au cours de processus de minéralisation de l’os => on met des minéraux sur la matrice osseuse pour créer les cristaux d’hydroxyapatite). Tout cela se fait essentiellement par les ostéoblastes. A l’inverse, lorsqu’on va changer les concentrations en calcium et en phosphate, on va avoir un autre système qui va limiter ces changements en procédant à l’ostéolyse (processus de déminéralisation qui va se faire au niveau de l’os pour venir éventuellement au niveau des stocks, envoyer du calcium et du phosphate dans le milieu intérieur pour combler un éventuel manque). Le système osseux est donc aussi là pour tamponner les variations de calcémie et de phosphatémie que l’on va retrouver dans notre milieu intérieur. Il y a 3 principales hormones qui ont une action importante, qu’elle soit directe ou indirecte, sur le remaniement osseux pour faire varier les concentrations de calcium ou de phosphate dans le sang : la parathormone, la calcitonine et la vitamine D. Page 11 sur 15  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 1. La parathormone (PTH) La parathormone est un des 3 facteurs hormonaux qui sont impliqués dans la régulation hormonale de la concentration de la calcémie et de phosphatémie. Elle est fabriquée par les glandes parathyroïde, qui sont 4 glandes collées sur la face postérieure des deux lobes de la glande thyroïde. C’est une glande stricte : son rôle est uniquement la fabrication d’hormones : la Parathormone PTH est la principale hormone qu’elle fabrique. Il y a aussi en petites quantités d’autres cellules endocrines : les cellules C (il y en a surtout dans la glande thyroïdienne et un peu dans la parathyroïde, mais attention les cellules C ne fabriquent pas la PTH). En ce qui concerne la structure, ce sont des hormones polypeptidiques (comme pour l’insuline, le glucagon…), ça passe donc par un système de maturation classique, c’est-à-dire une pré-pro-PTH => puis en pro-PTH => puis en PTH. On a une hormone qui agit comme l’insuline : elle est transportée principalement sous forme libre avec une demi-vie assez courte (entre 10 et 20 min => variation selon certaines conditions non abordées par le prof). On a une dégradation qui se fait essentiellement au niveau rénal mais aussi par des systèmes enzymatiques. 1.1. Actions biologiques En termes d’action biologique, lorsque la PTH est libérée, elle va générer des stocks de calcium pour faire baisser/réguler la variation de calcémie. ➔ Sur le tissu osseux Lorsque la PTH est libérée, elle va essayer de libérer des stocks de calcium (principalement osseux) dans le milieu intérieur. On a des cellules au niveau du tissu osseux qui possèdent des récepteurs au calcium et à la PTH. Donc, progressivement lorsque la PTH va être fabriquée et libérée dans le sang, elle va agir sur les cellules avec des récepteurs à la PTH sur le tissu osseux. On aura alors une ostéolyse qui permet de déminéraliser la matrice pour fournir du calcium rapidement échangeable. Cette ostéolyse se fait par libération de calcium à partir des stocks osseux pour se rendre dans le sang et corriger la variable afin de revenir sur des valeurs normales. Ce processus se fait d’une part, en stimulant les cellules qui font de l’ostéolyse (les ostéoclastes) et d’une autre part, en inhibant le fonctionnement des ostéoblastes pour diminuer l’ostéogénèse et stimuler l’ostéolyse. Le but étant d’empêcher que le calcium soit minéralisé sur l’os et favoriser la déminéralisation à partir du calcium pour qu’il se rende dans d’autres milieu intérieurs (comme le sang). Les cristaux d'hydroxyapatites sont attaqués par un système enzymatique sous la dépendance de PTH cela va se faire sous ce qu'on appelle une phosphatase acide qui va permettre progressivement de faire partir des minéraux depuis les cristaux jusque dans le LEC (milieu intérieur). ➔ Sur les reins L’os est le principal tissu qui va agir avec la PTH mais ce n’est pas le seul : il y a aussi les reins qui agissent par stimulation de la réabsorption de calcium mais aussi une stimulation d’une enzyme rénale qui intervient dans le métabolisme de la vitamine D pour la rendre active. C’est l’hydroxylase rénale, qui est stimulée par Page 12 sur 15  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 la PTH, qui va renforcer le métabolisme de la vitamine D et permettre de stimuler la transformation de vitamine D inactive en vitamine D active. Le phosphate, au contraire, lorsque la PTH est libérée dans le sang créer une phosphodiurèse importante (élimination du phosphore dans les urines, avec une forte inhibition de réabsorption de phosphore), ce qui fait que la calcémie augmente mais la phosphatémie diminue. Stimulation de la phosphodiurèse par diminution de la réabsorption de phosphate au niveau rénale, qui fait que la calcémie augmente mais la phosphatémie diminue. ➔ Sur le tube digestif La PTH agit également sur le tube digestif puisque on a une augmentation de l’absorption du calcium : c’est un système qui agit sur des transporteurs de calcium (le calcium ne pouvant pas passer la membrane seul) qui stimulent l’absorption du calcium au niveau de la barrière intestinale. C’est un effet qui est à la fois direct et indirect. L’action est plus faible et intermédiaire car elle passe par la vitamine D qui fait qu’on a une augmentation de l’absorption du calcium au niveau intestinal. La PTH est nécessaire pour l’activation de la vitamine D par stimulation d’une hydroxylase rénale (enzyme dépendant de la PTH) pour transformer la vitamine D en vitamine D active. Si on a des troubles au niveau des glandes parathyroïdiennes : hyper ou hypo sécrétion de PTH, cela entraine des troubles de la calcémie qui peuvent mener à des calcifications de certains organes qui peuvent donner des troubles musculaires importants ou d’autres pathologies. 1.2. Régulation de sa synthèse C’est la calcémie qui est pratiquement la seule à réguler la synthèse de PTH par les cellules principales. ➔ Hypocalcémie est à l’origine de la synthèse de PTH. On a au niveau de ces cellules des capteurs calcium qui vont donc lorsque le calcium va baisser, enclencher une activation du métabolisme cellulaire des cellules principales pour qu’elles fabriquent une grande quantité de PTH. ➔ Hypercalcémie = les récepteurs vont être inhibés = chute de la synthèse de PTH. 2. La Calcitonine Elle est fabriquée par les cellules C, que l’on retrouve essentiellement dans la thyroïde (cellule parafolliculaire) et aussi un peu dans les glandes parathyroïdiennes. Comme pour la PTH, elle a une structure polypeptidique, elle répond à un système de maturation : pré-pro- calcitonine => pro-calcitonine => calcitonine. Elle est transportée sous forme libre, avec une demi-vie qui est du même ordre que celle de la PTH (comprise entre 10 et 20 minutes). ➔ Sur le tissu osseux Cependant vis-à-vis de la régulation, c’est un système qui va pratiquement s’opposer à celui de la PTH. Du point de vue de la synthèse de la calcitonine, on va voir que même si la calcémie est le principal facteur régulateur, c’est à l’opposé de ce qu’on a vu sur la PTH : Page 13 sur 15  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 ➔ Hypercalcémie : va provoquer une forte synthèse de calcitonine par les cellules C Cela signifie que les récepteurs de la PTH et de la calcitonine fonctionnent à l’inverse : on a des récepteurs au calcium qui sont au niveau des cellules C et qui fonctionnent à l’opposé des récepteurs au calcium qui sont sur les cellules principales. Lorsque la calcitonine est libérée dans le milieu intérieur, elle fait diminuer la calcémie pour revenir à des taux plus bas de calcium dans le sang : inhibition de la résorption osseuse (ostéolyse) et stimulation des processus qui forment la matrice osseuse (ostéogénèse).  Donc inhibition des ostéoclastes et stimulation des ostéoblastes ➔ Sur le rein Il existe également une action qui est bcp plus faible au niveau rénal = augmentation de la fuite de calcium au niveau rénal = diminution des processus de réabsorption = la calciurie augmente. Cependant, il n’y a pratiquement pas d’effet sur la phosphaturie (peu d’inhibition de phosphate). Elle est quand même très légèrement stimulée mais bcp moins que par la PTH. Dans le cas des effets globaux on a 2 systèmes qui s’opposent : la PTH qui permet de faire de l’ostéolyse et la calcitonine qui fait l’inverse car elle a besoin de faire baisser la calcémie en faisant de l’ostéogénèse. 3. La Vitamine D3 active ou calcitriol ➔ Structure, synthèse, métabolisme Elle correspond à la vitamine D3 active (encore appelée calcitriol). Elle est très importante sur le métabolisme du calcium On la retrouve dans l’alimentation, parfois il y a des carences donc il est nécessaire de prendre des compléments alimentaires en vitamine D. Elle se fabrique de 2 façons : - Par le soleil (ne fonctionne pas beaucoup). C’est une molécule dérivée du cholestérol qui se trouve dans la peau nommée le cholécalciférol qui, par les rayons UV, va progressivement transformer la molécule pour donner une vitamine D inactive (cholécalciférol), qui est un précurseur de la vitamine D active. - Par l’alimentation (produit de la mer iodé) => vitamine D inactive (cholécalciférol) Pour activer la vitamine D inactive, il faut qu’elle soit hydroxyler deux fois (une hydroxylase hépatique puis une alpha hydroxylase rénale) puis on a la vitamine D active (calcitriol). 15min au soleil nous donne la dose nécessaire de cholécalciférol pour fabriquer de la vitamine D active. Page 14 sur 15  UE 4 – PHYSIOLOGIE – Le système endocrinien 2 ➔ Effets biologiques Les effets agissent en synergie avec la PTH et le calcium, ce sont des effets assez complexes mais le résultat final se fait surtout au niveau intestinal (et non sur le tissu osseux car ça le renforce quand même, mais ce n’est pas son principal effet). Le principal effet de la vitamine D3 lorsqu’elle est sous sa forme calcitriol (donc hydroxylée 2 fois), c’est d’agir sur les transporteurs qui permettent, au niveau intestinal, d’absorber une grande quantité de calcium. Augmentation de l’absorption du calcium mais aussi sur d’autres transporteurs qui transportent du phosphore, du magnésium, … la vitamine D est très importante pour renforcer des transporteurs au niveau intestinal afin d’absorber des minéraux. De part ces effets intestinaux, on va avoir une hypercalcémie et hyperphosphatémie (prouvé par des injections de D3 active). Le rôle sur le tissu osseux et le rein sont secondaires. Sur le tissu osseux, c’est aussi une action très complexe. Elle mobilise ce qu’on appelle l’os profond, par des mécanismes d’action assez complexe qui favorise les processus de minéralisation de l’os donc d’ostéogenèse. Prouvé chez l’enfant en carence en vit D (rachitisme), l’alimentation en vitamine D est essentielle.  Forte concentration de vitamine D dans le sang (concentration physiologique) = bonne minéralisation => renforce la minéralisation de l’os qui dépend fortement de la PTH et de la calcitonine. Sur le rein, on a aussi une action moins importante. Il y a une légère augmentation, sous l’effet de la vitamine D active, de la réabsorption de calcium et de phosphore. ➔ Régulation Lorsqu’on est en manque de vitamine D, un rachitisme (maladie de croissance osseuse chez l’enfant) peut se déclencher. La régulation se fait essentiellement par les hormones et l’apport alimentaire en calcium. Ces régulations mettent en place le système PTH et calcitonine et la plus ou moins grande quantité de calcium qu’on va avoir dans notre alimentation. C’est une régulation qui se fait surtout indirectement via la calcémie en agissant sur l’enzyme rénal qui permet de produire + ou – de calcitriol. Remarque : ce ne sont pas les seules hormones qui interviennent dans la régulation de notre calcémie et phosphatémie. D’autres hormones interviennent aussi sur la masse de l’os, comme l’hormone de croissance qui minéralise de l’os et favorise l’ostéogénèse et donc joue aussi sur la calcémie. Les hormones thyroïdiennes jouent aussi un rôle en favorisant la minéralisation de l’os dans des concentrations physiologiques => incidence sur la calcémie et la phosphatémie. Les hormones sexuelles, tel que les œstrogènes sont protecteurs sur l’os et permettent de diminuer la résorption osseuse. Les glucocorticoïdes jouent un rôle : s’il y en a trop sur l’os, ce n’est pas bon => ostéolyse et augmentation de la calcémie. Page 15 sur 15