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DEPARTEMENT DE PHYSIOLOGIE Support de cours d’Endocrinologie DUT1 Biologie Médicale L2 Biologie Médicale, L2 Pharmacie. Assuré par Mme DABO IGOZO Maryline Année Universitaire 2022 - 2023 Support de cours d’Endocrinologie Plan E...

DEPARTEMENT DE PHYSIOLOGIE Support de cours d’Endocrinologie DUT1 Biologie Médicale L2 Biologie Médicale, L2 Pharmacie. Assuré par Mme DABO IGOZO Maryline Année Universitaire 2022 - 2023 Support de cours d’Endocrinologie Plan ENDOCRINOLOGIE : GENERALITES. 1.Le système hypothalamo-hypophysaire. 2.L’hormone de croissance. 3.La glande thyroïde. 4.Le métabolisme phosphocalcique. 5.Les glandes surrénales. 6.Le pancréas endocrine. 7.Les gonades. 2 Support de cours d’Endocrinologie ENDOCRINOLOGIE : GENERALITES 1. Qu’est-ce que l’endocrinologie ? L'endocrinologie est la science qui étudie les hormones. De par son étymologie, son nom signifie : la science (logos) de la sécrétion (crine) interne (endo). Elle est encore définit comme étant la science qui étudie la physiologie et la pathologie des glandes endocrines et de leurs sécrétions internes. Le système endocrinien. On entend par « système » un ensemble d’organes qui fonctionnent de façon conjointe pour remplir une fonction globale. Exemple de système : Figure 1: Le système urinaire régule la composition plasmatique en favorisant l’excrétion contrôlée des sels, de l’eau et des déchets organiques. Le système endocrinien est composé de l’ensemble des glandes et organes endocrines de l’organisme et représente l’un des deux plus grands systèmes de communication du corps. Il régule et coordonne de nombreuses fonctions de l’organisme telles que la croissance, la reproduction, le métabolisme, l’équilibre électrolytique, la pression artérielle, … 3 Support de cours d’Endocrinologie Figure 2 : Principaux organes du système endocrinien. 3. Glandes/organes endocrines. Ce sont des glandes/organes qui synthétisent, stockent et sécrètent leurs produits (hormones) directement dans la circulation sanguine pour atteindre leurs cellules/organes cibles localisées à distance, sur lesquelles elles pourront agir. Ces glandes sont à distinguées des :  Glandes exocrines : Glandes dont le produit de sécrétion est déversé via un canal excréteur à l’extérieur de celle-ci à l’exemple du foie et des glandes sudoripares. Figure 3 : Schémas d’une glande exocrine. Les glandes mixtes possèdent à la fois des cellules endocrines et exocrines à l’exemple du pancréas. 4 Support de cours d’Endocrinologie Figure 4: Coupe transversale du pancréas. 4. Hormones Du grec « hormôn » qui signifie circuler, ce sont des messagers chimiques sécrétés dans le sang par les cellules endocrines. Elles agissent de façon spécifique sur des cellules cibles qui possèdent des protéines réceptrices capables de les reconnaître, ceci à des concentrations très faibles (10-9 à 10-12 M). Les hormones sont à distinguer d’autres messagers chimiques : a) Les neurotransmetteurs, libérés par les terminaisons axoniques des neurones sur d’autres neurones ou sur d’autres cellules (musculaires, glandulaires). b) Les agents autocrines, messagers chimiques libérés par une cellule sur laquelle ils agissent. c) Les agents paracrines qui sont sécrétés par des cellules pour agir sur des cellules avoisinantes. Par conséquent, suivant les différents types de messagers chimiques rencontrés on distingue différents types de communications intercellulaires : endocrine (fig. 5a), neurocrine ou synaptique (fig. 5b) et paracrine (fig. 5c), exception faite pour le mode de communication autocrine (fig. 5d) qui concerne la cellule sécrétrice. 4. 1. Nature et synthèse hormonale. Les hormones sont regroupées en trois classes (cf. Tableau 1): a) Les hormones amines, produites à partir d’un seul acide aminé. b) Les hormones stéroïdiennes sont produites dans la zone corticale des glandes surrénales à partir du cholestérol. c) Les hormones peptidiques, classe à laquelle appartiennent la majorité des hormones. 5 Support de cours d’Endocrinologie Figure 5: A la différence des agents autocrines (d), les autres types de messagers (a, b, c) agissent au niveau intercellulaire. Tableau 1 : Classification hormonale en fonction de leurs structures chimiques. 6 Support de cours d’Endocrinologie Figure 6: A gauche, schéma général de synthèse d’une hormone peptidique. A droite, cas de l’insuline. 4. 2. Transport, métabolisme et excrétion. Tableau 2: Types d'hormones. Hydrosolubles Hydrophobes (liposolubles) Hormones Peptidiques + Catécholamines Stéroïdes + Thyroïdiennes Principale forme Libre Liée aux protéines plasmatique Traversent les Non Oui membranes ? Les deux paramètres desquels dépend la concentration plasmatique d’une hormone sont :  Son taux de sécrétion ;  Son taux d’élimination du plasma par :  Excrétion ou par transformation métabolique (foie, reins).  Internalisation des complexes hormone/récepteur suivi du recyclage des récepteurs sur la membrane plasmique (cas des hormones hydrosolubles) ;  Dégradation par action d’enzymes plasmatiques ou tissulaires : les hormones hydrosolubles sont détruites plus rapidement que les hormones liposolubles. 7 Support de cours d’Endocrinologie 4. 3. Control hormonal. Le control de la sécrétion hormonale se fait principalement par: a) Les concentrations plasmatiques de métabolites (ions ou nutriments) ;  Cas de l’insuline : Figure 7 : Effet de l’augmentation de la concentration de glucose plasmatique sur la sécrétion d’insuline. ˗ : rétrocontrôle négatif (feedback négatif). b) Contrôle nerveux.  Lorsque la concentration plasmatique d’une hormone diminue, le cerveau est informé et sécrète des substances neurosécrétoires qui sont envoyés à l'hypothalamus. Celui-ci sécrète une releasing hormone (RH) spécifique qu'il envoie à l'antéhypophyse. S’en suit une augmentation de sa sécrétion d’hormones qui vont ensuite stimuler les glandes ou tissus cibles qui à leur tour augmente leur sécrétion hormonale. Le processus est inverse en cas d'augmentation de la concentration plasmatique d’une hormone. Figure 8 : Control de la sécrétion hormonale par le système nerveux. 8 Support de cours d’Endocrinologie c) D’autres hormones.  La sécrétion d’une hormone X peut dépendre directement de l’action d’une autre hormone Y sur la glande qui la produit: dans ce cas, l’hormone Y est appelée hormone tropique. Lorsqu’en plus de favoriser la sécrétion de X, Y participe à la croissance de la glande, on parle d’hormone trophique. 4. 4. Mode d’action. Lorsqu’elles sont libérées dans la circulation sanguine, les hormones vont rejoindre leurs cellules cibles. Leurs actions sur ces cellules seront médiées par leurs fixations à un récepteur spécifique. Le récepteur étant activé, il s’en suit une cascade d’évènements aboutissant à la réponse cellulaire. Figure 9: Récepteurs des différentes molécules de signalisation. 4.4.1. Effet des hormones stéroïdes et thyroïdiennes. Du fait de leurs natures liposolubles, ces hormones traversent les membranes cellulaires et se fixent sur des récepteurs intracellulaires :  Les hormones stéroïdiennes se lient à des récepteurs cytosoliques puis le complexe hormone-récepteur migre vers le noyau de la cellule où il va se fixer sur les séquences promotrices des gènes cibles.  Les hormones thyroïdiennes traversent la membrane nucléaire et se fixent sur des récepteurs nucléaires. Dans les deux cas il y a une modification (augmentation ou inhibition) de l’expression des gènes cibles avec pour conséquence directe soit une augmentation ou une diminution de la sécrétion hormonale. 9 Support de cours d’Endocrinologie Figure 10 : Mode d’action intracellulaire des hormones stéroïdes (à gauche) et thyroïdiennes (à droite). 4.4.2. Effet des hormones peptidiques et des catécholamines. Ces hormones hydrophiles ne peuvent traverser les membranes plasmiques de leurs cellules cibles et donc se fixent sur des récepteurs membranaires spécifiques avec pour conséquence :  Une modification du potentiel de membrane ;  L’activation d’une cascade de signalisation faisant intervenir des molécules de seconds messagers intracellulaires qui amplifient le signal à l’intérieur de la cellule ;  Une modification de l’expression génique. L’on distingue différents types de récepteurs membranaires : Tableau 3: Différents types de récepteurs membranaires et effets induits par la fixation des premiers messagers. 10 Support de cours d’Endocrinologie Figure 11: Mécanisme d’action des hormones hydrophiles par activation de l’AMPc.  Régulation des récepteurs par la concentration hormonale. Une hormone peut modifier la réponse de ses cellules cibles en modifiant l’expression de ses récepteurs spécifiques à la surface cellulaire. On distingue :  La régulation positive : Observée lorsque l’on est en présence d’une faible concentration hormonale. Face à une exposition prolongée des cellules cibles à de telle concentration, il va s’en suivre une augmentation du nombre de récepteurs spécifiques à cette hormone et ceci dans le but d’augmenter le degré de réponse de la cellule cible. Figure 22: Régulation positive: une exposition prolongée à de faibles concentrations d’une hormone entraine une augmentation du nombre de récepteurs spécifiques à cette hormone.  La régulation négative : On a ici une diminution du nombre de récepteurs face à une exposition prolongée à de forte concentration hormonale, afin de diminuer la réponse cellulaire de façon temporaire. 11 Support de cours d’Endocrinologie Figure 13: Régulation négative: une exposition prolongée à des taux élevés d’une hormone entraine une diminution du nombre de récepteurs spécifiques à cette hormone.  Permissivité : Augmentation par une hormone A du nombre de récepteurs d’une hormone B dont l’efficacité est ainsi augmentée. Figure 14: Permissivité. En réponse à la fixation de l’hormone A sur ses récepteurs spécifiques, la cellule cible augmente l’expression des récepteurs à l’hormone B à sa surface améliorant ainsi sa réponse au signal représenté par B. HA: Hormone A; HB: Hormone B; Y: Récepteur à A; X: Récepteur à B. Exemple : Induction de la libération des acides gras du tissu adipeux par l’adrénaline en présence de quantité permissive d’hormones thyroïdiennes. Figure 15: Capacité de l’hormone thyroïdienne à « permettre » la libération d’AG des cellules du TA induite par l’adrénaline. 12 Support de cours d’Endocrinologie  Dysfonctionnement endocrinien. D’une manière générale, les troubles endocriniens résultent soit d’une anomalie de la sécrétion hormonale (hyposécrétion/hypersécrétion), soit d’une anomalie de la capacité des cellules cibles à recevoir puis convertir les signaux reçus (hyporéceptivité/hyperréceptivité). a) Hyposécrétion. Elle peut être :  Primaire : C’est-à-dire liée à un disfonctionnement de la glande. Ceci peut être dû à une destruction partielle de la glande conduisant à une faible sécrétion hormonale, à un déficit enzymatique avec pour conséquence une diminution de la synthèse hormonale, à une carence alimentaire en iode conduisant à une baisse de la sécrétion d’hormone thyroïdienne.  Secondaire : dans ce cas la glande n’est pas initialement pathologique mais reçoit trop peu de son hormone trophique d’où une atrophie de cette glande (à la longue) et donc elle ne répond pas normalement à la stimulation. b) Hypersécrétion. Elle peut être :  Primaire : Ici l’on a une sécrétion excessive de l’hormone par la glande elle-même.  Secondaire : La glande est stimulée de façon excessive par son hormone trophique. Dans ces deux cas, on est en général en présence d’une tumeur des cellules endocrines qui sécrète l’hormone. c) Hyporéceptivité. La sécrétion hormonale est parfaitement normale. Ici, les cellules cibles ne répondent pas correctement à l’hormone. Elle peut être due à:  Une anomalie des récepteurs à l’hormone ou un manque de récepteurs à l’hormone.  Un défaut d’activation d’une molécule en aval de l’activation du récepteur (problème survenant dans la cascade de transduction du signal).  Existence d’un déficit des enzymes qui catalysent l’activation de l’hormone. Ce 3ème pt concerne les hormones nécessitant une activation métabolique après leurs sécrétions. d) Hyperréceptivité. Peut exister. Cas des hormones à effet permissif. 13 Support de cours d’Endocrinologie Tableau 4: Les principales hormones. Glande endocrine Hormones Cellules-cibles Principaux effets - Hormones de - Hypophyse Contrôle de la libération (TRH, CRH, antérieure sécrétion des Hypothalamus GnRH, GHRH, GHIH, hormones de postérieur PRL, PIH) l’hypophyse antérieure. - Hormone - Tubule rénal Augmentation antidiurétique de la (vasopressine) réabsorption d’eau. Hypothalamus - Artérioles Vasoconstriction. antérieur - Ocytocine - Utérus Augmentation de la contractilité. - Glandes Ejection du lait. mammaires - Hormone - Cellules Stimulation de la Thyréotrope (TSH) folliculaires de la sécrétion de T3 et thyroïde T4. - Hormone - Corticosurrénale Stimulation de la corticotrope sécrétion de (ACTH) cortisol. Hypophyse - Hormone de - Os ; tissus mous Essentielle à la antérieur croissance (STH, croissance; GH) stimulation de la croissance des os et des tissus mous; effets métaboliques dont l’anabolisme des protéines, la mobilisation des lipides et la conservation du glucose. 14 Support de cours d’Endocrinologie Tableau 4: Les principales hormones (Suite). Glande endocrine Hormones Cellules-cibles Principaux effets Hypophyse Hormone de - Foie Stimulation de la antérieur croissance (STH, production d’IGF. GH - Hormone folliculo- - Follicules Croissance et stimulante (FSH) ovariens développement des follicules; stimulation de la sécrétion d’œstrogènes. - Hormone -Tubules Stimulation de lutéinisante (LH) séminifères des production de testicules spermatozoïdes. Hypophyse antérieure - Follicules Déclenchement de ovariens et corps l’ovulation ; jaune développement du corps jaune; sécrétion d’œstrogène et de progestérone. - Cellules Stimulation de la interstitielles de sécrétion de Leydig testostérone. - Prolactine - Glandes Développement de mammaires la glande mammaire; stimulation de la sécrétion de lait. 15 Support de cours d’Endocrinologie Tableau 4: Les principales hormones (Suite). Glande endocrine Hormones Cellules-cibles Principaux effets Cellules folliculaires - Thyroxine (T4) - La plupart des - Augmentation du de la thyroïde cellules métabolisme; Triiodothyronine (T3) indispensable au développement du SN et à la croissance. Diminution de la concentration Cellules C de la - Calcitonine - Os plasmatique de thyroïde Ca2+ Corticosurrénale Zone glomérulée - Aldostérone - Tubule rénal - Augmentation de (minéralocorticoïde) la réabsorption de Na+ et de la sécrétion de K+. Zone fasciculée - Cortisol - La plupart des - Augmentation du (glucocorticoïde) cellules glucose dans le sang au détriment des réserves de lipides et des protéines; contribution à l’adaptation aux situations stressantes. Zone réticulée Androgènes - Os et SNC chez la - Contribution à la (déhydroépiandrostérone) femme poussée pubertaire et à l’appétit sexuel dans le sexe féminin. 16 Support de cours d’Endocrinologie Tableau 4: Les principales hormones (Suite). Glande endocrine Hormones Cellules-cibles Principaux effets Médullosurrénales Adrénaline et - Cellules porteuses - Renforcement de noradrénaline de récepteurs l’action du SN adrénergiques dans sympathique; tout l’organisme. contribution à l’adaptation aux situations stressantes et à la régulation de la pression artérielle. -Insuline - La plupart des - Stimulation de la (cellules β) cellules capture, de l’utilisation et du stockage des nutriments absorbés. Pancréas endocrine -Glucagon - La plupart des Maintien de la cellules (cellules α) concentration des nutriments entre les périodes digestives. - Appareil Inhibition de -Somatostatine (Cellules Digestif l’absorption des D) nutriments. - Ilots du pancréas Inhibition de la sécrétion de toutes les hormones pancréatiques. Parathyroïde - Hormone - Os, rein, intestin Augmentation de la parathyroïde (PTH) concentration plasmatique de Ca2+, diminution de celle du phosphate, stimulation de l’activation de la Vit D. 17 Support de cours d’Endocrinologie Tableau 4: Les principales hormones (Suite). Glande endocrine Hormones Cellules-cibles Principaux effets Gonades Ovaire - Œstrogène - Organes sexuels Développement des féminins; ensemble follicules et des de l’organisme. caractères sexuels secondaires féminins; stimulation de la croissance des seins et de l’utérus. - Os Soudure des épiphyses - Progestérone - Utérus Préparation à la nidation. Testicule - Testostérone - Organes sexuels Stimulation de la masculins; production des ensemble de spermatozoïdes; l’organisme. développement des caractères sexuels secondaires masculins; stimulation de la libido. - Os Contribution à la poussée de la croissance, à la puberté et à la soudure épiphysaire. Ovaire et testicule - Inhibine - Hypophyse Inhibition de la antérieure sécrétion de la FSH. 18 Support de cours d’Endocrinologie Tableau 4: Les principales hormones (Suite). Glande endocrine Hormones Cellules-cibles Principaux effets Epiphyse - Mélatonine - Cerveau; - Entraînement des hypophyse rythmes antérieure; organes biologiques par des reproducteurs, stimuli extérieurs; système peut-être inhibition immunitaire; autres des cibles? gonadotrophines; peut-être déclenchement de la puberté causé par la diminution de la sécrétion de mélatonine; effet antioxydant; renforcement de l’immunité. - Œstrogènes - Organes sexuels Contribution à la (Oestriol); progestérone féminins poursuite de la grossesse; Placenta préparation de la glande mammaire à l’allaitement. Entretien du corps - Gonadotrophine - Corps jaune de jaune durant la chorionique l’ovaire grossesse. Rénine (angiotensine) - Cortex surrénal Stimulation de la (action de sécrétion l’angiotensine d’aldostérone. Reins activée par la rénine) Erythropoïétine - Moelle osseuse Stimulation de la production d’érythrocytes. Estomac - Gastrine - La plupart des - Contrôle de la cellules motricité et des sécrétions digestives facilitant la digestion et l’absorption. 19 Support de cours d’Endocrinologie Tableau 4: Les principales hormones (Suite). Glande endocrine Hormones Cellules-cibles Principaux effets Duodénum - Sécrétine, - Pancréas; foie; - Contrôle de la cholécystokinine vésicule biliaire. motricité et des sécrétions digestives facilitant la digestion et l’absorption. Foie - Somatomédines (IFG) -Os, tissus mous Stimulation de la croissance. Stimulation de la - Thrombopoïétine -Moelle osseuse production de plaquettes. Peau - Vitamine D - Intestin Augmentation de l’absorption du calcium et du phosphate ingérés. Thymus - Thymosine - Lymphocytes T Stimulation de la prolifération et de l’activité des lymphocytes T. Cœur - Peptide natriurétique - Tubule rénal Inhibition de la auriculaire réabsorption de + Na. 20 Support de cours d’Endocrinologie Le système hypothalamo-hypophysaire. Introduction Du fait de leurs positions et connexions anatomique, hypothalamus et hypophyse entretiennent des relations étroites. Surplombant directement l’hypophyse à laquelle il est lié par une tige, l’hypothalamus représente la zone de contrôle la plus importante de la régulation homéostatique de l’environnement interne. Son fonctionnement est conjoint à celui de l’hypophyse qui constitue une structure endocrine majeure et avec laquelle il forme le système hypothalamo-hypophysaire dont l’activité est primordiale pour rythmer la vie endocrine de l’organisme. 1. Localisation anatomique. Situé dans le diencéphale et formant le plancher du 3ème ventricule, l’hypothalamus est situé sous le thalamus et sur l’hypophyse à laquelle il est lié par la tige pituitaire ou infundibulum, qui contient des fibres nerveuses et de petits vaisseaux sanguins. L’hypophyse est localisée au sein d’une poche de l’os sphénoïde : la selle turcique. 2. L’hypothalamus Figure 1 : Les différents noyaux hypothalamiques. 2.1. Hypothalamus antérieur. Contient les noyaux :  paraventriculaire qui produit majoritairement de l’ocytocine ; 21 Support de cours d’Endocrinologie  supra-optique qui synthétise principalement de la vasopressine ou hormone anti- diurétique (ADH). Figure 2 : Le système hypothalamo-neurohypophysaire sécrétant la vasopressine (notée VP) et l’ocytocine (notée OT) provenant des noyaux paraventriculaires (PVN) et supraoptique (SON) (D’après Hedge GA, Colby HD, Goodman RL : Clinical Endocrine Physiology. Philadelphie, WB Saunders, 1987, p56). 2.1.1. Structure et synthèse des hormones de l’hypothalamus antérieur. Figure 3: Structures primaires de la vasopressine, AVP ou ADH, (en haut) et de l’ocytocine, OCT (en bas). Figure 4: Synthèse de l’hormone antidiurétique (ADH) ou arginine-vasopressine (AVP). 22 Support de cours d’Endocrinologie Figure 5: Synthèse de l’ocytocine (OCT ou OT). 2.1.2. Fonction des hormones de l’hypothalamus antérieur. 2.1.2.1. La vasopressine. Figure 6: Stimuli inducteurs de la sécrétion d'ADH et effets principaux ; V1 RCPGαq : Récepteur de type 1 couplé à la protéine Gαq ; V2 RCPGαs : Récepteur de type 2 couplé à la protéine Gαs ; TCD : Tube contourné distal ; TC : tube collecteur. L’action rénale de l’ADH favorise la réabsorption de l’eau en augmentant la perméabilité des tubes : contourné distal et collecteur (médullaire) à l’eau, ce qui permet alors de concentrer les urines. Au sein de ses cibles, l’ADH favorise une augmentation de l’insertion des canaux hydriques que sont les aquaporines de type 2 (AQP-2) sur la membrane des cellules. 23 Support de cours d’Endocrinologie Figure 7: Effet de l’ADH sur les cellules des TCD et TC rénales (insertion des aquaporines 2 sur les membranes plasmiques). Tableau 1 : Récepteurs de la vasopressine. Conséquences d’une : → Hyposécrétion d’ADH : Diabète insipide hypophysaire. → Insuffisance d’action de l’ADH : Diabète insipide néphrogénique. → Hypersécrétion d’ADH : Production ectopique de vasopressine. 2.1.2.2. L’ocytocine. Figure 8: Stimuli inducteurs de la production d'ocytocine et ses effets principaux. 24 Support de cours d’Endocrinologie 2.2. Hypothalamus postérieur. Les noyaux des neurones parvocellulaires sécrètent dans l’éminence médiane des hormones qui gagnent la circulation porte hypothalamo-hypophysaire et se déversent dans l’hypophyse antérieure. Elles régulent la fonction de l’antéhypophyse en stimulant ou en inhibant la sécrétion hormonale antéhypophysaire : elles sont par conséquent appelées hormones hypophysiotropes ou hormones hypothalamiques stimulatrices ou inhibitrices. Figure 9 : Rapports entre hypothalamus postérieur et antéhypophyse. 2.2.1. Hormones de l’hypothalamus postérieur. Tableau 2: Effet des hormones hypophysiotropes sur l'antéhypophyse. Hormones hypophysiotropes Abréviation Effets sur l’adénohypophyse Hormone de libération de la CRH Stimule la sécrétion de corticotrophine (corticolibérine) corticotrophine Hormone de libération de la TRH Stimule la sécrétion de TSH thyrotrophine (thyrolibérine) Hormone de libération de l’hormone de GHRH Stimule la sécrétion de GH croissance (somatolibérine ou somatocrinine) Hormone de libération des GnRH Stimule la sécrétion de LH et gonadotrophines (gonadolibérine) FSH Somatostatine SS Inhibe la sécrétion de GH Dopamine DA Inhibe la sécrétion de prolactine 25 Support de cours d’Endocrinologie 3. L’hypophyse. De très petite taille (0,5-0,7g), elle est composée de deux lobes adjacents : l’hypophyse antérieure (adénohypophyse ou antéhypophyse) d’une part et l’hypophyse postérieure (neurohypophyse ou posthypophyse) de l’autre. Figure 10 : Les différentes parties de l’hypophyse ou glande pituitaire (In: Poirier J. et al. Histologie moléculaire. Texte et Atlas. Paris: Masson; 1999). 3.1. L’antéhypophyse. Glande endocrine dont les sécrétions dépendent de l’action des hormones hypophysiotropes via leurs fixations sur leurs récepteurs spécifiques. Figure 11 : Liaison vasculaire entre l’hypothalamus postérieur et l’hypophyse antérieure. 26 Support de cours d’Endocrinologie Elle produit six hormones peptidiques:  L’hormone lutéinisante (LH) ;  L’hormone folliculostimulante ou folliculostimuline (FSH) ;  L’hormone de croissance (GH) ;  La thyrotrophine ou thyréostimuline (TSH) ;  La corticotrophine ou hormone adrénocorticotrope (ACTH) ;  La prolactine (PRL). Parmi les anomalies du fonctionnement hypophysaire on compte : → Le panhypopituitarisme qui est une insuffisance totale de sécrétion. → Hyposécrétion de l’une des hormones hypophysaire. → Hypersécrétion de l’une des hormones hypophysaire. → Altération du contrôle hypothalamique. Tableau 3: Anomalies de sécrétion hypophysaire. 3.2. La posthypophyse. Site de stockage et de sécrétion des hormones produites par les noyaux de l’hypothalamus antérieur : la vasopressine et l’ocytocine. 27 Support de cours d’Endocrinologie 3.3. Fonction des hormones hypophysaires. Tableau 4: Cibles et principales fonctions des hormones antéhypophysaires. Hormone hypophysaire Organe cible Effets produits Développement des cellules souches (ovule et sperme) ; sécrétion des hormones : FSH et LH Gonades testostérone (homme) ; œstradiol et progestérone (femme). Foie Sécrétion d’IGF-1. GH Nombreux organes et tissus Synthèse protéique, métabolisme des hydrates de carbones et des lipides. TSH Thyroïde Sécrétion de T3 et T4. ACTH Corticosurrénale Sécrétion de cortisol. Développement mammaire et production de lait (chez PRL Glandes mammaires l’homme, peut faciliter la fonction reproductrice). 4. Contrôle de l’axe hypothalamo-hypophysaire. Figure 12: Rétrocontrôles à (1) courte et à (2) longue boucle. 28 Support de cours d’Endocrinologie Conclusion Figure 13 : Schémas récapitulatif. 29 Support de cours d’Endocrinologie L’HORMONE DE CROISSANCE (GROWTH HORMON-GH) Introduction La croissance est un phénomène complexe influencé par des facteurs génétique, endocrinien, environnementaux (nutrition) de même que par les interactions entre ces différents facteurs. Elle est caractérisée par une élongation du squelette grâce à la multiplication des cellules osseuses et elle fait aussi intervenir une synthèse protéique dans l’organisme entier. L’une des fonctions principales du système endocrinien est la régulation de la croissance, processus mettant en jeu de nombreuses hormones dont la première est : l’hormone de croissance ou somatotropine. 1. Structure et synthèse 1.1. Synthèse L’hormone de croissance est synthétisée par des cellules représentant environs 40% des cellules de l’adénohypophyse : les cellules somatotropes. Le gène codant pour la GH est localisé sur le chromosome 17 et son expression est sous l’influence de deux hormones peptidiques produites par l’hypothalamus postérieur :  La GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone) ou somatocrinine qui stimule la production et la sécrétion de GH.  La SS ou SRIH (Somatotropin Release Inhibiting Hormone) ou somatostatine, qui inhibe sa sécrétion. Figure 3: (à gauche) Structures des GHRH et GHIH. (à droite) Modes d'actions des GHRH et SS sur la sécrétion de GH ; CREB : Cyclic AMP Response Element Binding Protein ; PIT 1: Pituitary Specific Transcription factor 1. Une troisième hormone favorise sa sécrétion : la ghréline, produite au niveau de l’estomac. 30 Support de cours d’Endocrinologie La sécrétion de GH est pulsatile (6-12 pulses/24h) avec une amplitude maximale la nuit (sommeil profond). Elle est produite et sécrétée tout au long de la vie mais l’importance de sa sécrétion varie avec l’âge : Tableau 1 : Variations de la sécrétion de GH avec l’âge. Les valeurs usuelles de la GH (hGH- human growth hormon) sont :  De 0-19 ans : < 30 mUI/l, soit 10 ng/ml ;  Chez l’adulte : < 10 mUI/l, soit 3,3 ng/ml. 1.2. Structure L’on distingue deux formes de GH :  Longue (191 aa, 22 kDa, possédant deux ponts disulfure) : Elle constitue la forme majoritaire et est responsable de l’essentiel de l’activité biologique ;  Courte (20 kDa et chez qui il manque les acides aminés 32 à 46) : Elle possède une faible affinité pour le récepteur et a une activité incertaine. 2. Transport, récepteurs, mode d’action et effets de la GH. Dans le plasma, la GH circule soit sous forme libre (50%) soit liée (50%) à des protéines de transport: les GHBP I et II (Growth Hormon Binding Protein I et II). Ses effets sont médiés par sa fixation sur son récepteur spécifique, le GHR (GH Receptor), qui appartient à la famille des récepteurs couplés à une enzyme (protéines kinases). Mode d’action : La fixation d’une seule molécule de GH sur deux sites différents de deux récepteurs s’accompagne, après dimérisation du récepteur, d’une activation des protéines JAK2 (Janus Kinases 2) qui phosphorylent le récepteur au niveau de résidus tyrosines. Le récepteur devient un site d’ancrage pour les protéines STAT1 et STAT5 (Signal Transducer and Activator of Transcription 1 et 5) qui seront à leur tour phosphorylées par les JAK2. Devenues actives, ces protéines se détachent du récepteur, forment des complexes homodimériques et hétérodimériques qui migrent dans le noyau et modifient la transcription des gènes cibles. 31 Support de cours d’Endocrinologie Figure 2: Evènements découlant de la fixation de GH sur son récepteur spécifique. Figure 3: Stimuli inducteurs de la sécrétion de GH et principaux effets. Tableau 2: Effets métaboliques directs de la GH. 32 Support de cours d’Endocrinologie 3. Croissance osseuse.  Ostéoblastes : Cellules osseuses responsables de la croissance en épaisseur de l’os.  Ostéoclastes : Cellules osseuses impliquées dans la destruction (résorption) de l’os.  Ostéocytes : Cellules osseuses qui assurent les échanges entre l’os et le sang. Ce sont des ostéoblastes qui se retrouvent piéger dans la trame osseuse au fur et à mesure de la croissance.  Cartilage de conjugaison : Constitué de chondrocytes à l’origine de la croissance en longueur de l’os. Figure 4: A. Schéma d’un os long. B. Croissance en longueur d’un os. 4. Effet de la GH sur la croissance: les somatomédines. La GH n’a que peu voir pas d’effet sur la croissance fœtale mais joue un rôle primordial lors du développement post-natal. Le rôle indirect de la GH passe par la production des somatomédines, facteurs de croissances ressemblant à l’insuline : IGF (insulin-like growth factor).  IGF : Ce sont des facteurs de croissance de structure (possèdent des ponts disulfures) et de mode d’action identiques à ceux de l’insuline. De par leur effet sur la prolifération cellulaire, on les appels des « mitogènes ». On distingue :  IGF I ou somatomédine C (70 aa) : 1. fort pouvoir de prolifération ; 2. rend compte de la majorité des effets de la GH ;  IGF II (67 aa) : 1. Sécrétion indépendante de la GH et relativement constante jusqu’à 40 ans. L’action des somatomédines est médiée par leurs fixations sur des récepteurs à activité tyrosine kinase (identique au récepteur de l’insuline). 33 Support de cours d’Endocrinologie Figure 5: (à gauche) Représentation schématique de la conformation tridimensionnelle de l’insuline, de la pro-insuline et des IGF démontrant leur homologie structurale. (à droite) Schematic presentation of IGF-1 and insulin signaling. IGF-1: insulin-like growth factor 1, IR: insulin receptor, IGF1R: insulin-like growth factor 1 receptor, IRS-1: insulin receptor substrate 1, Shc: Shc protein, GRB2: growth factor receptor-bound protein 2, PI3K: phosphatidylinositol 3-kinase, Akt: Akt protein. Elles favorisent la croissance osseuse selon deux voies : 1) D’une part, la GH favorise la sécrétion dans le sang d’IGF I par les cellules hépatiques. IGF I se fixe sur ses récepteurs spécifiques au niveau des chondrocytes, favorisant ainsi la croissance osseuse. 2) D’autre part, la GH favorise la sécrétion d’IGF I directement au sein des chondrocytes. Ces somatomédines ne sont pas libérés dans le sang mais agissent comme des agents paracrines et autocrines pour permettre la croissance osseuse. Par ce même mécanisme, la GH stimule la croissance de nombreux tissus. La demi-vie des IGF dans le sang est longue (15h) du fait de leurs fixations aux IGF- biding protein 1-6 (IGFBP 1-6) dont IGFBP 3 est la principale et la plus abondante. 34 Support de cours d’Endocrinologie Figure 6: Histophysiologie de l’axe somatotrope. En se fixant à des récepteurs membranaires spécifiques (GHR) particulièrement abondants au niveau des hépatocytes mais présents également dans la plupart des tissus, la GH stimule la production d’IGF 1. Celle-ci agit à distance par voie sanguine (endocrine) ainsi que localement (autocrinie et paracrinie). Dans le sang, la GH est liée à une protéine porteuse (GHBP); il en est de même pour IGF-1 (IGFBP). (In: Poirier J. et al. Histologie moléculaire. Texte et Atlas. Paris: Masson; 1999). 5. Régulation de la sécrétion de GH. Figure 7: Feedback hypothalamo-hypophysaire par la GH et l’IGF 1. 6. Autres hormones influençant la croissance. Tableau 3: Autres hormones principales qui influencent la croissance. Hormones Effets Stimule la croissance fœtale. Insuline Stimule la croissance post-natale par majoration de la sécrétion d’IGF 1 par le foie. Stimule la synthèse protéique. 35 Support de cours d’Endocrinologie Tableau 3: Autres hormones principales qui influencent la croissance (Suite). Hormones Effets Effets permissifs pour la sécrétion et les effets de la GH. Hormones thyroïdiennes Effets permissifs pour le développement du SNC. Stimule la croissance à la puberté, en grande partie par stimulation de la sécrétion de GH. Testostérone Induit la soudure définitive des cartilages de conjugaison. Stimule la synthèse protéique chez l’homme. Stimulent la sécrétion de GH à la puberté Œstrogènes Induisent la soudure définitive des cartilages de conjugaison. Inhibe la croissance. Cortisol Stimule le catabolisme protéique. 7. Physiopathologie. Tableau 4: Causes et conséquences d’une faible sécrétion de GH. 36 Support de cours d’Endocrinologie Figure 8: Causes et conséquences d’une sécrétion excessive de GH. 37 Support de cours d’Endocrinologie LA GLANDE THYROÏDE 1. Structure de la thyroïde. 1.1. Anatomie. La glande thyroïde (4cm de long sur 2 cm de large et 2,5 cm d’épaisseur) pèse environs de 15 à 25g chez le sujet adulte. Elle est située à la base du cou et repose sur la trachée, en-dessous du larynx. Elle est composée de deux lobes verticaux liés par une structure tissulaire appelée isthme d’où se détache en général un troisième lobe, la pyramide de Lalouette (lobe pyramidal), qui remonte devant le larynx en direction de l’os hyoïde. Figure 1: Localisation de glande thyroïde.  Vascularisation. Figure 2 : Vascularisation de la glande thyroïde (In : Vaugh A., Grant A. Ross et Wilson. Anatomie normale et pathologique. Paris : Elsevier-Masson ; 2011)  Innervation. Double. Reçoit des fibres du système nerveux sympathiques et parasympathiques intervenant dans le contrôle des flux sanguin. 38 Support de cours d’Endocrinologie 1.2. Histologie. La thyroïde est constituée de follicules, d’environ 200-300 μm de diamètre (en fonction de l’activité sécrétoire), qui représentent les unités de base et sont au nombre de 3×106. Chaque follicule est entouré par un épithélium simple de cellules cubiques, les thyréocytes, caractérisées par un REG et un appareil de Golgi très développés. Au centre du follicule se trouve le colloïde, substance gélatineuse où se fait le stockage des hormones et où est conservé la thyroglobuline sécrétée par les thyréocytes. Les thyréocytes sont dotés :  D’un pôle apical riche en microvillosité et orienté vers le colloïde ;  D’un pôle basal où se font d’une part la capture de l’iode nécessaire à la synthèse des hormones thyroïdiennes et d’autre part, la sécrétion de ces hormones. Entre les follicules thyroïdiens se trouvent des vaisseaux sanguins, lymphatiques, des fibres nerveuses et des cellules plus volumineuses que les cellules folliculaires, de forme ovoïde, à noyau clair et à cytoplasme riche en grain : les cellules parafolliculaires ou cellules claires (cellules C) qui sécrètent la calcitonine (thyrocalcitonine), hormone polypeptidique non iodée, impliquée dans le métabolisme phosphocalcique. Figure 3: A. Thyréocyte (tiré de l’ATLAS D'HISTOLOGIE EN MICROSCOPIE OPTIQUE). B. Aspect microscopique de la thyroïde. Figure 4: Taille des follicules en période de repos et d'activité. 39 Support de cours d’Endocrinologie 2. Structure et synthèse des hormones thyroïdiennes. 2.1. Structure hormonale. Les hormones thyroïdiennes sont toutes produites à partir de la tyrosine, acide aminé doté d’un cycle aromatique. Elles présentent une structure identique: deux noyaux aromatiques liés par un pont éther et diffèrent par le nombre de molécules d’iode fixé. Figure 5: Structure des hormones thyroïdiennes et de leurs précurseurs. 2.2. Métabolisme de l’iode. L’iode est un oligoélément rare indispensable pour la synthèse des HT dont les réserves au sein de l’organisme sont infimes, d’où l’importance d’un apport alimentaire. Tableau 1: Variation des apports en iode selon l'âge. ANR: apport nutritionnel recommandé ; AMT : apport maximal tolérable. Sujets AJR (μg/j) AMT (μg/j) Enfants : 1-3ans 90 200 4-8ans 90 300 9-13ans 120 600 Adolescent (14-18ans) 150 900 Adultes (19-70ans) 150 1100 Adultes (+ 70ans) 150 1100 Femme enceinte 220 900-1100 Femme allaitante 290 900-1100 40 Support de cours d’Endocrinologie 2.3. Synthèse et sécrétion des hormones thyroïdiennes. 2.3.1. TRH et TSH. La synthèse des HT est influencée par deux hormones : 1) la TRH (Thyrotropin Releasing Hormone ou Thyrolibérine), produite et sécrétée par les noyaux parvicellulaires de l’hypothalamus postérieur. Elle stimule la sécrétion de la PRL et agit sur les cellules thyréotropes constituant 3 à 5% des cellules de l’antéhypophyse pour favoriser la sécrétion de 2) la TSH (Thyroïd Stimulating Hormon, thyréotropine ou hormone thyréotrope), glycoprotéine de 28000 Da. Cette dernière a comme cible unique la thyroïde où elle :  Est un facteur de croissance et une activatrice du métabolisme général de la glande ;  Stimule toutes les étapes de la synthèse et de la sécrétion des HT. Figure 6: (à gauche) Structure de la pyroglutamyl-histidinyl-prolinamide (TRH); (à droite) Schéma de la conformation de la TSH. 2.3.2. Synthèse et sécrétion hormonale. La synthèse hormonale se fait au sein des thyréocytes selon 4 phases distinctes : capture de l’iode, organification de l’iode, iodation des résidus tyrosyls et couplage. Figure 7: Synthèse et sécrétion des HT. 41 Support de cours d’Endocrinologie La sécrétion nécessite l’endocytose de la Tg iodée qui entre dans le cytoplasme. Après action d’enzymes protéolytique, la Tg iodée sera fragmentée avec libération des MIT, DIT, et HT dans le cytoplasme. Les MIT et DIT sont recyclées tandis que les HT sont libérées dans la circulation générale. Figure 8: Détails de la sécrétion des HT. 3. Transport et métabolisme des HT. Du fait de leur liposolubilité, les HT circulent dans le plasma liées soit à des protéines de transports non spécifique (albumine) ou spécifiques (Thyroxin Biding Globulin-TBG- et Thyroxin Biding PreAlbumin-TBPA- encore appelée Transthyrétine-TTR). Tableau 2: Capacité de fixation et affinité des hormones thyroïdiennes pour les protéines vectrices. TBG TTR Albumine Poids moléculaire (Da) 54000 55000 64000 Structure monomère tétramère Monomère principalement Nombre de sites de liaison 1 2 5-6 mais 1 seul de forte pour T3 et T4 affinité Concentration 0.16 2.5 400 plasmatique (mg/mL) Temps de demi-vie (jours) 5 2 15 Affinité pour T3 et T4 Forte Modérée Faible (transporte 75% de (transporte 17% de T3 et T4) T3 et T4) NB : Bien qu’il y ait plus d’albumine, la protéine ayant une plus grande affinité est la TBG. Seule la fraction libre, très minoritaire (0,01 à 0,03 % de la T4 et 0,1 à 0,4 % de la T3) est active. 42 Support de cours d’Endocrinologie Figure 9: Transformations de la T4 sous l'action des désiodases. La transformation de T4 en T3 est d’une importance majeure car la T3 a la plus grande activité. Dans les cas pathologiques tels que le jeûne prolongé ou fièvre, la transformation de T4 en T3 diminue; en revanche, T4 se transforme en rT3 inactif. Tableau 3: Caractéristiques des hormones thyroïdiennes. T3 T4 Action Rapide Plus lente Demi-vie 24 h 7j Affinité pour le récepteur +++ + Origine 80% : conversion Thyroïdienne exclusive périphérique de T4 en T3  Métabolisme des hormones. Les HT sont principalement élimées par le foie et les reins.  Dénaturation puis conjugaison à des groupements glucuronates ou sulfates : ceci augmente l’hydrosolubilité des HT et facilite leurs élimination biliaire ou urinaire.  Transformation par décarboxylation de la chaîne latérale et désamination pour donner des dérivés acétiques : acide tri-iodoacétique (Triac) et tétra-iodoacétique (Tétrac) d’une part et de tri-iodothyronamine (Triam) et de tétra-iodothyronamine (Tétram) d’autre part  Désiodation de la T4 en T3 puis en DIT ou désiodation en rT3. 4. Récepteurs, mode d’action et effets biologiques des hormones thyroïdiennes. Les effets des HT sont médiés par leur fixation sur des récepteurs nucléaires. Ils sont sous forme hétérodimérique, liés aux récepteurs X des rétinoïdes (RXR) ce qui est favorable à leur activation. Qu’ils soient ou non liés à leurs ligands, ils fixent des molécules 43 Support de cours d’Endocrinologie co-modulatrices : les corépresseurs en absence de ligands et les co-activateurs en présence de ligands. Figure 10: Cible, mode d'action et certains effets des HT. 44 Support de cours d’Endocrinologie Tableau 4: Cibles et effets principaux des hormones thyroïdiennes. 45 Support de cours d’Endocrinologie 5. Régulation hormonale. Figure 11: Rétrocontrôle négatif exercé par les HT sur l'axe hypothalamo-hypophysaire. 6. Anomalies de la fonction thyroïdienne. Tableau 5: Différences entre hypothyroïdie et hyperthyroïdie. 46 Support de cours d’Endocrinologie En général, tous les métabolismes sont accélérés en cas d’hyperthyroïdie tandis qu’ils sont ralentis dans les hypothyroïdies. Figure 12: Stimulation des thyréocytes par les auto-anticorps anti-TSHR. 47 Support de cours d’Endocrinologie METABOLISME PHOSPHOCALCIQUE Introduction. Le calcium et le phosphore représentent les principaux constituants de l’os et occupent 65% de la masse osseuse totale. Figure 1 : Répartition du calcium dans l’organisme. Dans le sang, la totalité du calcium est contenu dans le plasma et la calcémie est maintenue dans des limites étroites entre 2,20 et 2,60 mmol/l. Le calcium est distribué entre une forme liée aux protéines (albumine et globulines) représentant 40% de la calcémie et non lié aux protéines qui constitue 60% de la calcémie. Cette fraction non liée comprend le calcium complexé avec des anions (bicarbonates, citrate, lactate) et le calcium ionisé libre ou Ca2+. Figure 2 : Les différentes formes de calcium plasmatique. Le phosphate inorganique est trouvé dans le sang sous forme presqu’entièrement ionisée. La phosphatémie physiologique varie : après les repas et avec l’âge. Il est plus largement distribué que le calcium et sa concentration n’est pas sujette à une régulation stricte. 48 Support de cours d’Endocrinologie Tableau 1 : Variation de la phosphatémie avec l’âge. 1. La parathormone (PTH). C’est un polypeptide linéaire de 84 aa (9200 Da), dépourvu de ponts disulfures. Elle est synthétisée et sécrétée par les glandes parathyroïdes (4 glandes dont le poids total est de 130 mg) localisées dans le cou, enclavées à la surface postérieure de la glande thyroïde dont elles sont anatomiquement, histologiquement et fonctionnellement disjointes. Figure 3: Position des glandes parathyroïdes (vue postérieure). Le gène codant pour la PTH est situé sur le bras court du chromosome 11. Figure 4: Synthèse et structure de la PTH. 49 Support de cours d’Endocrinologie La PTH est une hormone hypercalcémiante et hypophospatémiante dont les effets sont médiés par sa fixation sur des RCPGs et RCPGq. Elle a une action directe sur l’os et les reins et indirecte sur l’intestin. Figure 5: Mécanismes d'action cellulaire de la PTH. Sa sécrétion est principalement stimulée par la calcémie, celle-ci pouvant fortement affecter sa concentration dans le sang. Figure 6: Relation entre la sécrétion de PTH et la calcémie ionisée plasmatique.  Le taux de sécrétion maximale de PTH : Correspond à la réserve de sécrétion des glandes parathyroïdiennes lorsqu’elles sont soumises à une hypocalcémie aiguë intense et brutale.  Le taux de sécrétion minimale de PTH : Correspond à un taux de sécrétion minimum des glandes parathyroïdiennes lorsqu’elles sont soumises à une hypercalcémie aiguë intense et brutale. 50 Support de cours d’Endocrinologie  Set-point : Concentration de Ca 2+ pour laquelle la sécrétion de PTH est égale à la moitié de la sécrétion maximale observée. Elle est comprise entre 1,10 et 1,15 mmol/L.  La pente maximale de la relation qui est située autour du set-point : Zone où de faibles variations de la calcémie vont entrainer de fortes sécrétions de PTH. Tableau 2: Effets principaux de la PTH. Actions Mécanisme Conséquences Os Stimule l’ostéolyse par  ↑ la libération de calcium, augmentation de l’activité et du phosphate et magnésium. nombre des ostéoclastes. Reins ↑ la réabsorption du calcium  ↓ l’excrétion urinaire de (TCD); calcium. Inhibe la réabsorption de  Augmentation de la phosphate (TCP); phosphaturie. ↑ la synthèse de calcitriol.  ↑ la réabsorption intestinale de calcium. Figure 7: Homéostasie calcique, mécanismes mis en jeu en cas d’insuffisance d’apport alimentaire en calcium. 51 Support de cours d’Endocrinologie 2. La calcitonine. Produite par les cellules C thyroïdienne, c’est une hormone peptidique de 32 aminoacides (3200 Da) qui possède une seule chaîne contenant un pont disulfure intracaténaire 1-7 et un résidu pronylamide N-terminal. Le gène codant pour la calcitonine est situé sur le bras court du chromosome 11, à côté de celui de la PTH. Figure 8: Schéma de la synthèse et structure de la calcitonine. Elle agit sur ses cibles en se fixant sur ses récepteurs spécifiques de types RCPGs et RCPGq. Tableau 3: Principales actions de la calcitonine. Actions Mécanisme Conséquences Os Diminution de la résorption  ↓ de la libération du calcium et osseuse en agissant directement des phosphates; sur les ostéoclastes  Favorise indirectement l’augmentation de la masse osseuse. Reins Diminution de la réabsorption  ↑ de la calciurie 2+  ↑ de l’excrétion des phosphates, tubulaire du Ca et des + + phosphates du magnésium, du Na , du K - (branche large ascendante de et du Cl. l’anse de Henlé et TCD) 52 Support de cours d’Endocrinologie 3. La vitamine D. Elle est considérée d’une part comme n’étant pas une « vraie vitamine » et d’autre part, comme une hormone. Les apports sont :  Alimentaire : On la retrouve sous forme de Vit D3 ou cholécalciférol dans les produits animaux (poissons gras de mer-saumon, le foie, les jaunes d’œufs,le lait et produits laitiers) et de Vit D2 ou ergocalciférol qui dérive de l’ergostérol (stéroïde) d’origine végétale. L’apport recommandé est de 10 mg/jour.  Endogène : Dans les couches profondes du derme, les kératinocytes transforment le cholestérol en cholécalciférol (Vit D3). Figure 9: Sources et principales étapes du métabolisme de la vitamine D. 53 Support de cours d’Endocrinologie Figure 10: Actions et contrôle de la synthèse rénale de Calcitriol. 54 Support de cours d’Endocrinologie LES GLANDES SURRENALES 1. Description des glandes surrénales. Les glandes surrénales sont des glandes endocrines paires localisées au pôle supérieur de chaque rein. Elles pèsent environs 4g chacune et sont composées de 2 parties correspondant à 2 glandes distinctes : le cortex surrénalien (corticosurrénale ou partie externe) et la médulla (médullosurrénale ou partie interne). Figure 4: Localisation des glandes surrénales et des différentes zones qui les composent. 2. La corticosurrénale. Figure 5: Morphologie du cortex surrénal. 55 Support de cours d’Endocrinologie Tableau 1 : Les différents stéroïdes produit dans le cortex surrénalien. 2.1. Structure des stéroïdes. Les hormones stéroïdiennes sont toutes dotées d’un noyau cyclopentanoperhydrophénantrène. L’on distingue les stéroïdes en C21 (les glucocorticoïdes et les minéralocorticoïdes) et les stéroïdes en C19 (les androgènes). Figure 6: a) Noyau cyclopentanoperhydrophénantrène; b) Stéroïde en C21 (progestérone); c) Stéroïde en C19 (déhydroépiandrostérone) ; d) Structure des stéroïdes représentatives et leur relation structurelle avec le cholestérol. 56 Support de cours d’Endocrinologie 2.2. Synthèse et sécrétion des hormones stéroïdiennes. Tous les stéroïdes sont formés à partir de cholestérol, les différentes étapes de transformation faisant intervenir la prégnénolone. Figure 7: Voies de synthèse des hormones cortico-surrénaliennes. Tableau 2: Répartition spécifique des enzymes impliquées dans la synthèse des stéroïdes.  Mode d’action des stéroïdes. La synthèse des stéroïdes nécessite en générale un signal hormonal hypophysaire (ACTH, FSH, LH). La fixation de la stimuline sur son récepteur spécifique de type RCPGαs favorise la production du second messager AMPc qui active la PKA. Cette dernière active la cholestérol estérase, enzyme favorisant l’hydrolyse du cholestérol estérifié contenu dans des vésicules intracellulaire de LDL. Le cholestérol libre passe alors dans les mitochondries puis les composés intermédiaires transitent entre cet organite et le REL, en fonction du type d’hormone à sécrétée. Le produit final dépend du type cellulaire et des types et quantités d’enzymes qu’expriment ces cellules. Une fois produite, les stéroïdes liposolubles diffusent directement hors des cellules à travers les membranes cellulaires vers le milieu interstitiel puis dans la circulation sanguine. 57 Support de cours d’Endocrinologie Figure 8: Vue d'ensemble schématique des évènements intervenant dans la synthèse des stéroïde; PKA: Protéine kinase A; LDL: Lipoprotéine de faible densité. Figure 9: (à gauche) Représentation schématique des éléments cytologiques caractéristiques d’une cellule sécrétant des stéroïdes. Noter l’abondance du REL, les mitochondries pléiomorphiques et les gouttelettes de lipides ; (à droite) Principales étapes de la synthèse des stéroïdes dans les mitochondries et le REL. 2.3. Transport et mode d’action. Une fois sécrétées, les stéroïdes se fixent à des protéines de transports puis s’acheminent vers leurs cellules cibles. Après dissociation d’avec les transporteuses, ces hormones diffusent à travers les membranes plasmiques et se fixent sur des récepteurs intracellulaires de type cytosolique. D’un point de vue fonctionnel, en absence de ligand, le 58 Support de cours d’Endocrinologie récepteur est lié à une protéine Hsp (Heat schock protein) dont la dissociation nécessite la présence du ligand. Figure 10: Mécanismes d’action intracellulaire des stéroïdes. E2 : Oestradiol (par exemple) ; HRE : Hormon Responsive Element. 2.4. Les minéralocorticoïdes Le principal représentant est l’aldostérone :  Demi-vie : 20-30 mn ;  Principalement dégradé par le foie sous forme de glucuronide.  Principale molécule de transport : l’albumine.  3 paramètres régulent sa sécrétion: l’ACTH, l’angiotensine II et la kaliémie. Les minéralocorticoïdes sont indispensables à la vie et jouent un rôle primordial dans la régulation de l’équilibre hydroélectrolytique. Tableau 3: Effets des minéralocorticoïdes. Effets Conséquences  Augmentation de la réabsorption Rétention d’eau, de Na+ au niveau des TCD et TC augmentation de la PA. des reins.  Augmentation de l’excrétion Hypokaliémie, alcalose. urinaire de K+ par activation de Reins l’ATPase Na+/ K+.  Echange plus important de Na+ Fuite potassique modérée, contre H+ et K+. acidose urinaire. Autres cellules Augmentation de la réabsorption de - polarisées Na+. Tissu adipeux Régulation de la différenciation. - 59 Support de cours d’Endocrinologie Le système rénine-angiotensine :  La rénine : La rénine est une hormone peptidique sécrétée par les cellules épithélioïdes. C’est une enzyme qui catalyse la conversion de l’angiotensinogène en angiotensine I dans le plasma. Elle est sécrétée :  Par stimulation directe des cellules épithélioïdes en réponse à une hypovolémie ou une diminution de la pression au sein des artérioles afférentes ;  Par stimulation indirecte des cellules épithélioïdes par des agents paracrines sécrétés par les cellules de la macula densa en réponse à une diminution de la concentration en Na+ dans l’urine primitive. Figure 11: Appareil juxtaglomérulaire.  De l’angiotensinogène à l’angiotensine II: Figure 12: Contrôle de la sécrétion du système rénine-angiotensine-aldostérone. 60 Support de cours d’Endocrinologie Tableau 4: Anomalies de la sécrétion d’aldostérone. Figure 13: Effet de la 11β-HSD2 (11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2) dans une cellule normale et une cellule anormale. 2.5. Les glucocorticoïdes Dans le plasma, le cortisol dont la demi-vie est de 100 mn, circule soit :  Sous forme libre (3-5%) : la fraction biodisponible active ;  Lié à l’albumine (10%) ou lié à la globuline transportant les corticostéroïdes (CBG) encore appelée transcortine. Il est principalement dégradé par le foie et sa sécrétion est sous le contrôle de l’axe hypothalamo-hypophysaire qui fait intervenir:  La CRH (Corticotropin realesing hormon ou corticolibérine) : hormone peptidique (41 aa) sécrétée par l’hypothalamus postérieur. Elle agit sur ses cellules cibles au niveau de l’adénohypophyse en favorisant la production et la sécrétion de POMC.  L’ACTH (Adrenocorticotropin stimulating hormon, hormone adrénocorticotrope ou corticostimuline) : Hormone peptidique de 39 aa issue du clivage de la POMC dans l’hypophyse antérieure. 61 Support de cours d’Endocrinologie Figure 11: Evolution d’une prohormone, la POMC; β-End : β-endorphines, α-MSH: α-mélanocyte- stimulating hormone, CLIP: peptide du lobe intermédiaire à action corticotropine-like. Figure 14: Structures de la CRH (à gauche) et de l'ACTH (à droite). Figure 13: Mécanisme d’action cellulaire du cortisol. HSP90 : Heat Shock Protein 90 ; GRE : Glucocorticoid Response Element. Le cortisol induit un rétrocontrôle négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire en favorisant au niveau hypothalamique une inhibition de la synthèse et de la sécrétion de CRH et au niveau hypophysaire, une inhibition de la synthèse d’ACTH. 62 Support de cours d’Endocrinologie Figure 15: Séquence CRH-ACTH-Cortisol. Rétrocontrôle négatif (symbole -) exercé par le cortisol sur l'hypothalamus et l'hypophyse. De plus, il y a une variation circadienne de la concentration plasmatique en cortisol : elle est maximale tôt le matin et minimale la nuit. Les corticostéroïdes ont des effets généraux sur le métabolisme, la différenciation et le développement: ce sont des hormones indispensables à la vie et dont l’intervention est majeure au cours du stress chronique. Tableau 5: Effets des glucocorticoïdes (cortisol). Glucides : Activation de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse dans le foie. Action anti-insulinique dans les tissus périphérique par inhibition de la capture et de l’utilisation du glucose. Métabolisme Lipides : Augmentation de l’hydrolyse des triglycérides dans le TA avec augmentation des concentrations en AGL et glycérol pouvant servir comme substrats pour la néoglucogenèse Protéines : Favorise la protéolyse dans les muscles. Les aa libérés pourront servir comme substrats pour la néoglucogenèse ou pour la réparation des tissus. 63 Support de cours d’Endocrinologie Tableau 5: Effets des glucocorticoïdes (cortisol). Hydroélectrolytique : Effets minéralocorticoïdes discrets en favorisant la réabsorption de sodium et d’eau et la fuite de potassium. Métabolisme Osseux : Favorise la résorption osseuse et l’arrêt de la croissance par inhibition de l’activité des ostéoblastes. Effet indirect en diminuant l’absorption intestinale du calcium et son élimination rénale. Anti-inflammatoire : inhibition de la phospholipase A2 responsable de la libération d’acide arachidonique membranaire; la diminution de cette dernière réduit la synthèse des Défense prostaglandines, des thromboxanes, des leucotriènes et du PAF (Platelet Activating Factor-Facteur d’activation Plaquettaire). Antipyrétique et analgésique: par diminution de la synthèse du TNF, de IL1 et des cyclooxygénases. Diminution du nombre d’éosinophiles circulants en augmentant leur séquestration dans la rate et dans les poumons. Diminution du nombre de basophiles circulant. Augmentation des neutrophiles, des plaquettes et des hématies. Cellules sanguines Diminution du nombre de lymphocytes circulants et la taille des ganglions lymphatiques et du thymus en inhibant l’activité mitotique des lymphocytes (par baisse de la sécrétion de la cytokine IL-2). Effets permissifs Actions lipolytique et vasoconstrictrice de l’adrénaline. Action calorigène du glucagon et des catécholamines. Hormone majeure du développement au cours des périodes fœtale et néonatale par intervention dans la différenciation normale de Autre plusieurs tissus et glandes dont l’encéphale, la médullosurrénale, l’intestin et particulièrement les poumons où il est très important dans la production de surfactant. Physiopathologie : L’on note des hypersécrétions et des hyposécrétions de glucocorticoïdes. 64 Support de cours d’Endocrinologie Tableau 6: Sécrétion anormale de cortisol. Figure 16: Aspect caractéristique d'un individu atteint du Syndrome de Cushing. 2.6. Les androgènes surrénaliens.  Molécules de transport : l’albumine (90%) et SBG - sex biding globulin (3%).  Après conjugaison dans le foie, ils sont éliminés dans le rein sous forme de 17 cétostéroïde.  Production et sécrétion contrôlées par l’ACTH sans qu’il n’y ait de rétrocontrôle négatif. Figure 17: Métabolisme des androgènes surrénaliens. 65 Support de cours d’Endocrinologie Tableau 7: Variation de la sécrétion de DHEA en fonction de l’âge.. Figure 18: Mode d'action des androgènes surrénaliens. Tableau 8: Effet physiologique de la DHEA. 3. La médullosurrénale. Zone la plus interne des glandes surrénales, la médullosurrénale est en fait un ensemble de neurones post-ganglionnaires du contingent sympathique dépourvus d’axones. Elle est constituée de deux types de cellules chromaffines. 66 Support de cours d’Endocrinologie Figure 18: Différentes parties des surrénales dont la médullosurrénale. 3.1. Structure et synthèse des catécholamines. Les catécholamines (Nor, Adr, Dopa) sont des hormones amines possédant un cycle catéchol (cycle de 6 carbones avec deux groupements hydroxyle adjacents) et un groupement amine. Figure 19: Voie de la biosynthèse des catécholamines. 67 Support de cours d’Endocrinologie Figure 20: A-Mécanisme général de sécrétion des catécholamines; B-Sécrétion d’adrénaline par une cellule chromaffine. (1) Synthèse de l’adrénaline; (2) déclenchement de l’exocytose des granules par stimulation parasympathique; (3) passage de l’adrénaline dans un capillaire. 3.2. Transport, métabolisme et mode d’action. Les catécholamines sont des hormones hydrosolubles qui circulent soit sous forme libre (40-50%) soit liées (50%) à des protéines plasmatiques (albumine). Leur demi-vie est très courte (1-3 minutes) et elles sont éliminées par diverses voies :  Recapture par les cellules les ayant libérées (cellules chromaffines ou cellules des neurones sympathiques);  Fixation sur les récepteurs spécifiques et dégradation dans le milieu intracellulaire (cellules cibles) ;  Dégradation en dérivés inactifs par deux enzymes principales : la catécholoxyméthyltransférase (COMT) et la monoamine oxydase (MAO). Figure 220: Inactivation des catécholamines par la COMT et La MAO (méthylation et désamination). 68 Support de cours d’Endocrinologie Au niveau de leurs cellules cibles, elles agissent en se fixant sur leurs récepteurs spécifiques qui sont des récepteurs membranaires (récepteurs α et β) appartenant à la famille des RCPG. Figure 22: Mécanismes d’action cellulaire des catécholamines.. 3.3. Effets des catécholamines. Tableau 9: Effets de la stimulation respective des récepteurs α et β adrénergiques. 69 Support de cours d’Endocrinologie Tableau 10: Agonistes et antagonistes des récepteurs α et β. Réponse au stress : Le stress est une situation grossièrement définit dans laquelle il existe une menace potentielle ou réelle pour l’homéostasie. Il est donc nécessaire dans de telles circonstances de maintenir la pression artérielle, d’apporter des sources d’énergies supplémentaires dans le sang et d’inhiber les fonctions non essentielles (croissance, reproduction). Tout stress déclenche un ensemble de réponses rassemblées dans le syndrome général d’adaptation au stress qui permet à un individu de faire face au stress/stresseur de façon plus ou moins adaptée. Ce syndrome est donc une réponse de l’organisme qui se manifeste en deux temps : 1. La réaction d'alarme qui met en jeu, via la formation réticulée et l'hypothalamus, la médullosurrénale (fig 19 A); si la situation stressante persiste, on a la deuxième étape. 2. La phase de résistance qui est basée sur l'activation de l'axe hypothalamo- hypophysaire-corticosurrénalien (fig 19 B). 70 Support de cours d’Endocrinologie Figure 23: Les 2 étapes du syndrome général d'adaptation au stress. 1. La réaction d’alarme. Tableau 11: Effets de l'adrénaline et de la NA sur les organes impliqués dans la défense de l'organisme face au stress. 1. Effets cardiovasculaires et respiratoires  Elévation de la pression artérielle  Elévation du débit cardiaque et redistribution de l'irrigation sanguine par un jeu de vasodilatation et vasoconstriction en faveurs des organes de défense (muscles striés, cerveau...) et au détriment des autres viscères et de la peau. Ceci favorise l'apport d'oxygène et de glucose aux organes répondant à l'agression extérieure.  Elévation du rythme respiratoire et dilatation des bronches (par relâchement des muscles lisses des bronches) pour un apport en oxygène et l'élimination du CO2. 2. Effets métaboliques  Elévation de la dégradation du glycogène en glucose au niveau des muscles et du foie et renforcement de l'utilisation du glucose par le cerveau  Elévation de la dégradation des lipides (lipolyse) dans le tissu adipeux pour produire de l'énergie  Elévation de la synthèse des catécholamines et réduction de leur catabolisme 3. Effets au niveau du cerveau  Activation des noradrénergiques issues du locus coeruléus afin d'augmenter la vigilance par leurs impacts sur le cortex et le SL Libération centrale de bêta- endorphines pour lutter contre la douleur (réaction analgésique) 4. Autres effets  Relâchement des muscles lisses de la vessie (réduire l'envie d’uriner) et réduction du péristaltisme intestinal  Dilatation de la pupille (amélioration de la vision lointaine et en obscurité)