Guía Genética PDF

1. Cromosomopatías Las cromosomopatías involucran autosomas y/o gonosomas ○ Autosomas → pares 1 - 22 ○ Gonosomas (cromosomas sexuales) → par 23 Dosis génicas: ○ siempre debe estar equilibrada ○ siempre preguntarse:¿cómo está la dosis génica? → ¿hay de más o de menos? Tipos de cromosomopatías Numéric...

1. Cromosomopatías Las cromosomopatías involucran autosomas y/o gonosomas ○ Autosomas → pares 1 - 22 ○ Gonosomas (cromosomas sexuales) → par 23 Dosis génicas: ○ siempre debe estar equilibrada ○ siempre preguntarse:¿cómo está la dosis génica? → ¿hay de más o de menos? Tipos de cromosomopatías Numéricas (aneuploidía) → trastorno cromosómico más común ○ número de cromosomas anormal debido a un cromosoma extra o ausente ○ clínicamente significativo ○ 5% de todas las gestaciones reconocidas ○ causa más común → No disyunción meiótica en meiosis I ○ Poliploidia → uno o muchos más ○ Aneuploidía → uno menos su causa más común es la NO DISYUNCIÓN Fallo en la separación de un par de cromosomas durante una de las 2 divisiones meióticas si ocurre en meiosis I→ gameto c/24 cromosomas contiene los miembros paterno y materno del par cromosómico si ocurre en meiosis II → gameto c/el cromosoma extra contiene ambas copias del cromosoma paterno o ambas del materno ○ Siempre se asocia con anomalías físicas y/o mentales ○ mayoría presenta trisomía ○ categoría (n=23) Heteroploide → n ≠ 46 cromosomas Euploide → Múltiplo de 23 Aneuplóide → No múltiplo de 23 NO DISYUNCIÓN Meiosis 1→ más común por parte de las mamás Meiosis 2 → 10% viene de los padres Tipos: Triploidía y tetraploidía → incompatibles con la vida Triploidía + 69 cromosomas (3n) (23 pares por 3) Tetraploidia + 92 cromosomas (4n) (23 pares por 4) Trisomía - 3 cromosomas en lugar del par normal de un cromosoma en particular Más común → 21 13 y 18 también compatibles con la vida Monosomía = Solo un representante de un cromosoma en particular, gran mayoría son letales Único compatible con la vida - X (Síndrome de Turner) Más perjudiciales que las trisomías Estructurales → reordenamientos que implican a uno o más cromosomas 1. Equilibradas/Balanceadas → Se tiene el número normal de material cromosómico ○ Fenotipo NORMAL porque está presente todo el material genómico, pero organizado de forma diferente → Riesgo mayor de que la descendencia presente problemas en la siguiente generación. Se pueden producir una proporción significativa de gametos desequilibrados y descendencia anormal. ○ Translocaciones → intercambio de segmentos cromosómicos entre 2 cromosomas ¿Cómo sospechar una translocación? → Pérdidas gestacionales (abortos) → hacer cariotipo Recíprocas → Rotura o recombinación que involucra cromosomas no homólogos con intercambio recíproco de los segmentos recombinados → material genético se recompensa Robertsonianas → 2 cromosomas acrocéntricos que se fusionan cerca de la región del centrómero y pierden los brazos cortos Durante la translocación robertsoniana, los brazos largos de dos cromosomas acrocéntricos se rompen en el centrómero y luego se fusionan para formar un cromosoma grande con un solo centrómero. Reordenamiento cromosómico más común en el ser humano Más común > 13g y 14q Cariotipo resultante → 45 cromosomas (se considera equilibrado porque la pérdida de brazos cortos de cromosomas acrocéntricos no resulta perjudicial). ○ Inserciones → Tipo de translocación no recíproca. Un segmento desprendido de un cromosoma se inserta en un cromosoma diferente ○ Inversiones → Cuando un solo cromosoma sufre 2 roturas y se reconstituye con el segmento entre las roturas invertido 2. Desequilibradas/Desbalanceadas → Hay material adicional o faltante. Deleciones → pérdida de un segmento cromosómico ○ Terminal > en el extremo de un cromosoma ○ Intersticial > a lo largo de uno de sus brazos Duplicación Isocromosomas → cromosoma en el que se ha perdido un brazo y el otro se ha duplicado de forma especular Cromosomas dicéntricos Venenos como colchicina y colcemida → detienen división de las células somáticas en la metafase, cuando los cromosomas están máximamente condensados ​y son más fáciles de ver. Los cromosomas se clasifican según la posición del centrómero: Metacéntrico: centrómero cerca de la mitad del cromosoma Acrocéntrico: centrómero cerca de la punta Submetacéntricos: centrómeros en algún lugar entre la mitad y la punta. Telómero → punta de cada cromosoma ○ Brazo corto: P ○ Brazo largo: q Mosaico: → Cuando una persona tiene una anomalía cromosómica, suele estar presente en todas sus células → Debido a la no disyunción en una división mitótica postcigótica temprana → A veces se hallan en un mismo individuo 2 o ++ complementos cromosómicos diferentes → mosaicismo Puede ser numérico o estructural Causa frecuente → no disyunción en una división mitótica Ejemplo de como se ve: 47,XY,+21/46,XY → Hombre que es un mosaico de células de trisomía 21 y células normales (10 células puntuadas para cada cariotipo) → Deleciones ★ Pérdida de un segmento de un cromosoma/ resultado de un entrecruzamiento desigual entre cromosomas homólogos o cromátidas hermanas mal alineadas → desequilibrio ★ Un portador de una deleción (homólogo normal y el otro con la deleción) → monosómico para la info génica del segmento correspondiente del homólogo normal ★ Haploinsuficiencia → incapacidad de la copia única del material genético para hacer las funciones que normalmente efectúan las copias ★ Deleción terminal → deleción al final del cromosoma ★ Deleción intersticial → a lo largo de uno de sus brazos Ejemplo de como se ve: 46,XY,del(4)(p15) -Incidencia de las anomalías cromosómicas → son la principal causa conocida de discapacidad intelectual y pérdida de embarazos y causa importante de malformaciones congénitas. · Nacidos vivos → 1:150/ 154 · Abortos espontaneos (AE) → 40-50% del primer trimestre tienen una anomalia cromosomica y 20% en el segundo trimestre Más frecuente en abortos > 45,X (Turner) (20% en AE) -Riesgos de trisomías regulares: Riesgo de recurrencia de trisomía regular es bajo en pacientes de 24 años Si la paciente tiene 40 años, el riesgo es mucho mayor. ○ A partir de los 35 años +/- se le va a dar a la paciente un riesgo por edad que ya está establecido. ○ Cuando la paciente es joven, se le da el mismo riesgo que a la población general. 1.1 Síndrome de Down/ Trisomía 21 ★ Generalidades: Es la afección aneuploide autosómica más común compatible con la supervivencia a término Afecta ambos sexos equitativamente Causado por la presencia de una copia extra. del cromosoma 21 Aneuploidía autosómica y desorden cromosómico más común compatible con la vida factor de riesgo: madres con anticuerpos antitiroideos con hijos con síndrome de down Las características más importantes incluyen discapacidad intelectual, obstrucción del tracto gastrointestinal, defectos cardíacos congénitos e infecciones respiratorias. ★ Zona crítica: cariotipo: 47,XY+21/47,XX+21 II 46XYrob(14;21)+21 Región crítica del síndrome de down (DSCR): 21q22.1-21q22.3 Crom 21 = 225 genes DSCR → región crítica (21q22.1 - 21q22.3) APP (amiloide - B sobreexpresado)→ Relacionado con Alzheimer y plasticidad neuronal = aumenta la placa amiloide en la neurona. IFNAR → Evita la llegada de anticuerpos IgG a zonas de inflamación (infecciones) SOD1 → (superóxido dismutasa) → envejecimiento prematuro (canas, arrugas, hipertensión, diabetes) ETS2 → proliferación de células cancerígenas de mama CBS → en corazón y tumores de cáncer de mama KCN J6 → discapacidad intelectual Dyrk1A → causa defectos de aprendizaje y memoria cuando se sobreexpresa en ratones. Desarrollo del tubo neural; su sobreexpresión lleva a retraso psicomotor = explica el FENOTIPO - inhibe proliferación neural GART → Relacionado con la síntesis de purina, su sobreexpresión lleva a retraso del desarrollo COL6A1 (colágeno) → Hipotonía y los defectos cardíacos ★ Epidemiología: (incidencia varía con la edad) 1/700-10000 NV Incidencia de de 1/700 - 800 nacimientos por madres menores de 30 años El riesgo progresa con la edad materna: Tiende a afectar a ambos sexos en cantidades equivalentes Si hay sospecha → se pide cariotipo 1:1500 madres 35 años 1:106 madres > 40 años 1:30 madres >45 años Riesgos de recurrencia (aplica para las 3 trisomías): 1% → Trisomía 21 2-3% → Translocación 2-4% Mosaicismo: muy variable → fenotipo es má leve 100% → 21q21 (isocromosoma) ★ Fisiopatología 95% Homogénea/regular → No disyunción en meiosis (paso 1 [materno en óvulo] o 2 [ paterno en espermatozoide] ) → más común que el cromosoma extra sea materno → 75% ocurre en meiosis 1 100% de las células están afectadas ○ Monosomía 21: Espermatozoide fecunda al óvulo sin el cromosoma 21 3.5% Translocaciones no balanceadas→ pacientes presentan 46 cromosomas + fragmento largo de otro cromosoma acrocéntrico está adherido al brazo largo del cromosoma 21q. Muchas veces son de novo. ○ Robertosniana (13, 14!!, 15, 21, 22) ○ 1-3% de heredar por padres y 10-13% por madres portadoras Translocación 21q21q isocromosoma Más presente en parejas joven y abortos en repetición 100% de heredar No relacionado a la edad materna y riesgo elevado en familias con portadores 2-4% Mosaicismo → una población de células con cariotipo normal y otra anormal = en mitosis durante embriogénesis ○ Puede contribuir a la disminución de las características propias de SD ○ 47,XY,+21/46,XY, y los números dentro de los paréntesis indican el número de células puntuadas con cada cariotipo. ○ mosaicismo a menudo resulta en una expresión clínica más leve del fenotipo asociado con una anomalía cromosómica ○ su causa es por pérdida del cromosoma adicional durante la mitosis en algunas células embrionarias ★ Cuadro clínico Hipotonía: Primera anomalía detectable → útil para el diagnóstico Defecto cardiaco congénito (45%) = presentan menor supervivencia → + en septo atrioventricular, tetralogía de fallot y DA persistente (útil para diagnóstico y es la principal causa de mortalidad) Cardiopatía congénita (45%) → PROBLEMA MÉDICO + IMPORTANTE ○ Más habitual → canal atrioventricular común (septo) tabiques interauricular e interventricular no logran fusionarse normalmente durante el desarrollo fetal. Produce hipertensión pulmonar (su flujo sanguíneo va desde el lado izquierdo del corazón hacia el lado derecho y luego a la vasculatura pulmonar) ○ Defectos del tabique ventricular (VSD) → también es común Causa genética de discapacidad intelectual más común ○ su CI es entre 40 y 60→discapacidad leve→representa 10% niños Baja estatura Cabeza: Braquicefalia: cráneo más ancho. Occipucio plano Nervioso: Subluxación atloaxoidea → comprime ME y causa síntomas en SN Retraso en mielinización y desarrollo SNC Facies: Fisuras palpebrales estrechas inclinadas hacia arriba(se ven como chinitos) Telecanto (distancia entre ojos) → Hipertelorismo Nariz plana, pequeña y ancha, deprimida Boca pequeña Mejillas redondas Comisuras de la boca a veces están abajo Macroglosia Lengua muy gruesa (protruyente por hipotonía) Región maxilar y malar plana (esto le da la apariencia característica) Orejas → Pequeñas, malformadas e inclinadas hacia atrás y de implantación baja (pabellón auricular), a veces demasiado dobladas Hipoacusia y otitis media Ojos → Manchas de Brushfield (blancas en la periferia del iris) Problemas de la vista: Estrabismo, miopías, conjuntivitis Pliegues epicánticos. Ancha y lateralmente corta Cuello → corto con pliegues cutáneos Piel sobrante en la nuca especialmente en recién nacidos Gastrointestinal Atresia duodenal = obstrucción de la luz (con o sin bilis en vómito) → 3% Páncreas anular (aro o collar anormal de tejido pancreático que rodea al duodeno), atresia (cierre o ausencia) anal y esoágica, megacolon, Hirschprung Manos → pequeñas, anchas con pliegue palmar (por hipotonía) Pliegue palmar transversal o simiesco → 50% de niños con SD lo tienen Clinodactilia del dedo meñique (curvado) Pies → cortos y anchos surco de separación entre ler y 2do dedo Piel → amoratada y seca (xerosis) Signo de sandalia 1° y 2° dedo Xerosis Manchas de brushfield (manchas blancas en la periferia del iris del ojo) Otros Mujeres fértiles con embarazos de alto riesgo y el 40% no logra ovular Hombres con hipogonadismo, criptorquidia y estériles!!! Órganos sexuales un poco más pequeños Hernia umbilical e inguinal = por deficiencias en tejido conectivo Enfermedad de la arteria coronaria Predisposición a hipotiroidismo Obesidad, ENFERMEDAD CELÍACA Senilidad prematura asociada a Alzheimer (aprox a los 40 años) CI variable: 20-85, ADHD, desorden de conducta, autismo Deficiencia inmune: Recurrentes infecciones respiratorias y sistémicas ○ Predisposición a leucemia (riesgo es de 15 a 20 veces), leucopenia, anemia, desórdenes tiroideos Demencia, movilidad limitada, trastornos visuales y epilepsia = mayor mortalidad para pacientes de edad avanzada Hipotiroidismo / Hipertiroidismo → común en la adolescencia La apnea obstructiva del sueño (AOS) es muy común en personas con síndrome de Down de todas las edades Características Físicas: Hipotonía: Disminución del tono muscular, lo que puede causar debilidad y afectar el movimiento y el desarrollo motor. Braquicefalia: Aplanamiento simétrico de la parte trasera de la cabeza. Pliegues epicánticos: Pliegues en la piel en el ángulo interno del ojo que pueden dar la apariencia de ojos "achinados". Fisuras palpebrales estrechas: Las aberturas de los ojos son más pequeñas de lo normal. Telecanto - hipertelorismo: Ojos más separados de lo habitual. Macroglosia: Lengua más grande de lo normal, a menudo protruyente debido a la hipotonía. Nariz plana, ancha y pequeña: Característica facial típica del síndrome de Down. Orejas pequeñas, malformadas y de implantación baja: Orejas que pueden ser más pequeñas de lo normal, con forma inusual y colocadas en una posición más baja de lo usual. Cuello corto con pliegues cutáneos: La presencia de pliegues de piel en la parte posterior del cuello. Pliegue palmar transversal o simiesco: Pliegue único en la palma de la mano, similar al de un primate. Clinodactilia del dedo meñique: Curvatura del dedo meñique hacia adentro. Signo de sandalia en el 1° y 2° dedo: Separación excesiva entre el primer y segundo dedo del pie, similar a la forma de una sandalia. Xerosis: Piel seca y escamosa. Manchas de Brushfield: Manchas blancas en el borde del iris del ojo. Condiciones Médicas Asociadas: Atresia duodenal: Obstrucción del duodeno, una parte del intestino delgado. Páncreas anular, atresia anal, megacolon, Hirschsprung: Otras anomalías gastrointestinales que pueden ocurrir en personas con síndrome de Down. Mujeres fértiles con embarazos de alto riesgo: Las mujeres con síndrome de Down que pueden ser fértiles tienen un riesgo elevado durante el embarazo. Hombres con hipogonadismo, criptorquidia y estériles: Los hombres con síndrome de Down pueden tener problemas relacionados con los testículos y la fertilidad. Hernia umbilical e inguinal: Mayor riesgo de desarrollar hernias debido a las deficiencias en el tejido conectivo. Predisposición a leucemia, leucopenia, anemia: Mayor riesgo de desarrollar estas condiciones sanguíneas. Enfermedad de la arteria coronaria: Mayor riesgo de enfermedades cardíacas, incluida la enfermedad coronaria. Defecto cardíaco congénito (45%): Muchas personas con síndrome de Down tienen algún tipo de defecto cardíaco congénito. Baja estatura: Las personas con síndrome de Down tienden a ser más cortas de estatura. Hipoacusia y otitis media: Pérdida de audición y mayor riesgo de infecciones del oído. Predisposición a hipotiroidismo: Mayor riesgo de tener una glándula tiroides poco activa. Obesidad, enfermedad celíaca: Riesgo aumentado de obesidad y sensibilidad al gluten. Senilidad prematura asociada a Alzheimer: Un mayor riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer a una edad más temprana. CI variable: Rango de coeficiente intelectual (CI) entre 20 y 85, con tendencia a tener discapacidad intelectual leve a moderada. También puede haber comorbilidades como ADHD, trastorno de conducta, y autismo. Subluxación atloaxoidea: Desplazamiento anormal de la primera y segunda vértebras cervicales, lo que puede comprimir la médula espinal y causar síntomas neurológicos. Retraso en mielinización y desarrollo del SNC: Desarrollo más lento del sistema nervioso central. Problemas de la vista: Pueden incluir estrabismo, miopías y conjuntivitis. ★ Diagnóstico → se basa en los criterios de Hall (Hipotonía, Pliegue palmar, Hipoplasia del puente nasal, Epíquanto, Orejas pequeñas y bajas, tamaño y forma del cráneo) Ecografía → (11- 13 SDG) translucencia nucal (lo normal es menos de 2.5 ml) y ausencia nasal ○ cuello corto, clinodactilia, huesos y falanges cortos Hasta semana 13 con 6 días para hacerlo traslucencia en la nunca → no en situaciones normales Cariotipo: Se saca un cariotipo → diagnostica por errores de más de 7 megabases Resultados rápidos, pero metrorragias e infección por VIH y VHB contraindican: ★ Amniocentesis → (15-22 SDG) riesgo del 0.5% de pérdida gestacional ○ análisis cromosómico por medio del líquido amniótico ○ A partir de la semana 16 ○ Se saca un cariotipo (riesgo del 0.5% de pérdida gestacional) ★ Biopsia de vellosidades coroideas (10-13 SDG): obtención de pieza de tejido placentario a través de la vagina para realizar cariotipo ○ Más invasivo (riesgo del 1% de pérdida gestacional)!! ★ Cordocentesis(18/20-23 SDG): obtención de pieza de tejido placentario mediante punción en cordón umbilical → más complicado ★ Call free dna (10-20 sdg) ★ FISH= establece diagnóstico por errores de 2-3 megabases ★ Marcadores sanguíneos durante el embarazo (test cuádruple en 2° trimestre) 15-18 sdg: BAJA alfa Feto Proteína y estriol no conjugado, ALTA inhibina A y hCG (inhibia A) Pruebas de screening durante el embarazo pueden indicar probabilidad pero no ofrecen diagnóstico concreto Cariotipo: confirmación y consejo genético ★ Pronóstico Mejor calidad de vida (comparado con otros años) Mediana: 50 años Esperanza de vida hasta los 50 años (mayoría, gracias a avances en tratamiento) 70 - 75% → mueren en fases embrionaria o fetal (muerte prenatal) 5.0% supervivencia 20-30% → mueren al año de vida ★ Riesgo de recurrencia depende de la causa 1% → Trisomía 21 2-3% → Translocación robertsoniana ⅓ → Portador Mosaicismo muy variable 100% → 21q21q (isocromosoma) (41 ★ Tratamiento Monitoreo frecuente Terapia física y de lenguaje Medicamentos y hormonas para síntomas vacunas cardiopatía congénita: cirugía Atresia duodenal: qx cirugía Vigilancia de enfermedades autoinmunes y de leucemia ★ Resumen 1.2 Síndrome de Patau/ trisomía 13 ★ Generalidades: Asociada a edad avanzada de la madre e historia familiar Enfermedad autosómica MÁS rara, severa y menos común Su patrón de malformaciones es bastante distintivo ★ Zona crítica: Cariotipo: 47,XY +13 ||46,XYrob(14;13)+13 ★ Epidemiología: 1/8000-10000 RNV 80% más frecuente es en mujeres ★ Fisiopatología 75/90% → Trisomía total ○ Por no disyunción cromosómica durante la meiosis II en ovogénesis(principalmente gameto materno) 20% → Traslocaciones ○ t(13q14) la más frecuente 5% → Mosaicismo ○ Con amplio rango fenotípico ○ Desde malformaciones típicas hasta fenotipo cercano a la normalidad ○ Grado de retraso mental variable ○ Supervivencia es mayor ★ Riesgo ○ edad avanzada ★ Cuadro clínico cabeza: Alteraciones a nivel de la línea media ○ Holoprosencefalia (con desarrollo incompleto de los nervios olfatorios y ópticos) = prosencéfalo no se divide en 2 hemisferios ○ Microcefalia Defectos en el primer par craneal (olfatorio) Aplasia cutis (zonas ausentes de piel) = lesiones en cuero cabelludo Facies Microcefalia y micrognatia Labio leporino o fisura palatina 60%-80% !! Puede faltar la nariz o ser reemplazada por proboscis = órgano elongado en la cara como trompa de elefante Ojos Microftalmia!! (ojos pequeños y de forma anormal), anoftalmia, ciclopía!, coloboma de iris Alteraciones en la visión → microftalmia, coloboma de iris, displasia retinal Órganos: 80% malformaciones cardiacas = defectos septales Malformaciones renales → Riñón poliquístico Onfalocele: Herniación de los órganos en la línea media abdominal Cuerpo: Meningomielocele= tipo severo es espina bífida Criptorquidia y útero bicorne Hemangiomas capilares = tumores benignos por el desarrollo anormal del endotelio vascular → pápula roja azulada Pies y manos Polidactilia postaxial → 5to dedo demás ○ Preaxial → Anemia de fanconi Rocker bottom feet o en mecedora= deformidad en lado plantar Pies zambos ★ Pronóstico: Generalmente pobre pronóstico > 2.5 días La mayoría muere antes de nacer 85% → mueren en el primer mes de vida 95% → mueren en los primeros 6 meses de vida ** No existe un tratamiento específico por diferentes malformaciones que se pueden presentar** ★ Métodos de diagnóstico 80% - mediante ultrasonidos prenatales Cariotipo como diferencial (se confirma) ★ Diagnóstico: Ultrasonido 12 o 20 sdg 80%: Alta translucencia nucal y malformaciones Screening 1° trimestre (11-13 sdg): 1° trimestre: Baja proteína A asociada al embarazo y HCG 2° trimestre (15-18 sdg): AFP, estriol no conjugado, inhibina y HCG NORMALES (quizás bajo estriol libre, bajo HCG) Cariotipo como diferencial (se confirma) Amnio, biopsia, coroidea FISH ADN fetal libre agregar a la tabla ocurrencia RESUMEN 1.3 Síndrome de Edwards / Trisomía 18 ★ Generalidades: ○ Puede ser menos común que se reconozca clínicamente, ya que es menos común a comparación del SD ○ más del 95% de los casos son el resultado de un cromosoma adicional transmitido por la madre. ★ Zona crítica: Cariotipo: 47,XY+18 II 47,XX+18 ★ Epidemiología 1/6000-8000 → segunda trisomía autosomal más común es muchísimo más común entre los muertos nacidos 80% aprox. en mujeres → porque las mujeres tienen mayor probabilidad de sobrevivencia!! Factores de Riesgo: Edad materna avanzada Historia familiar ★ Fisiopatología (causas) 95% → Trisomía regular ○ Trisomía 18 completa ○ No disyunción en ovogénesis en meiosis I o II 2% → Translocación ○ Gametogénesis en ambos sexos por una translocación de una porción del cromosoma X 3% → Mosaicismo ○ No disyunción en mitosis ○ 18q parcial ★ Cuadro clínico Trastorno multisistémico con una serie de malformaciones retraso psicomotor es mucho mayor que en el síndrome de down ○ mayoría de los niños no pueden caminar de forma independiente Vida fetal Deficiencia de crecimiento prenatal (peso bajo para la edad gestacional) Retardo del crecimiento intrauterino (RCIU) Baja actividad fetal Tiempo de gestación alterado Placenta pequeña con poco líquido amniótico Deficiencia mental después del periodo prenatal Arteria umbilical única Cabeza OCCIPUCIO PROMINENTE Dolicocefalia (cabeza más alargada de lo esperado) Microcefalia Implantación baja de orejas, aurícula malformada, nariz ancha Micrognatia = hipoplasia mandibular (mandibula metida) orejas pequeñas con hélices desenredadas, Occipucio prominente Boca boca pequeña que a menudo es difícil de abrir Labio leporino y paladar hendido y ojival Paladar ojival (ALTO y estrecho) = apiñamiento dental Limitación de la apertura bucal Ojos Fisuras palpebrales pequeñas Coloboma (hendidura en el iris del ojo) Pies y manos Pies en mecedora Manos trisómicas → así se ayudan para dar el diagnóstico diferencial Puños cerrados con dedos superpuestos Rocker bottom feet → pies en mecedora primeros dedos del pie crotos (hallux cortos) Órganos Cardiopatías congénitas 45% = defecto septal ○ ductus arteriosus que no se cerró correctamente ○ en particular la comunicación interventricular con displasia de múltiples válvulas cardíacas, son los más comunes y ocurren en el 90% de los niños. Riñón en herradura Onfalocele (protrusión del intestino hacia el cordón umbilical) Atresia esofágica (AE)(bebé traga menos líquido amniótico = polihidramnios) → parte superior del esófago no se conecta con la parte inferior del esófago y del estómago Fístula traqueoesofágica (FTE): es una conexión anormal entre la parte superior del esófago y la tráquea. Aplasia radial → falta de hueso del radio Hirsutismo en espalda y frente Hernia umbilical, diafragmática, inguinal, riñones en herradura esternón corto Tórax en quilla Escoliosis Espina bífida → a veces Neuro Discapacidad intelectual! Mielomeningocele = herniación de las meninges y médula espinal Riesgo de tumor de WIlms (cáncer en riñón) y hepatoblastoma Arteria umbilical única Problemas respiratorios por hipoplasia pulmonar Ausencia de pliegue falángico distal Anomalía vertebral Micrognatia ★ Complicaciones******: Cardiopatía congénita (45%) ★ Diagnóstico: Ultrasonido entre la 12-20 sdg Diferencial mediante amniocentesis, cordocentesis o vellosidades En el test cuádruple en el segundo trimestre: ○ Bajo estriol libre ○ Baja alfa feto proteína Baja HCG ○ Baja proteína asociada al embarazo ○ Normal / baja inhibina A Ultrasonido: ○ Translucencia nucal Polihidramnios Confirmación: Por cariotipo ○ Amniocentesis ○ Prueba sanguínea fetal ★ Pronóstico 90-95% → muerte antes del primer año de vida mueren por aborto espontáneo = por apnea central y anormalidades cardiacas 5 - 10% → pasa el primer año de edad ○ Niñas suelen sobrevivir más que varones pero con dificultades Muerte → malformaciones (cardiopatías congénitas, apnea central y neumonía por aspiración y predisposición a infecciones) explica la alta tasa de mortalidad. ★ Tratamiento No hay tratamiento específico (por variedad de manifestaciones clínicas) Paliativo, tratar sus afecciones (ej. cardiacas e infecciones) ★ Resumen clenches fists with flexion contractures and overlapping fingers broad nose, cleft lip and palate, high palate microcefalia, occipucio prominente, oidos abajo, malformed auricles, micrognathia 1.4 Síndrome de Turner ★ Generalidades: A diferencia de Klinefelter → Turner no está asociada a edad materna avanzada Ausencia completa o parcial de un segmento del brazo corto del segundo cromosoma X en mujeres - NO hay cuerpo Barr Sólo en MUJERES Aproximadamente del 60% al 80% de los casos de monosomía X son causados ​por la ausencia de un cromosoma sexual derivado del padre → (solo recibe cromosoma x de la mamá) ★ Zona crítica: Cariotipo: 45,X0 (Monosomía X) || 45,X,i(Xq) 2/3 - falta la X paterna Puede haber mosaicismo ★ Epidemiología 1:2000 1:5000 RN niñas ○ 50% = cariotipo 45 X ○ 25% = anomalía estructural del segundo cromosoma X ○ 25% = mosaicismo 45,X0 y 46 XXç ○ mosaicismo de la placenta sola (mosaicismo placentario confinado) es especialmente común. ○ abortos espontáneos → 15% ★ Fisiopatología (causas) Ausencia de set de genes del brazo corto del cromosoma X Pacientes con 46, XXiq mosaico + características similares como el fenotipo de ○ Causa en caso de deleción como de monosomía discondrosteosis de Leri-Weill (deleción del gen SHOX) Los loci del cromosoma X son necesarios para el mantenimiento de los ovarios y la fertilidad femenina → ovocitos se degeneran en los fetos y neonatos y los ovarios se atrofian por falta de estrógeno e hipogonadismo = forman cintillas fibrosas Cuerpo produce más FSH y LH Gen SHOX = codifica un factor de transcripción expresado en las extremidades embrionarias, producen baja estatura, talla baja si solo hay un cromosoma X ubicado en la punta distal de los brazos cortos X e Y ( región que escapa a la inactivación) Pacientes con 46, XX iq mosaico → características similares como el fenotipo de discondrosteosis de Leri-Weill (deleción del gen SHOX) No disyunción (más frecuente) → fallo al transmitir un cromosoma sexual a uno de los gametos ○ 80% por el espermatozoide sin un cromosoma sexual ○ + común en gametos paternos no disyunción cromosómica → monosomía / mosaicismo del cromosoma X → deterioro del desarrollo ovárico → mal funcionamiento de las gónadas estriadas con tejido conectivo en lugar de células germinales normales → deficiencias de estrógeno y progesterona Puede haber mosaicismo 25% ○ Pérdida de un cromosoma sexual de una célula en el embrión temprano Alteraciones estructurales 25% ○ Isocromosoma del brazo largo 15% = se pierde el brazo corto y queda un cromosoma con dos brazos largos (se replicó por la pérdida) ★ Cuadro clínico Síntomas dependen de la edad y qué tantas alteraciones tiene el X Prenatal: Higroma quístico nucal o generalizado = malformación del s. linfático → masa en el cuello Neonatal: Linfedema congénito "dedos de salchicha" (manos y pies) (obstrucción linfática) en manos y pies Infancia: Talla baja → suele ser el único síntoma (100% presente) Adolescencia: retraso puberal o amenorrea primaria Causa + común de disgenesia ovárica e insuficiencia ovárica / amenorrea primaria = MUCHAS SON INFÉRTILES ○ 10-20% tienen desarrollo puberal espontáneo ○ 2-5% tienen menstruaciones → sino es amenorrea primaria ○ El síndrome completo no tiene ovulación ni embarazos Alto FSH y LH → y bajo estrógeno y progesterona Musculoesquelético: Tórax en quilla o escudo (ancho) Teletelia = + distancia entre pezones (hipoplásicos) Pterigium colli o cuello alado = piel se dobla en un lado del cuello Cubitus valgus: Deformidad → antebrazo angulado hacia afuera Facie triangular, ojos almendrados, orejas bajas y prominentes Dedos de salchicha Acortamiento del 4to metacarpiano y displasia de uñas Osteoporosis y fracturas patológicas Baja implantación del cabello Déficit neurosensorial auditivo Anomalías renales (horseshoe kidney) Cúbito en valgo (cubitus valgus) Uñas hiperconvexas Cuello ancho / alado/ palmedo Disgenesia gonadal → se produce porque se requieren dos cromosomas X activos para el desarrollo normal de los ovarios. Nevos Paladar arqueado y maloclusión dental Anomalías cardiacas: Coartación de aorta 2⁄3 de las pacientes(estrechez preductal)→ cianosis en extremidades bajas y ↑TA en extremidades superiores (15% de los casos) Disección aórtica comúnmente lesiones obstructivas del lado izquierdo del corazón (válvula aórtica bicúspide en 50% de los pacientes y coartación [estrechamiento] de la aorta en 15% a 30%). Hipertensión (también infantil) Hipoplasia del corazón izquierdo Válvula aórtica bicúspide 50% Gonadoblastoma (en pacientes con Y o mosaicismo) Malformaciones renales (horseshoe kidney) → más infecciones Tiroiditis de hashimoto (hipotiroidismo) DMII Retraso significativo en algunas pacientes: percepción, organización y motor fino. (10% discapacidad intelectual) se observan vetas de tejido conectivo, en lugar de ovarios (disgenesia gonadal). ★ Complicaciones: ★ Diagnóstico diferencial Se realiza en el recién nacido, especialmente si hay una membrana notable en el cuello junto con un defecto cardíaco. Sindrome de Noonan Síndrome de Turner masculino El Síndrome de Noonan es un trastorno genético con una mutación en el cromosoma 12, caracterizado por talla baja, cardiopatía, rasgos faciales típicos y alteraciones esqueléticas. Mutación del cromosoma 12 Misma frecuencia que Sd Down El síndrome de Noonan parece casi con la misma frecuencia que el Síndrome de Down, I de cada 1000 a 2500 nacidos vivos ★ Diagnóstico adicional : Cromosoma Y Descartar mosaicismo y cromosoma Y Pueden necesitar gonadectomía profiláctica → extirpar testículos Riesgo de desarrollar gonadoblastomas o probabilidad de desarrollar tejido testicular Pacientes con mosaicismo 45,X0/46,XY pueden tener disgénesis gonadal y tienen un alto riesgo de desarrollar gonadoblastoma. Pueden necesitar gonadectomía profiláctica Paciente con Turner con cromosoma Y → sacarle la gónada (testículos) USG en sospecha con: Mujer Higroma Linfedema Alteraciones cardiacas Examen hormonal tamizaje: Bajo (estrógeno y andrógenos) alto (FSH y LH) ADN fetal libre (10-20 sdg) Confirmación: CARIOTIPO (ÚNICA VÍA) Biopsia de VC, cordocentesis y Amniocentesis Examen de oído ★ Pronóstico Expectativa de vida es 10 años menos que otras mujeres Susceptibilidad a enfermedades crónicas + se recomienda supervisión de por vida para prevenir y tratar a tiempo cualquier patología cardiaca, endocrina, nefrótica, etc. Terapia psicológica para detectar problemas de aprendizaje, déficit de atención o hiperactividad (inteligencia promedio) Terapia de reemplazamiento de estrógenos a los 12-15 años Calcio y vitamina D para el riesgo de osteoporosis Embarazo es posible con donación de embrión 15% abortos espontáneos 99% mueren intraútero 99% infértiles Expectativa de vida - 10 años que otras mujeres ★ Tratamiento GH cuando la talla se encuentra debajo del percentil 5 por edad (entre los 2-5 años) hasta edad ósea de 15 años = aumenta hasta 10 cm Supervisión de por vida Terapia psicológica para problemas de aprendizaje, TDAH, hiperactividad Terapia reemplazamiento de estrógenos 12-15 años = promueve desarrollo de c. secundarios, disminuye osteoporosis, progesterona genera menarca Calcio y vit D para osteoporosis Embarazo posible con donación de embrión a administración de hormona del crecimiento produce un cierto aumento de la altura en estas niñas, y ahora las familias suelen elegir esta terapia. ★ Complicaciones Complicaciones: riñones fusionados, hipotiroidismo, DM, osteoporosis, insuficiencia cardiaca, infecciones urinarias, gonadoblastoma ★ Resumen 1.5 Síndrome de Klinefelter ★ Generalidades: Tiene un cromosoma X extra SOLO EN HOMBRES Los pacientes con síndrome de Klinefelter tienden a ser más altos que el promedio (debido a la presencia de tres copias activas del gen SHOX) Brazos y piernas desproporcionadamente largos Se diagnóstica por hipogonadismo en adultez incidencia del síndrome aumenta con la edad materna avanzada. Riesgo 20-50% más de cáncer de mama falla testicular primaria!! → por eso mucho LH Y FSH ★ Zona crítica: Cariotipo → 47, XXY 90% = disyunción meiótica I otras variantes: 47,XXY 48 XXYY 48 XXXY 49 XXXYY 49 XXXXY ¡Más grave es la discapacidad intelectual mientras más X ! 10% mosaicismo : 46, XY / 47, XXY → fenotipo variable y algunos con desarrollo testicular normal ★ Epidemiología 1:500-1000 → varones nacen con un cromosoma sexual extra ○ 40% sobreviven el período fetal ★ Fisiopatología (causas) El fenotipo es más grave conforme se añaden cromosomas X 85% de los casos 47 cromosomas por no disyunción meiótica 15% de los casos → mosaicismo Deficiencia de andrógenos: Disgenesia de túbulos seminíferos → pérdida de células Sertoli → ↓ inhibina B → ya no inhibe y provoca ↑ FSH Disfunción de células de Leydig = ↓ testosterona → ↑ LH (ya no la inhibe) La X adicional incrementa la conversión de testosterona en estrógeno No disyunción de los cromosomas sexuales durante la meiosis → relacionado con edad materna avanzada Presencia de cuerpo Barr (cromosoma X inactivado) → solo 1 cromosoma X contribuye a las características = MENOS TESTOSTERONA ○ Testosterona cierra los cartílagos de crecimiento y cuando no están teniendo, testosterona es por eso crecen muyyy largo ★ Cuadro clínico Causa más común de hipogonadismo hipergonadotrófico masculino Crecimiento eunucoide: Altos, delgados, extremidades largas y torso corto → por cierre tardío de placas epifisiarias (debido a ↑estrógeno) ○ Estériles como resultado de la atrofia de los túbulos seminíferos ○ Hábito eunucoide: Caderas anchas y hombros estrechos ○ Distancia del pubis al piso es mayor que del cráneo al pubis y la distancia entre la punta de los dedos medios con los brazos extendidos es mayor que la estatura (envergadura)) ○ Menos masa muscular y huesos más débiles Hipogonadismo, ginecomastia (desarrollo de los senos)y problemas psicosociales Retraso mental (relacionado con el # de cromosomas X extra) Desarrollo gonadal también es susceptible a los cromosomas X adicionales Extremidades largas por cierre de placas epifisiarias tardío Delgados Falla testicular primaria → gonadotropina elevada por falta de regulación de la hipófisis ○ Azoospermia Deficiencia de andrógenos causa proporciones corporales eunucoides (asexuadas), poco o nada de vello facial, axilar, púbico y corporal, disminución de masa muscular y fuerza, acumulación femenina de tejido adiposo, ginecomastia, testículos y pene pequeños, líbido disminuida y osteoporosis LH y FSH elevadas Riesgo de: enfermedades autoinmunes, diabetes mellitus, osteopenia / osteoporosis, tumores, lupus eritematoso, artritis reuma... Habilidad y comprensión verbales subdesarrolladas Ginecomastia → riesgo x20-50 cáncer de mama = mastectomía Poco vello facial y corporal → patrón femenino Atrofia testicular primaria por alta gonadotropina → tamaño pequeño y no desarrollo de caracteres sexuales secundarios, criptorquidia Azoospermia u oligospermia 10% 4% infértiles = casi siempre se diagnostican por esto Baja líbido DM, osteopenia, osteoporosis, tumores, Lupus eritematoso , artritis reumatoide, enfermedades autoinmunes e hipertiroidismo Prolapso de válvula mitral Incremento de riesgo para cáncer testicular Síndrome metabólico Retraso mental (relacionado con el # de cromosomas X extra) Lenguaje: Mayor comprensión que expresión ○ Dificultades para aprender y leer → timidez, poca asertividad, mayor grado de depresión ○ Ligeramente más bajo IQ revisar*** ★ Síntomas ★ Complicaciones: Complicaciones: Enfermedades cerebrovasculares Dificultad para aprender Prolapso mitral Enfermedades de las mujeres: autoinmunes, diabetes, osteoporosis, síndrome metabólico, cáncer de mama Cáncer de mama y testicular Osteoporosis EVC Enfermedades cerebrovasculares Prolapso mitral Enfermedades autoinmunes ★ Diagnóstico diferencial Síndrome de X frágil Hipogonadismo Síndrome de Marfan Cariotipo: Biopsia de vellosidades coriónicas, amniocentesis, cordocentesis Clínica: Durante/después de la pubertad Consulta de infertilidad 4% sx klinefelter Examen sanguíneo: Niveles hormonales: FSH, LH, estrógenos, aromatasa altos y testosterona baja Biopsia testicular: Fibrosis en túbulos seminíferos, cuerpos de Barr e hiperplasia de células de Leydig ★ Estudios de laboratorio: Perfil hormonal ECG Radiografías ★ Pronóstico y Tratamiento Sustitución de TESTOSTERONA de POR VIDA 40% sobreviven al periodo fetal Expectativa de vida normal Tratar hipogonadismo → testosterona (monitorear hiperplasia prostática benigna) Ginecomastia → mastectomía Problemas psicosociales → Terapia psicológica ★ Resumen 1.6 Síndrome de Cri Du Chat ★ Generalidades: LLANTO DE GATO → eso significa eso Retraso cognitivo GRAVE causado por una deleción del brazo corto distal del cromosoma 5 caracterizado por discapacidad intelectual (alrededor de 35) ★ Zona crítica: Cariotipo → 5p13 a p15.2!!!! 46, XY del (5p) / 46, XX del (5p) Deleción en el brazo corto del cromosoma 5 (5p menos o síndrome de la deleción 5p) 5p13 a p15.2!!!! Zonas críticas: CDCCR →Zona crítica y retraso mental (5p15.2) → está delecionada CATLIKECR → Llanto característico (5p15.3) ★ Epidemiología 1:50000 RN ○ 2:1 Más común en mujeres (probablemente porque sobreviven más) → esporádico 80-85% de novo = no heredado ★ Fisiopatología (causas) Microdeleción de novo del brazo pequeño del cromosoma 5 ○ Región 5p13 a 5p15.2 ○ 5p13: síntomas severos 5p15 contiene el fenotipo ○ 5p15.2: retraso mental y asma ○ 5p15.3: retraso del lenguaje y llanto Translocación - 15%, Recíproca ★ Cuadro clínico Un llanto característico ○ Por laringe subdesarrollada → en forma de diamante Maullido de gato RN: Bajo peso al nacer y talla baja Microcefalia Apariencia facial característica pero no distintiva Micrognatia y mandíbula caída Problemas para alimentarse y constipación Desabilidad intelectual (moderada-severa) → pero mejor que Wolf (se relaciona con el tamaño de la deleción) (suele ser grave este retraso) ○ Sí puede desarrollar lenguaje y comunicarse (Wolf no) ○ Sí puede llegar a tener control de esfínteres (Wolf no) La mayoría de los casos son esporádicos Envejecimiento prematuro Infecciones recurrentes Facies: Cara redonda (de luna) Hipertelorismo Hendiduras palpebrales oblicuas hacia abajo antimongoloides→ cara triste Pliegue epicántico prominente Puente nasal grande, amplio y plano Raíz nasal ancha Maloclusión dental Orejas posicionadas bajas Un llanto característico de maullido de gato: No en el 100% Por laringe subdesarrollada → en forma de diamante, pequeña y angosta Defectos cardíacos congénitos: desorden septo ventricular no son tan relevantes clínicamente Otros: Infecciones recurrentes en los primeros 5 años de vida (ej. otitis media, UTIs y respiratorias) Escoliosis, cresta iliaca estrecha, cortos metacarpos y metatarsos Sindactilia: fusión de los dedos de las manos o los pies Hipotonía se vuelve hipertonía Envejecimiento prematuro ★ Complicaciones: Infecciones respiratorias y gastro recurrentes los primeros 5 años anormalidad en laringe y epiglotis hipotonía → hipertonía con la edad ★ Diagnóstico: Si se puede encontrar con cariotipo porque no necesariamente es una microdeleción Cariótipo,ç FISH, microarreglo: Clínica: Al nacer por el fenotipo característico y confirmación por: FISH CGH/microarray Estudio de bandas G Ecografía: (12-20 sdg) Cariotipo (es difícil que se muestre el 5p)→ se hace si se muestra negativa la prueba se hace FISH, microarreglo o estudio de bandas G ★ Síntomas ★ Pronóstico Mortalidad: 10% Expectativa de vida: 50 años o casi normal → depende de la terapia y asistencia Promedio de vida elevado ★ Tratamiento Terapia para desarrollo Tratamiento para afecciones comunes (ej. cardiacas) Terapia para discapacidad intelectual ★ Resumen 1.7 Síndrome de Wolf - Hirschhorn ★ Generalidades: causado por una microdeleción del brazo corto distal del cromosoma 4 malformaciones → neuronales y renales !!!ç Todos los pacientes se parecen, caracterizados por rasgos faciales peculiares, crisis convulsivas y retraso psicomotor ★ Zona crítica: Cariotipo→ 46, XY del (4p) / 46, XX del (4p) Microdeleción siempre terminal de 4p16.3 Deleción de la región crítica (WHSCR): 4p16.3 ○ WHSCR1/NSD2 → Zona crítica, retraso mental (4p16.3); es una metiltransferasa de histonas que regula la transcripción de genes ○ ○ ○ LETM1 → Produce convulsiones WHSCR2 MSX1 → Produce maloclusión dental ★ Epidemiología 1:50000 RN ○ 2:1 sexo femenino ○ 90% de los casos son esporádicos 60% deleción de novo 40% translocación no balanceada ★ Fisiopatología (causas) Eventos cromosomales de novo ○ 50-60% deleción de novo ○ 40-45% translocación no-balanceada Deleción de 4p y trisomía parcial de otro cromosoma ○ Es heredable en caso de ser una translocación balanceada Deleción de la región terminal 4p16.3 ○ WHSCR1/NSD2 → Zona crítica, retraso mental (4p16.3) ○ LETM1 → Produce convulsiones ○ MSX1 → Produce maloclusión dental ★ Cuadro clínico Caracterizados por rasgos faciales peculiares, crisis convulsivas y retraso psicomotor. Todos los pacientes se parecen Crisis convulsivas 90-100% Microcefalia Restricción del crecimiento: Déficit de desarrollo prenatal, postnatal e hipotonía Fisuras palpebrales hacia arriba (cara feliz) Filtrum corto ○ Eversión del labio superior Pliegues aberrantes Oidos malformados 40% problemas auditivos (hipoacusia) Convulsiones: ○ En 90-100% de los casos ○ Inician alrededor de los 3-24 meses Anormalidades esqueléticas ○ 60-70% Defectos cardíacos ○ 50%, pero no comprometen su vida (intrauricular) Malformaciones neuronales, renales también e intestinales Discapacidad intelectual - retraso mental (NO LENGUAJE) Hipoacusia → No desarrolla el lenguaje → No hablan Tardan mucho en caminar Facies ○ Casco de guerrero griego: Puente nasal ancho Glabela (frente) prominente Puente nasal ancho Hipertelorismo (Telecanto y epicanto) ○ Implantación baja de orejas ○ Filtrum corto ○ Cejas altas, arqueadas y dispersas ○ Fisuras palpebrales hacia arriba (cara feliz) 60-70% anormalidades esqueléticas 25% malformaciones tracto urinario (reflujo vesicoureteral) 33% anormalidades estructurales en cerebro Buen pronóstico (edad adulta)→ No mortal, pero muy afectado neurológicamente ★ Diagnóstico: No se diagnostica con cariotipo → la deleción es muy pequeña y no se puede ver Diagnóstico clínico al nacer y: ○ FISH= Menos costoso → dirigida a la región crítica, Más barato (aprox. 7 mil pesos) ○ CGH = detecta deleciones y duplicaciones ○ Estudio de bandas G Microarreglos cromosomales (CMA): ○ Utiliza matrices de oligonucleótidos o genotipificación por SNP para detectar la la deleción en la región WHSCR= costoso ○ En México, muy caros → aprox 15 mil pesos Estudios de banda -G En conjunto con características y complicaciones tradicionales ★ Pronóstico Buen pronóstico (edad adulta) → No tiene algo que lo mate, pero a nivel neurológico está muy mal Llegan a edad adulta 89-90% de los casos no son heredados ★ Tratamiento Ácido valproico para ataques epilépticos, a veces en conjunto con etosuximida Se recomienda profilaxis antibiótica para reflujo vesicoureteral Ig intravenoso en caso de inmunodeficiencias Tratar sintomatología, terapia, monitoreo ★ Cri du Chat vs. Wolf Hirschhorn Parecidos, buenos diferenciales Wolf tiene cara que no se te olvida, como de villano ★ Resumen