Introdução à Toxicologia (PDF)

introdução à toxicologia: ★ conceitos: ○ toxicologia: ciência que estuda os efeitos nocivos (e sua ocorrência, natureza, incidência, mecanismo de ação e fatores de risco) decorrentes da interação de substâncias químicas com o organismo, sob condições específica...

introdução à toxicologia: ★ conceitos: ○ toxicologia: ciência que estuda os efeitos nocivos (e sua ocorrência, natureza, incidência, mecanismo de ação e fatores de risco) decorrentes da interação de substâncias químicas com o organismo, sob condições específicas de exposição ○ um efeito é considerado tóxico se: ao ser produzido numa exposição prolongada, resulte em transtornos da capacidade funcional ou da capacidade do organismo em compensar a sobrecarga; diminui perceptivelmente a capacidade do organismo de manter sua homeostasia; aumenta a suscetibilidade a efeitos indesejáveis de outros fatores ambientais, químicos, físicos, biológicos ou sociais ○ agente tóxico ou toxicante: substância química capaz de causar dano ao organismo, alterando seriamente sua funcionalidade ou levando à morte, sob condições específicas de exposição. aspecto quantitativo: significa que praticamente toda substância que é tóxica em certas doses pode ser desprovida de perigo em doses muito baixas. aspecto qualitativo: significa que uma substância nociva para uma espécie pode ser desprovida de perigo para outra espécie ○ antídoto: substância química capaz de antagonizar os efeitos nocivos de agentes tóxicos ○ toxicidade: capacidade e potência do agente tóxico de provocar efeitos nocivos em organismos vivos. avaliada pela DL50 ○ ação tóxica: maneira pela qual o agente tóxico exerce sua atividade sobre as estruturas do organismo ○ intoxicação: manifestação dos efeitos tóxicos ○ xenobiótico: substância química estranha ao organismo, ou substância química estranha ao organismo em determinadas quantidades ★ áreas da toxicologia: ○ toxicologia analítica: detecção do agente químico ou de algum outro parâmetro relacionado com a exposição ao agente tóxico. objetivo: prevenir ou diagnosticar intoxicações. monitoramento farmacoterapêutico. monitoramento biológico da exposição ocupacional. antidoping ○ toxicologia médica ou clínica: atendimento de pacientes expostos a agentes tóxicos, para prevenir ou diagnosticar intoxicações e tratá-las ○ toxicologia experimental: estudo para elucidar os mecanismos de ação do toxicante sobre o organismo, avaliar os efeitos decorrentes dessa ação, determinar a toxicidade de substâncias ○ ecotoxicologia: estudos dos efeitos nocivos causados por praguicidas e herbicidas sobre a fauna e a flora ○ toxicologia ambiental: estudos dos efeitos nocivos causados por agentes químicos presentes no ambiente sobre o ser humano ○ toxicologia ocupacional: estudos dos efeitos nocivos causados por agentes químicos do ambiente de trabalho sobre os trabalhadores ○ toxicologia de alimentos: estudos dos efeitos nocivos causados por agentes químicos presentes nos alimentos ○ toxicologia de medicamentos e cosméticos: estudos dos efeitos nocivos causados pela interação de medicamentos e cosméticos sobre o organismo  ○ toxicologia social: estudos dos efeitos nocivos decorrentes do uso não-médico de drogas ou fármacos fases da intoxicação: ★ processo fisiopatológico: ○ passagem do estado normal ou fisiológico para o estado patológico ○ pré-patogênese > patogênese > fase subclínica ou clínica > desfecho (cura, cronificação, invalidez, morte) ★ fase de exposição: ○ o que é: período que o organismo fica exposto ao agente tóxico ○ deve-se considerar a dose e concentração do agente tóxico, via de exposição (tempo de absorção e biodisponibilidade do toxicante por essa via), frequência e duração da exposição, propriedades físico-químicas do agente tóxico, suscetibilidade individual ○ a concentração e a dose determinam o tipo e a magnitude da resposta biológica ○ categoria de toxicidade: determinada pela DL50 (estudada em ratos). quanto maior a DL50, menos tóxica é a substância extremamente tóxica: DL50 ≤ 1 mg/kg praticamente não tóxica: DL50 > 5 g/kg ○ vias de exposição: o que significa quando temos um agente tóxico que possui uma dose letal dérmica maior do que a dose letal oral? o agente é mais tóxico pela via oral o que significa quando as doses letais por via oral e dérmica são similares a dose administrada por via intravenosa? substância facilmente absorvida pelas vias oral e dérmica, substância praticamente absorvida por completo a via de exposição pode influenciar na toxicidade da substância química, atuando como barreira biológica ○ duração e frequência da exposição: exposição aguda: contato de curta duração, absorção rápida do agente tóxico exposição a médio prazo: exposições frequentes ou repetidas durante um mês ou menos (sobreaguda) ou um a três meses (subcrônica) exposição crônica: exposições repetidas durante meses, anos ou a vida toda ★ toxicocinética: ○ compreende os processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção. dela resulta a qtde de agente tóxico disponível para interagir com o sítio de ação e exercer a atividade tóxica ○ absorção: processo pelo qual o agente tóxico atravessa as membranas celulares para alcançar a corrente sanguínea tipos de transporte: transporte passivo: sem gasto de energia, a favor do gradiente de concentração físico-químico do agente tóxico. filtração: passagem de moléculas polares pelos poros aquosos da membrana. difusão simples ou lipídica: passagem de moléculas apolares por difusão através da membrana.  difusão facilitada: molécula polar transportada por carregadores sem gasto de energia endocitose: pinocitose (líquido) e fagocitose (sólido) transporte ativo: com gasto de energia, contra o gradiente de concentração. proteínas carregadores seletivas e saturáveis fatores que influenciam no transporte das substâncias químicas pelas membranas relacionados com a substância química: propriedades físico-químicas, solubilidade, coeficiente de partição óleo/água (maior que 1 = lipossolúvel, menor que 1 = hidrossolúvel), grau de ionização (pKa), tamanho e carga da partícula absorção pela via respiratória: substâncias sólidas, líquidas, gasosas e voláteis coeficiente de partição sangue/ar: alto = substância passa facilmente do ar para o sangue, baixo = substância pouco difundida para o sangue mucosa nasal: partículas > 5 µm retidas, substâncias hidrossolúveis, lesão local região traqueobronquial: partículas de 2 a 5 µm retidas alvéolo pulmonar: partículas > 1 µm retidas, absorção para o sangue ou a linfa absorção dérmica: pele permeável a agentes tóxicos sólidos, gasosos e líquidos que sejam lipossolúveis. alguns agentes tóxicos atuam localmente na pele, causando efeitos nocivos locais, como corrosão, sensibilidade, mutações gênicas. outros agentes tóxicos, com elevado coeficiente de partição óleo/água são absorvidos por difusão passiva, folículos pilosos e glândulas sudoríparas absorção pela via gastrointestinal: o agente tóxico pode ser absorvido desde a boca até o reto mucosa do trato gastrointestinal favorece a absorção de substâncias lipossolúveis por difusão passiva agente tóxico é absorvido na porção do TGI onde existe a maior quantidade de sua forma não-ionizada absorção favorecida se estômago vazio ○ distribuição: feita pelo sangue e pela linfa, depende do fluxo sanguíneo nos diferentes órgãos, ligação do agente tóxico às proteínas plasmáticas, pH regional e lipossolubilidade do agente tóxico agente tóxico transportado para seu sítio de ação e para seus sítios de armazenamento volume de distribuição: elevado: agente tóxico presente em quase todo os compartimentos do organismo. baixo: maior fração do agente tóxico permanece no plasma fase inicial: agente tóxico chega primeiro aos órgãos altamente irrigados. posteriormente: agente tóxico chega aos órgãos menos irrigados, da mesma forma que demora mais para chegar, o agente tóxico demora mais para sair desses  órgãos e pode se acumular nos órgãos pelo qual possui maior afinidade. equilíbrio: rápido em órgãos altamente irrigados, lento em órgãos menos irrigados ligação a proteínas plasmáticas: o agente tóxico ligada a proteínas plasmáticas não consegue atravessar membranas e nem exercer seu efeito tóxico. já o agente tóxico livre pode atravessar membranas e chegar ao seu sítio de ação para causar os efeitos nocivos. quanto maior a afinidade do agente tóxico por proteínas plasmáticas, maior é sua concentração no sangue e menor é sua concentração nos tecidos (sítios de ação). qualquer fator que aumenta ou diminui o grau de ligação a proteínas plasmáticas pode afetar a distribuição do xenobiótico. por ex: diminuição das proteínas plasmáticas pode levar ao aumento da toxicidade de um fármaco que se liga a proteínas para ser transportado, mesmo em doses terapêuticas barreiras biológicas: estruturas que possuem maior capacidade seletiva para agentes tóxicos. ex: barreira hematoencefálica e placentária ○ biotransformação: mudanças na estrutura química do agente tóxico, forma substâncias mais polares e hidrossolúveis reações de fase I: oxidação, redução e hidrólise conferem polaridade aos agentes tóxicos através da inserção de grupos sulfudrila, hidroxila, amina ou carboxila metabólitos podem possuir maior toxicidade que o composto original (bioativação) catalisadas por enzimas do citocromo P450 ou enzimas de ampla distribuição tecidual e plasmáticas (carboxilesterases, pseudocolinesterases, paroxonases) reações de fase II: glicuronidação, conjugação com ácido sulfídrico, metilação, acetilação, conjugação com glutationa moléculas são complexadas com moléculas endógenas ○ excreção: urina - substâncias hidrossolúveis pulmões - gases e substâncias voláteis fezes - substâncias não absorvidas no TGI ou excretadas pela bile ★ toxicodinâmica: ○ interação do agente tóxico com seu sítio de ação, causando os efeitos tóxicos ○ mecanismo de ação tóxica: inespecífico ou específico (quanto menor for a distribuição do sítio de ação pelo organismo, mais seletiva será a ação do agente tóxico) ○ a favor do efeito: absorção, distribuição para o local de ação, reabsorção, bioativação. contra o efeito: eliminação pré-sistêmica, distribuição para fora do local de ação, excreção, desintoxicação ○ interação de agentes tóxicos com receptores: o agente tóxico se liga ao receptor no lugar do ligante endógeno, exercendo efeito agonista (exacerbado) ou antagonista (não é o efeito que normalmente ocorre) ○ interferência nas funções de membranas excitáveis:  abertura ou bloqueio de canais iônicos > alteração no potencial de ação > despolarização ou hiperpolarização ○ inibição da fosforilação oxidativa: inibição da síntese de ATP através do bloqueio do fornecimento de oxigênio, bloqueio do transporte de elétrons, bloqueio da liberação de hidrogênio para a cadeia transportadora de elétrons. em consequência, ocorre alteração na integridade da membrana, no funcionamento de bombas iônicas e na síntese proteica energia começa a ser produzida por anaerobiose > acidose metabólica > destruição de tecidos ○ complexação com biomoléculas: lipídios, enzimas, proteínas, ácidos nucleicos (desencadeia processos neoplásicos) inibição dessas moléculas ○ perturbação da homeostase cálcica: cálcio = segundo mensageiro para regulação de funções celulares vitais para as células influxo elevado de cálcio, liberação de cálcio do estoque intracelular, bloqueio do efluxo de cálcio ★ fase clínica: ○ aparecimento de sinais e sintomas da intoxicação ou alterações laboratoriais causadas pelo agente tóxico patologias tóxicas da pele: ★ o que determina a toxicidade? quantidade de pele exposta ao agente tóxico, concentração do agente tóxico, tempo de exposição ao agente tóxico ★ absorção: ○ formas de absorção: glândulas sudoríparas, glândulas sebáceas, folículos pilosos: porta de entrada para agentes tóxicos estrato córneo: porta de entrada para agentes tóxicos lipossolúveis por difusão passiva epiderme: barreira mecânica contra a entrada de toxicantes, se houver lesão nessa barreira, a epiderme se torna porta de entrada direta para agente tóxicos ○ fatores que interferem na absorção: características físico-químicas do agente tóxico: tamanho e peso molecular, grau de ionização, solubilidade, coeficiente de partição. quanto mais lipossolúvel, mais facilmente o agente tóxico é absorvido pela pele hidrólise do composto nas condições do pH da derme e epiderme (pH = 5,5 a 6,5) estruturas das diferentes áreas da pele: temperatura (aumento da temperatura leva à dilatação dos poros e facilita a absorção), hidratação (maior hidratação facilita a absorção, pois pode aumentar a lipossolubilidade do agente tóxico; menor hidratação favorece o surgimento de lesões, que servem de porta de entrada para agentes tóxicos), fluxo sanguíneo (maior fluxo sanguíneo aumenta a absorção),  espessura da camada cutânea (maior espessura dificulta a absorção), abundância de folículos pilosos (servem de porta de entrada para agentes tóxicos) integridade da pele, área de exposição fatores ambientais: umidade, temperatura, luz solar ★ afecções da pele por causas tóxicas - processos irritativos e cáusticos: ○ ácidos, álcalis e agentes oxidantes: soda cáustica, limpadores de fogão, desentupidores, produtos de limpeza oxidantes ○ cáustico alcalino (pH > 11,5): afinidade por lipídios (destruição dos lípidos das membranas celulares), rápida penetração, causa lesões profundas, necrose por liquefação ○ cáustico ácido (pH < 2,0): desnaturação de proteínas, forma um coágulo que delimita a extensão da lesão, necrose por coagulação ○ manifestações clínicas: edema, dor intensa, sensação de queimadura da pele, pode evoluir para necrose. bases: pele com aspecto esponjoso devido saponificação dos lipídios, ulcerações profundas. ácidos: coágulo forma camada protetora, melhor prognóstico ○ tratamento: remoção de roupas, acessórios e corpos estranhos contaminados, descontaminação cutânea com água fria, imunização antitetânica ○ não fazer neutralização!!! ★ afecções da pele por causas tóxicas - relacionadas às glândulas sudoríparas: ○ aumento do suor: tópico (álcoois, propionaldeído, organofosforados), sistêmico (CO, barbitúricos) ○ diminuição do suor: tópico ou sistêmico (sais metálicos, ácido cítrico, anticolinérgicos) ★ afecções da pele por causas tóxicas - relacionadas às glândulas sebáceas: ○ obstrução dos poros e formação de abscessos inflamados: anabolizantes ○ cloracne: acne gerada pela exposição crônica a agentes que possuem cloro em sua composição (hidrocarbonetos aromáticos clorados, organoclorados, dioxinas). absorção por contato ou via sistêmica. aparecimento meses após a exposição, dependendo da severidade manifesta-se durante décadas após o contato. cloracne é um marcador de exposição sistêmica. ocorre frequentemente com trabalhadores expostos a derivados de cloro durante o trabalho. formação de comedões, pode evoluir para quisto, abscesso, escaras e cicatrizes ★ afecções da pele por causas tóxicas - dermatite de contato: ○ anestésicos locais, antibióticos, antihistamínicos tópicos, filtros solares ○ reação de hipersensibilidade local ○ para induzir a sensibilidade, a substância deve penetrar a barreira lipídica, ser detectada pelo sistema nervoso e se ligar a proteínas transportadoras. para isso, a substância deve possuir baixo peso molecular, capacidade de atravessar a pele, capacidade de formar ligações covalentes com as proteínas ★ afecções da pele por causas tóxicas - urticária de contato: ○ diferentes substâncias presentes em plantas e artrópodes, cloreto de cobalto, dimetilsulfóxido ○ distribuição sistêmica: prurido e eritema pelo corpo todo ○ reação de hipersensibilidade com liberação de histamina, bradicinina e outras substâncias vasoativas ○ pode levar a crise anafilática e morte  ★ fotossensibilidade: ○ hidrocarbonetos aromáticos, tetraciclinas, sulfonamidas, tiazidas, agentes tóxicos que necessitam da exposição à luz solar para causar os efeitos nocivos ○ exposição local ou sistêmica ○ reações cutâneas anormais que aparecem após exposição à luz solar ○ fototoxicidade: substância absorve a radiação luminosa e libera radicais livre, que causam danos celulares. pele avermelhada, pode evoluir para bolhas. minutos a horas após exposição ○ fotoalergia: na presença de luz, a substância se transforma em um composto antigênico. eritema, vesiculação e prurido. dura dias a semanas ★ lúpus eritematoso de origem tóxica: ○ penicilina, tetraciclina, estreptomicina, carbamazepina, metildopa ○ doença autoimune relacionada a um desvio da resposta imune, que promove a produção de anticorpos contra constituintes do próprio organismo ○ febre, anorexia, erupções exantemáticas, ulcerações de mucosas, poliartrite patologias tóxicas do sistema digestório: ★ cáusticos: ○ boca, faringe e esôfago (atingidos primeiro): intensa reação inflamatória, provocando eritema e edema das camadas superficiais ○ faringe: esofagites cáusticas, resistente à ação cáustica, álcalis com pH > 11 produzem ulceração, álcalis com pH > 12,5 produzem necrose esofágica em segundos e perfuração ○ estômago: necrose coagulativa (na curvatura pré-pilórica), mais protegido pela secreções (HCl, pepsina) e pela mucosa espessa ○ ácidos (pH < 2): desnaturação de proteínas, formando escaras e coágulos que delimitam a extensão das lesões, lesões esofágicas moderadas devido a trânsito rápido, lesões no estômago devido a maior tempo de contato (curvatura pré-pilórica) ○ álcalis (pH > 11): saponificação de lipídios e solubilização de proteínas, morte celular devido a emulsificação e ruptura das membranas celulares, ocorrendo trombose de vasos venosos e arteriais, pH > 11 leva à ulceração, pH > 12,5 leva à necrose esofágica em segundos e perfuração, lesões desde o início do contato na boca, pode causar uma reação de fechamento de glote e dificuldade respiratória ○ manifestações clínicas: irritação da mucosa e distensão das paredes da porção superior do TGI, que estimulam o centro do vômito e provocam reflexo emético, que resulta na grave perda de eletrólitos, líquidos e proteínas e pode levar a hipovolemia, hipotensão e insuficiência cardiocirculatória. 3 a 4 dias: inflamação aguda, sensação de queimação, edema e eritema de mucosas, vômitos, hemorragia digestiva alta. 4 a 21 dias: granulação latente e descamação da mucosa, dor torácica, hipotensão, sinais de peritonite aguda e febre são sugestivos de perfuração visceral. perfuração e extravasamento do conteúdo cáustico > peritonite química > transtornos neurovegetativos, vasomotores e desequilíbrio eletrolítico, pode levar ao choque e morte ○ tratamento geral: não induzir vômitos, não é recomendado lavagem gástrica, não pode fazer neutralização, estabilização do intoxicado, controle das lesões identificadas, observar complicações  ○ tratamento sintomático: anestésicos tópicos, corticoides, antibiótico ○ exames: endoscopia com cautela, radiografia de tórax, hemograma, ureia, creatinina, glicemia, gasometria intoxicação por salicilatos: [𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑛ã𝑜 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑎] [𝐹𝑁𝐼] ★ para ácido fraco: 𝑝𝐾𝑎 − 𝑝𝐻 = 𝑙𝑜𝑔 [𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑎] ; para base fraca: 𝑝𝐻 − 𝑝𝐾𝑎 = [𝐹𝐼] ★ pico plasmático: 30 min a 2 horas ★ ligação a proteínas plasmáticas: 50 a 80% (albumina) ★ distribuição: quase todos os tecidos ★ meia-vida: 2 a 3 horas (doses baixas), 15 a 30 horas (doses elevadas/overdoses, formação de complexos que estimulam liberação prolongada do salicilato) ★ biotransformação: conjugação com glicina ou com ácido glicurônico ★ excreção: urina. depende da dose (quanto maior a dose, maior a excreção), pH urinário (alcalino - maior excreção do salicilato), presença de fármacos que também se ligam à albumina ★ influência do pH: quanto maior a concentração da forma não ionizada, maior a absorção. AAS possui pKa = 3, logo, possui maior forma não ionizada quando está no estômago (pH ácido), tendo maior absorção nesse local ★ efeitos metabólicos: ○ desacoplamento da fosforilação oxidativa mitocondrial, inibição das desidrogenases específicas do ciclo de Krebs e das aminotransferases > inibição da produção de ATP > estímulo da via glicolítica > aumento de lactato e piruvato > acidose metabólica ○ aceleração do metabolismo, aumento da demanda periférica de glicose > aumento da glicogenólise > hiperglicemia e glicosúria > tecidos utilizam a glicose > hipoglicemia ○ produção, acúmulo e excreção de ácidos orgânicos > acidose metabólica ○ inibição da síntese de aminoácidos e carboidratos, aumento do metabolismo de lipídios > produção de corpos cetônicos > acidose metabólica ★ efeitos respiratórios: ○ estímulo indireto da respiração: estímulo do consumo de O2 + estímulo da ventilação alveolar > aumento de CO2 > acidose respiratória ○ estímulo direto no centro respiratório: aumento da ventilação pulmonar e da frequência respiratória > diminuição de CO2 > alcalose respiratória > aumento da excreção renal de bicarbonato, sódio e potássio (mecanismo compensatório) > alcalose respiratória compensada + pH volta ao normal > aumento de dose ou uso prolongado > depressão medular do centro respiratório > aumento de CO2 > acidose respiratória ★ obs: acidose metabólica + acidose respiratória > diminuição da reabsorção tubular de bicarbonato + aumento da excreção de sódio, potássio e água + hiperventilação + sudorese > desidratação ★ efeitos gastrointestinais: irritação gástrica, ação direta sobre a mucosa gástrica causando inibição da síntese de PG gástrica, hemorragia, erosão da mucosa, úlceras ★ efeitos sobre o sangue e plaquetas: anemia, trombocitopenia, agranulocitose, aumento do risco de hemorragia ★ efeitos renais: toxicidade aguda ★ efeitos hepáticos: hepatomegalia, anorexia, náusea, icterícia ★ efeitos cardiovasculares: aumento do risco de eventos cardiovasculares pela inibição da COX-2  ★ efeitos na gestação: prolongamento do tempo de gravidez ★ intoxicação aguda: ○ distúrbios ácido-base e hidroeletrolíticos: alcalose ou acidose respiratória, acidose metabólica ○ manifestações neurológicas: surdez, vertigem, cefaleia, confusão mental, alucinações, coma, edema cerebral ○ distúrbios da coagulação: disfunção plaquetária ○ manifestações gastrointestinais: náusea, vômito, gastrite, hemorragias, perfuração gástrica ○ manifestações sistêmicas: edema pulmonar agudo, lesão tubular renal, disfunção de múltiplos órgãos, hipersensibilidade ○ síndrome de Reye: falência hepática e encefalopatia ★ intoxicação crônica: ○ sintomas inespecíficos: confusão, desidratação, acidose metabólica, pneumonia, gastroenterite ○ idosos: febre, desorientação, queda, agitação, surdez, alucinação, déficit de memória ★ tratamento: não existe antídoto, assistência ventilatória, tratamento sintomático, lavagem gástrica, carvão ativado, carbonato de cálcio (tratamento da acidose metabólica) ★ exames: gasometria, pH urinário, glicemia, ureia, creatinina, eletrólitos, hemograma, provas de coagulação, dosagem sérica de salicilatos após 6 horas de ingestão intoxicação por paracetamol: ★ no caso de ingestão de altas doses, os mecanismos seguros de biotransformação do paracetamol se esgotam, e a reação de fase I ocorre pela N-hidroxilação, como via alternativa. essa reação gera o metabólito reativo NAPQI, que é conjugado com glutationa até que as reservas celulares de glutationa se esgotem. com o esgotamento, o NAPQI passa a se ligar covalentemente a proteínas hepáticas, gerando os efeitos tóxicos. na ingestão de doses terapêuticas, esgotamento de glutationa não acontece e o paracetamol é biotransformado pelas outras vias mais seguras ★ o paracetamol atinge o pico de absorção entre 30 a 120 minutos. esse tempo é importante para analisar a possibilidade de intoxicação ou não dentro desse período e se será necessário usar N-acetilcisteína, fazer lavagem gástrica ou diálise, etc ★ mecanismo de toxicidade do paracetamol: lesões oxidativas nos hepatócitos e eritrócitos ★ em crianças, a via de metabolização pelo citocromo p450 é menor, gerando menos NAPQI, visto que a principal via de metabolização do paracetamol, em crianças, é a sulfatação ★ antídoto: N-acetilcisteína, que se conjuga com o NAPQI, promovendo a excreção desse metabólito, além de auxiliar na recuperação dos níveis de glutationa ★ exames: dosagens diárias da função hepática (AST, ALT, CK) e renal (ureia e creatinina), hemograma e provas de coagulação