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Contenido CLASE 1.....................................................................................................................................2 BASES CELULARES................................................................................................................2 CLASE 2...............

Contenido CLASE 1.....................................................................................................................................2 BASES CELULARES................................................................................................................2 CLASE 2.....................................................................................................................................4 CLASE DE ADN Y CROMATINA..........................................................................................4 CLASE 3......................................................................................................................................5 EL DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR....................................................5 CLASE 4...................................................................................................................................10 CLASE 5...................................................................................................................................11 GENES Y MUTACIONES......................................................................................................11 CLASE 6...................................................................................................................................13 LEYES DE MENDEL..............................................................................................................13 CLASE 7...................................................................................................................................15 TRANSMISIÓN DE CARACTERES EXPRESADOS A PARTIR DE SIMPLES MUTACIONES........................................................................................................................15 CLASE 8...................................................................................................................................22 Clase Multifactorial.................................................................................................................22 1 CLASE 1 BASES CELULARES Genética: ciencia que estudia la herencia biológica. Herencia biológica: transmisión de caracteres de una generación a la siguiente. Genética humana: estudia la herencia biológica de los seres humanos. Herencia de caracteres: transmisión de caracteres de una generación a la siguiente en humanos. Estudia tanto las semejanzas como las diferencias en los seres humanos. Genética medica: estudia la transmisión de los caracteres de una generación a la siguiente, pero en relación al proceso salud-enfermedad. Genética clínica: rama de la genética médica. Diagnóstico, prevención y manejo de los trastornos genéticos. Célula Según la teoría celular de la célula es: 1. La unidad anatómica: porque todos los seres vivos están formados por la célula. 2. Es la unidad fisiológica: porque todas las funciones vitales tienen lugar a nivel de la célula. 3. Unidad de reproducción: toda la célula viene de otra célula. Estructura de la célula: Toda la célula está formada por 3 elementos fundamentales: ❖ Membrana celular-plasmática: le confiere los límites a la célula. Está formada por 3 tipos de macromoléculas son: lípidos (fosfolípidos), carbohidratos y proteínas (pueden ser proteínas transmembrana (atraviesan la membrana) o proteínas superficiales-periféricas. ❖ Los lípidos de la membrana son de naturaleza anfipática, es decir tienen un extremo polar y otro apolar. ❖ Citoplasma: encontramos Sistema continuo de endomembranas: representado por el Retículo endoplasmático rugoso: donde se prodúcela síntesis de proteínas Retículo endoplasmático liso: donde ocurre la síntesis de lípidos Complejo o aparato de Golgi: síntesis de carbohidratos 2do grupo de organelos membranosos citoplasmáticos pequeños Lisosomas: digestión celular Peroxisomas: estrés oxidativo de la célula Mitocondrias: respiración celular 2 Mitocondrias: Organelo membranoso Forma ovoide u ovalada Es el único organelo que tiene su propio ADN Presenta 2 membranas: ▪ Externa ▪ Interna ▪ Espacio intermembranoso: entre ambas membranas La membrana interna describe una serie de pliegues hacia el interior de la mitocondria, los cuales toman un nombre de crestas mitocondriales hacia el interior de la mitocondria encontramos la matriz mitocondrial. Núcleo: Es una estructura celular formada por 3 elementos Envoltura nuclear Nucleoplasma Nucleolo Aquí encontramos el ADN ADN Macromolécula formada a partir de la unión de moléculas más pequeñas denominadas desoxirribonucleótidos que se unen entre si mediante enlaces de tipo covalente Ester- fosfato. Los desoxirribonucleótidos son: moléculas formadas por la unión de 3 elementos azúcar – pentosa: desoxirribosa 5 átomos de carbono. Bases nitrogenadas: ▪ Purinas: adenina y guanina ▪ Pirimidínicas: citocina, tinina y uracilo Grupo fosfato 1) Las bases nitrogenadas se unen al carbono 1 de la pentosa 2) El grupo oh esta unido al carbono 3 de la pentosa 3) El grupo fosfato esta unido al carbono 5 de la pentosa En la formación del enlace Ester-fosfato participa el grupo hidroxilo de un desoxirribonucleótido y el grupo fosfato del otro desoxirribonucleótido. El ADN es una doble cadena de desoxirribonucleótido. Ambas cadenas se unen entre si atreves de puentes de hidrógenos establecidos entre ambas bases nitrogenadas, entre adenina y timina se establecen 2 puentes de hidrógenos mientras que guanina y citocina se establecen 3 puentes de hidrógenos. 3 El extremo de la cadena del desoxirribonucleótido que tiene libre el grupo fosfato se denomina 5' (cinco primas) mientras que el extremo de la cadena que tiene libre el grupo oh se denomina 3' (tres primas). ambas cadenas del ADN son antiparalelas porque van en direcciones contrarias 5′ → 3′ 3′ → 5′ La molécula describe un giro hacia la derecha por tanto dextrógira. Como consecuencia de ese giro aparecen 2 tipos de surcos: A. Surcos mayores: grandes y profundos. B. Surcos menores: estrechos y pocos profundos. N° cadenas Azúcar Base nitrogenada ADN 2 cadenas Desoxirribosa Adenina-timina bicatenario Citocina-guanina ARN 1 cadena Ribosa Adenina-uracilo Monocatenario Citocina-guanina CLASE 2 CLASE DE ADN Y CROMATINA CROMATINA ES UNA ESTRUCTURA SUPRAMACROMOLECULAR QUE SE ENCUENTRA EN EL NÚCLEO DE LA CÉLULA Y ESTÁ FORMADA POR 3 ELEMENTOS: a. ADN b. ARN c. PROTEÍNAS Ayuda que el ADN se empaqueta en la célula Proteínas: 1.- HISTONICAS: 4  nucleosomas (toman ese nombre debido a que forman parte de una estructura más compleja llamado nucleosoma) No nucleosomas (no forman parte del nucleosoma, pero le dan estabilidad a su estructura) 2.- NO HISTONICAS El nucleosoma está formado por dos elementos: ADN y proteínas Un nucleosoma es una estructura formada por un octámero de proteínas histónicas nucleosomas. Para ello se une dos unidades de h2a, 2 h2b, 2 h3, 2 h4. Una vez formado el octámero el ADN describe 2 vueltas y media en torno al mismo antes de pasar al siguiente octámero. Por tanto, un nucleosoma estará formado por un octámero de proteínas histónicas nucleosomas más ADN. Una vez formado el nucleosoma la h1 se une por fuera de este para darle estabilidad a la estructura sin el h1 se puede desintegrar. El ADN que se encuentra entre dos nucleosomas se denomina ADN espaciador. Tipos de cromatina: A. Heterocromatina: 1. Facultativa: puede ser activa: se transcribe inactiva: no se transcribe B. Eurocromatina: 1. Activa: ADN transcripcionalmente activo Niveles de organización de la cromatina: Van de menor compactación a mayor compactación. En los niveles de organización de la cromatina se va de estados de menor compactación a estados de mayor compactación, es decir de niveles menos complejos a niveles más complejos. Los niveles de organización son: 1. fibranucleosomica 2. filamentos de 30 nm 3. filamentos de 300 nm 4. filamentos de 700 nm 5. filamentos de 1400 nm CLASE 3 EL DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR El dogma central de la biología molecular: es la relación informacional que se establece entre ADN, ARN y proteínas. La información genética fluye de ADN a ARN a través de un proceso denominado transcripción; y de ARN a proteínas a través de un proceso denominado transducción. A partir de una molécula de ARN se puede obtener una 5 molécula de ADN a través de un proceso denominado retrotranscripción o transcripción inversa. Replicación: La replicación es el proceso de síntesis de ADN, es decir a partir de una molécula madre de ADN se obtienen dos moléculas hijas. Ocurren en la fase S del ciclo celular, ¿dónde tiene lugar? Tiene lugar en el núcleo celular, ¿que necesito para que ocurra? (Explicar cada uno) requerimientos para la replicación: 1. molécula de ADN molde 2. Los desoxirribonucleótidos trifosfatados 3. una maquinaria enzimática como por ejemplo las ADN polimerasas ¿cuáles son las otras enzimas que participan en la replicación? (polimerizar=uniendo varias moléculas desoxirribonucleótidas trifosfatados) 4. Cofactores Los tipos de replicación: 1. replicación conservativa 2. replicación semiconservativa (el único tipo que ocurre en la especie humana) 3. replicación dispersiva Modos de replicación: los modos de replicación son: 1. replicación tha 2. Replicación en círculos rodantes 3. replicación lineal (el único modo de replicación que ocurre en la especie humana) Etapas de la replicación: 1. iniciación 2. elongación 3. Terminación Transcripción: Es el proceso mediante el cual ocurre la síntesis de ARN. Es decir, a partir de un segmento de ADN llamado unidad de transcripción se obtiene una molécula de ARN. En la transcripción a diferencia de la replicación en la transcripción sólo se transcribe un segmento de la molécula de ADN, mientras que en la replicación se replica toda la molécula completa de ADN; la transcripción ocurre varias veces a lo largo de la vida la célula, mientras que la replicación solo ocurre una sola vez en la vida de la célula. ¿dónde tiene lugar? A transcripción tiene lugar a nivel del núcleo celular Requerimientos: Un segmento de ADN o unidad de transcripción ribonucleótidos maquinaria enzimática cofactores ¿Todos los tipos de ARN polimerasa? ARN mensajero, ribosómico, de transferencia 6  ¿Cuáles son las ARN polimerasa que participan en la síntesis de los ARN? etapas: 1. iniciación 2. elongación 3. Terminación 4. Maduración: sólo ocurre para el ARN mensajero eventos que ocurren en la maduración del ARNm: 1. Proceso de corte y empalme: consiste en separar los intrones de los exones, se desechan los intrones y se empalman los exones. (Empalmar=unir) 2. Incorporación de extremo 5’ de la cadena del ARNm de un casquete de metilguanosina 3. incorporación del extremo de 3’ de la molécula de ARNm de una cola de poliadenilato o poli-A ARN ribosómico. ARN mensajero. ARN de transferencia. ARN nucleares pequeños. ARN citoplasmático pequeño. MicroARN ARN interferente pequeño. ARNA asociados con piwi. Traducción Es el proceso de síntesis de proteínas que tiene lugar a nivel de los ribosomas adheridos o unidos a una de las caras del retículo endoplasmático rugoso. Ribosomas: subunidad mayor y menor ¿cuándo se unen? Pregunta de examen Requerimientos 1. molécula de ARNm 2. ribosomas 3. aminoácidos 4. ARN de transferencia ARNt 5. enzimas 6. cofactores etapas: preiniciacion: activación de aminoácidos Código genético Es la relación de correspondencia que existe entre la secuencia de bases nitrogenadas del ADN y las secuencias de aminoácidos de las proteínas Es especifico: es especifico porque un codón o triplete codifica para un aminoácido especifico el código genético está organizado en codones o tripletes el código genético es degenerado es casi universal porque es el mismo en casi todas las especies 7  inicia en un sitio específico del ARN, en el código contiene un codón de iniciación que es AUG codifica para formilmetionina el código genético tiene codones de terminación el código no es superpuesto: porque una base nitrogenada no puede formar parte de más de un codón o triplete *(la información registrada determina el orden de aminoácidos) correspondencia = da las instrucciones para que tenga una secuencia determinada REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA Es el mecanismo que permite la expresión diferencial de los genes atendiendo a las necesidades de las células. Existe 4 niveles de la regulación de la expresión genética: 1. a nivel de la cromatina 2. a nivel de la transcripción 3. a nivel postranscripcional 4. a nivel de la traducción Regulación de la expresión de la información genética a nivel de la cromatina A nivel de la cromatina existen diferentes mecanismos moleculares que permiten regular la expresión de los genes según las necesidades de las células. Estos mecanismos son: (genética un enfoque conceptual) Hipersensibilidad a la ADNasa (separa ADN de las proteínas) Metilación de histonas y acetilación de histonas Remodelación de la cromatina (complejo) (libre transcribirse) Metilación del ADN Regulación de expresión genética a nivel de la transcripción Este tipo de regulación Está mediada por la participación de un grupo de moléculas denominadas: (consultar función e importancia) 1. activadores 2. Coactivadores 3. represores 4. intensificadores 5. aisladores Regulación de expresión genética a nivel de la postranscripcional Existen diferentes mecanismos que regulan la expresión de los genes a nivel postranscripcional. Ejemplos de estos mecanismos son: 1. corte y empalme alternativo 2. degradación del ARNm 3. interferencia por ARN interferente pequeño y micro ARN Regulación de expresión genética a nivel de la traducción Es un mecanismo celular que controla la cantidad y el tipo de proteínas producidas. Este control se ejerce principalmente en la iniciación, elongación y terminación de la síntesis proteica. Factores como la estructura del ARNm, los MicroARN y los factores de 8 iniciación desempeñan un papel crucial en este proceso. La regulación a este nivel permite una respuesta rápida a los cambios ambientales y es esencial para el desarrollo y la homeostasis celular. Ciclo celular Es una secuencia ordenada de eventos uno objetivo principal es la división celular En la interfase la célula se prepara para la división celular Meiosis Proceso de división celular que ocurre a nivel de las células germinales. Existe una meiosis 1 y una meiosis 2 (que ocurre en cada una) (pregunta de examen) ligamento y recopilación y leyes de Mendel cuadro comparativo entre mitosis y meiosis (tarea) Parámetros mitosis meiosis comparativos número de divisiones un ciclo de división celular 2 ciclos celulares Número de se mantiene el número de el número de cromosomas cromosomas. cromosomas de la célula madre se reduce a la mitad Características genéticamente idénticas a la las células hijas son genéticas. madre genéticamente distintas a la célula madre Número de células. a partir de una célula madre de una célula madre se obtienen se obtienen dos células hijas 4 células hijas En qué células tiene en células somáticas células germinales lugar. Tipo de célula en la que tiene lugar Notas: ADN A ARN unidireccional solo cuando llega al final ARN A proteína (se sintetiza) la transcribe Transcripción inversa ARN A ADN polimerizas= unir transcripción = solo un segmento nucleósido= no lleva grupo fosfato nucleótido= lleva grupo fosfato 9 CLASE 4 10 CLASE 5 GENES Y MUTACIONES GENES: ES UN SEGMENTO DE ADN O UNA SECUENCIAS DE BASES NITROGENADAS que contiene la información necesaria para la codificación de un producto funcional, que casi siempre es una molécula de ARN. ” una unidad de transcripción” en genética molecular es lo mismo que un gen. (sinónimos) La unidad de transcripción: es el mínimo segmento de ADN que contiene la información para la síntesis de una molécula de ARN a partir de un proceso de transcripción. elementos o regiones que constituyen la unidad de transcripción 1. Región reguladora: esta reunión se encuentra hacia el extremo 5’ y presenta dos tipos de promotores. El promotor mínimo al cual se une los factores de transcripción general y el promotor regulador al cual se une los factores de transcripción específicos. A la región reguladora de la unidad de transcripción se va a unir el aparato de transcripción el cual se encuentra sustituido por una serie de elementos entre los cuales se encuentra las ARN polimerasas y los factores de transcripción. 2. región estructural: estará constituida por dos tipos de secuencias. Secuencias codificantes denominadas exones y secuencias no codificantes denominadas intrones. 3. Región terminadora: se encuentra hacia el extremo 3’ de la unidad de transcripción. familias génicas: constituyen un grupo de genes que se encuentran estructural y funcionalmente relacionados, es decir que codifican para productos génicos con 11 funciones parecidas. Un ejemplo de ello es la familia de los genes de la globina y de las inmunoglobulinas. pseugénesis: están representados por un grupo de secuencias de bases nitrogenadas que muestran una estructura similar a la de genes activos, pero en realidad no tienen ningún tipo de actividad ni función. Existen dos tipos de pseudo genes los cuales son: a. Pseudogenes no procesados: son genes que tuvieron algún grado de actividad en alguna etapa de desarrollo evolutivo pero que ahora no cumplen ninguna función. b. Pseudogenes procesados: son aquellos que se originan a partir de un proceso de retrotranscripción o transcripción inversa Mutaciones: las mutaciones son cambios permanentes y estables en la secuencia de bases nitrogenadas del ADN. Las mutaciones suelen ser la causa de origen de las enfermedades genéticas, pero también tienen su lado positivo ya que son las responsables de la variabilidad biológica entre individuos de una misma especie. las mutaciones van a calcificarse de acuerdo a varios parámetros: 1. De acuerdo a la causa: a. mutaciones espontáneas: ocurren como parte del proceso de replicación del Arn o como consecuencia de la exposición del Arn a radicales libres. b. mutaciones inducidas: ocurre por exposición a agentes mutágenos. 2. De acuerdo al tipo de célula afectado a. Mutaciones que afectan a células somáticas: no se transmiten de una generación a la siguiente b. Mutaciones afectan a células germinales: si son heredables 3. De acuerdo a la cantidad de material genético afectado a. mutaciones génicas: son aquellas que afectan la estructura de un solo gen b. mutaciones cromosómicas c. mutaciones genómicas mutaciones génicas: Son aquellas que afectan la estructura de un solo gen Estas pueden ser: a. por sustitución de bases: ocurre cuando se reemplaza una base nitrogenada por otra. Si se reemplaza una base por otra del mismo tipo ocurre una transición. Si se reemplaza una base por otra de otro tipo ocurre una transversión. b. por inserción: ocurren por ganancia de bases nitrogenadas o material genético (inserción=ganancia) c. por deleción (deleción=pérdida): ocurre por pérdida de bases nitrogenadas o material genético Efecto fenotípico de las mutaciones Mutaciones directas: Mutaciones que afectan el fenotipo. Mutaciones inversas: Revierten el fenotipo mutante al fenotipo silvestre. Mutación de aminoácido: La sustitución de una base que da como resultado un aminoácido diferente en la proteína. Mutación terminadora: Cambia un codón codificante por un codón de terminación. 12 Mutación silenciosa: Crea una secuencia de ADN diferente que especifica el mismo aminoácido que la secuencia del tipo silvestre, gracias a la redundancia del código genético. Mutación neutral: Altera la secuencia de aminoácidos de una proteína, pero no altera su función. Mutaciones con pérdida de función: Producen ausencia completa o parcial de la función normal de la proteína. Mutación con ganancia de función: Produce un rasgo totalmente nuevo o causa la aparición de un rasgo en un tejido inapropiado o en momento inapropiado durante el desarrollo. Mutaciones condicionales: Son aquellas que se expresan solo bajo ciertas condiciones. Mutaciones letales: Producen la muerte prematura. Mutaciones supresoras: Es un cambio genético que esconde o suprime el efecto de otra mutación. Éstas a su vez pueden ser intragénicas e intergénicas. Mutágenos Son los agentes responsables de que se produzcan las mutaciones, clasificación de los mutágenos: a. Químicos b. Físicos c. Biológicos ADN mitocondrial La mitocondria es el único organelo que tiene su propio material genético. Que consiste en una cadena circular cerrada constituida por 16569 pares de bases. Posee una cadena ligera y una cadena pesada, codifica para dos Arn ribosómicos, 22 Arn de transferencia y 13 Arn mensajero. Homeoplasmia: es la presencia de la mitocondria de ADN totalmente normal o totalmente mutado Heteroplasmia: es la presencia en la mitocondria de una mezcla entre ADN normal y ADN mutado CLASE 6 LEYES DE MENDEL ¿A qué se le puede atribuir el éxito a Mendel? Tenía el jardín del monasterio a su disposición para sus experimentos, utilizo plantas de ciclo corto, con caracteres sencillos. terminología genética: que es un gen? Desde la perspectiva mendeliana un gen es un segmento de ADN pero que determina una característica o carácter 13 característica o carácter: es una particularidad general que posee un individuo ejemplos: el color de los ojos, la forma de las orejas, etc. alelo: son formas alternativas de un mismo gen, determina un rasgo o fenotipo fenotipo: es una particularidad general de esa característica o carácter. Está determinado por los alelos. Los alelos tienen una ubicación específica en los cromosomas Locus: la posición que ocupa un alelo o un gen dentro de un cromosoma. genotipo: el genotipo es el conjunto de todos los alelos de un individuo. fenotipo: es el resultado de la interacción entre el genotipo y el ambiente pregunta de examen: los genes por si solos determinan el fenotipo (FALSO) Los alelos pueden ser: alelos dominantes (Siempre la letra MAYÚSCULA) y alelos recesivos (siempre en letra MINÚSCULA) Homocigoto: un individuo que tiene dos alelos del mismo tipo, pero esos dos alelos dominantes o recesivos ejemplo: homocigoto dominante AA homocigoto recesivo aa heterocigoto: es un individuo que tiene los alelos distintos ejemplo: Aa Predicción de los resultados de los cruzamientos genéticos para calcular el resultado de un cruzamiento entre dos individuos se utilizan dos tipos: cuadrado de punnett: se constituye por una tabla de dos entradas en un lado los gametos de un parental y en el otro en el otro parental probabilidad: teoría de las probabilidades: como se aplica la regla de la multiplicación la regla de la adición Los cruzamientos genéticos pueden ser de diferentes tipos en dependencia del número de caracteres que se analizan Cruzamientos mono híbrido: usando se cruzan dos individuos que difieren de una característica o carácter. 14 Cruzamiento dihíbrido: se cruzan dos individuos que difieren de dos característica o carácter cruzamiento trihibrido: se cruzan dos individuos que difieren de 3 características o carácter cruzamiento de prueba: se utiliza para conocer el genotipo de un organismo que fenotípicamente expresa un rasgo dominante con un homocigoto recesivo si la descendencia expresa el 100% del rasgo dominante, el individuo es homocigoto dominante si la descendencia sale 50% del rasgo dominante y 50% del rasgo recesivo el individuo era heterocigoto Los alelos dominantes se expresan tanto en homocigosis y en heterocigosis mientras que los recesivos solo se expresan en homocigosis. Primera ley de Mendel: ley de la uniformidad indica que, al cruzar 2 líneas puras, es decir dos individuos homocigotos. El resultado de este cruzamiento es de individuos heterocigotos segunda ley de Mendel: ley de la segregación Dice que, al cruzar 2 individuos, productos de la primera generación filial F1, es decir 2 individuos heterocigotos, van a reaparecer los rasgos recesivos que fueran enmascarados en la F1 en una Proporción de 3 a 1 Tercera ley de Mendel: segregación independiente Según la tercera ley de Mendel o ley de la combinación independiente, los miembros de parejas alélicas diferentes se segregan o se combinan independientemente unos de los otros cuando se forman los gametos CLASE 7 TRANSMISIÓN DE CARACTERES EXPRESADOS A PARTIR DE SIMPLES MUTACIONES ÁRBOL GENEALÓGICO 15  Es la persona que consulta el asesoramiento genético, se representa con una flecha Con corchetes hacia afuera la pareja no tiene lazos de consanguíneo Los corchetes hacia adentro es una adopción intrafamiliar Unión libre: líneas entrecortadas En matrimonio mujeres derecha y hombres izquierda En la descendencia se pone de izquierda a derecha según el orden de nacimiento Siempre que se vaya a representar a parejas que han perdido un producto, es decir, que han sufrido un aborto espontáneo, se lo representan con un triángulo. El triángulo atravesado por una línea oblicua lo utilizamos para representar a parejas que han solicitado el aborto, es decir, cuando el aborto ha sido provocado. Determinación del sexo: cromosomas autonómicos y sexuales 23 pares de cromosomas 22 autonómicos 1 par de cromosomas: XX: mujer XY: hombre el cromosoma Y (determina el sexo): posee el gen denominado sitio SRY codifica para el factor determinante testicular, es el que hace que la gónada no diferenciada, pasee a ser testículo, si no lo posee va a pasar a formarse los ovarios. trastornos de la indiferenciación sexual: deleción del sitio SRY genes relacionados con la espermatogénesis y su relación con el sitio SRY solo una pequeña fracción de los genes del cromosoma Y son homólogos con el cromosoma X 16 Regiones pseudoautosomicas 1 y 2 1.- hacia el extremo del brazo corto del cromosoma x y y 2.- hacia el extremo del brazo largo del cromosoma x y y ¿cuál es la función de la región pseudoautosomicas? La región pseudoautosómica (PAR) es una sección de homología de secuencias entre los cromosomas sexuales X e Y, crucial para la recombinación durante la meiosis masculina. Esta región permite el emparejamiento y la recombinación necesarios para la correcta segregación de los cromosomas sexuales, lo cual es esencial para la fertilidad masculina. La PAR tiene una tasa de recombinación más alta que el promedio del genoma, lo que facilita el cruce obligatorio entre los cromosomas X e Y durante la meiosis masculina. Esto es fundamental para evitar errores en la disyunción de los cromosomas sexuales, que podrían llevar a aneuploidías. Además, los genes en la PAR escapan a la inactivación del cromosoma X, lo que significa que su dosificación puede variar en casos de aneuploidías de los cromosomas sexuales, afectando el fenotipo dependiendo del tamaño y contenido génico de la PAR. Hemicigotico: un individuo que posee na sola copia de un gen. (Sexo masculino en relación a los cromosomas sexuales) aquellos individuos que perdieron por una deleción alguno de los genes en alguno de los cromosomas autonómicos, perdida de copias la determinación del sexo depende del tipo de cromosoma sexual que porte el espermatozoide que fecunde el óvulo todos los óvulos tienen un cromosoma X en los hombres se producen dos tipos de cromosomas X y Y herencias mendelianas herencia autonómica dominante: individuos heterocigotos porta un alelo normal y uno mutado todos los individuos afectados tienen un progenitor afectado excepciones: 17 mutación de Novo mosaicismo germinal: la mutación este a nivel de las células germinales ya sea a nivel de la madre o padre enfermedades con penetrancia completa: hace referencia al 100% de los individuos expresaran los síntomas de la enfermedad enfermedad con penetrancia incompleta: hace referencia que del 100% de individuos que porta el alelo mutado no todos van a expresar manifestaciones clínicas los indicios afectados van a tener un 50% de probabilidad de transmitir el alelo mutado esta probabilidad se calcula en cada embarazo Afecta por igual a hombre y mujeres (tienen la misma probabilidad) Los números romanos se los utiliza para el número de generaciones, mientras que los números arábicos se los utiliza para enumerar los individuos de cada generación de izquierda a derecha. Herencia dominante ligada al X En las herencias en las que el alelo mutado se encuentra en el cromosoma X, el hombre afectado nunca tendrá hijos varones afectados, sin embargo, todas SUS hijas se encuentran afectadas. 100% de sus hijas afectadas 0% de sus hijos afectados Cuando la mujer porta el alelo dominante ligada al x se casa con un hombre sano Tienen 50% de probabilidad de que su descendencia salga afectada 18 25% varones 25% mujeres Herencias autosómicas recesivas Los individuos que portan una enfermedad autosómica recesiva sus progenitores van a ser fenotípicamente sanos, a diferencia de la autosómica dominante son portadores asintomáticos (fenotípicamente sanos) Si ambos progenitores son portadores asintomáticos 25% sanos 25% enfermo 50% portador asintomático Suelen afectar a individuos por igual (sin importar su sexo) Son más frecuentes en familias con varios matrimonios consanguíneos y se este segregando un alelo recesivo que este mutado. Herencias recesivas ligadas al x La condición de Hemicigotico en los varones, determina la expresión del gen recesivo aun en una simple dosis, por lo que los varones expresan la enfermedad, mientras que las mujeres al ser heterocigotas, son portadoras asintomáticas. En los árboles genealógicos de las familias afectadas por herencias recesivas ligadas al X, los varones que padecen la enfermedad se encuentras emparentados a través de mujeres portadoras. Se puede expresar en la tercera generación Los individuos enfermos del sexo masculino están emparentados a través de mujeres portadoras que son asintomáticas En las herencias recesivas ligadas al cromosoma X, las mujeres portadoras tienen un 50% de probabilidad de tener sus hijos varones afectados, mientras sus hijas tienen un 50% de probabilidad de ser portadoras asintomáticas. FENÓMENOS QUE DIFICULTAN EL ANÁLISIS DE LA SEGREGACIÓN MENDELIANA. Interferencias biológicas Herencia influida por el sexo: Ocurre cuando el efecto de una mutación está influido por el sexo, lo cual se debe al efecto del metabolismo endocrino que diferencia al hombre y la mujer. El sexo influye en la mutación Ejemplo: la calvicie, esta solo se expresa en los hombres, las mujeres solo son portadoras Herencias limitadas al sexo: depende que el individuo que porte la mutación tenga las estructuras anatómicas en donde se va a expresar la mutación. Ejemplo: Portar el alelo mutado + tener vagina= septo vaginal longitudinal Penetrancia: Es el término que se emplea para referirse a la expresión de caracteres dominantes en términos del todo o nada. Expresividad: Es el grado de severidad que se manifiesta en el fenotipo. En términos clínicos es sinónimo de gravedad 19 Efecto pleinotropico del gen o mutación especifica: Con esto se hace referencia a todas las manifestaciones fenotípicas en diferentes órganos o sistemas que son explicables por una simple mutación Heterogeneidad alélica: diferentes mutaciones que afectan a un mismo gen van a producir las mismas manifestaciones clínicas en los individuos con los genes mutados. Heterogeneidad no alélica o de locus: mutaciones que afectan a diferentes genes localizados en diferentes cromosomas producen la misma enfermedad. Inactivación del cromosoma x y su importancia clínica: En las células somáticas del sexo femenino, solo uno de los dos cromosomas X es activo La inactivación se inicia en el estado de mórula y se completa al final de la primera semana de desarrollo. La inactivación del X determina consecuencias genéticas y clínicas. - Compensación de dosis. - Variaciones en la expresión de mutaciones en mujeres heterocigóticas. - Los órganos femeninos se comportan como mosaicos. La inactivación del cromosoma X (XCI) es un mecanismo epigenético crucial para la compensación de dosis de genes ligados al cromosoma X en mamíferos, asegurando que las hembras (XX) y los machos (XY) tengan niveles similares de expresión génica. Este proceso es aleatorio y ocurre durante el desarrollo embrionario temprano, resultando en un mosaico de células con uno de los cromosomas X inactivado. La XCI tiene implicaciones clínicas significativas, especialmente en enfermedades ligadas al cromosoma X. La variabilidad en los patrones de inactivación puede influir en la expresión fenotípica de estas enfermedades, ya que algunas mujeres pueden presentar inactivación sesgada, lo que afecta la severidad de los síntomas. Además, algunos genes escapan a la inactivación, lo que puede contribuir a diferencias fenotípicas y a la patogénesis de ciertas enfermedades. Mutaciones dinámicas: se caracterizan por que hay cierto codones o tripletes se van a repetir dentro de una región determinada de un gen puede ser en la zona codificante o no codificante (ADN altamente repetitivo) el gen se inactiva cuando este se repite por encima de lo normal. Las mutaciones dinámicas son un tipo de mutación genética caracterizada por la expansión de secuencias repetitivas de ADN más allá de un umbral de número de copias. Estas mutaciones son inestables y pueden ocurrir durante la meiosis o la mitosis, lo que las distingue de otras formas de mutación. Las mutaciones dinámicas son responsables de una variedad de enfermedades genéticas humanas, muchas de las cuales afectan el sistema nervioso. Ejemplos notables incluyen la enfermedad de Huntington, las ataxias espinocerebelosas, el síndrome del X frágil, la distrofia miotónica y la ataxia de Friedreich. La inestabilidad de estas repeticiones puede influir en la edad de inicio y la severidad de los síntomas de las enfermedades asociadas. Por lo tanto, se está investigando activamente para entender los mecanismos patogénicos subyacentes con el fin de desarrollar estrategias para retrasar el inicio, ralentizar la progresión o incluso prevenir los síntomas de estas enfermedades. 20 Desde el punto de vista molecular se describen dos grupos de síndromes debidos a mutaciones dinámicas. 1.- Expansiones inestables por repeticiones muy largas, fuera de secuencias codificantes. 2.- Expansiones CAG de repeticiones más cortas dentro de secuencias codificantes. Características comunes a este grupo de enfermedades. - Todas tienen una herencia autosómica dominante, excepto la enfermedad de Kennedy. - El alelo expandido es transcripto y traducido. - El trinucleótido repetido codifica para un segmento de poliglutamina de la proteína específica de cada enfermedad. - Hay un umbral crítico de repeticiones por debajo del cual no es patogénico y por encima del cual causa la enfermedad. Impronta genómica: Es la inactivación y expresión diferencial de un gen en dependencia de su origen materno o paterno. 21 Heterogeneidad clínica: diferentes mutaciones que afecta a un mismo gen van a producir diferentes enfermedades. Ejem. Gen LMNA Disomías Uniparentales: un individuo hereda ambos cromosomas de un par de un mismo progenitor. Cuantas disomías Uniparentales hay y su mecanismo de producción: La disomía uniparental (UPD) se refiere a la situación en la que un individuo hereda ambas copias de un cromosoma de un solo progenitor, en lugar de una copia de cada progenitor. Existen varios mecanismos que pueden llevar a la formación de UPD, y se han identificado diferentes tipos de UPD en la literatura médica. En términos de cantidad, se ha reportado UPD en humanos para 25 de los 47 tipos posibles de disomía uniparental. Los mecanismos de producción de UPD incluyen: 1. Rescate de trisomía: Este es el mecanismo más común. Ocurre cuando un cigoto inicialmente trisómico (con tres copias de un cromosoma) pierde una de las copias para restaurar el número diploide normal. Dependiendo de cuál cromosoma se pierda, el resultado puede ser heterodisomía (dos cromosomas no idénticos del mismo progenitor) o isodisomía (dos cromosomas idénticos del mismo progenitor). 2. Rescate de monosomía: En este caso, un cigoto monosómico (con una sola copia de un cromosoma) duplica su única copia para restaurar el número diploide. Esto siempre resulta en isodisomía, ya que ambas copias del cromosoma provienen del mismo progenitor. 3. Recombinación mitótica: Puede ocurrir después de la fertilización y resulta en UPD segmentaria. Este mecanismo implica un intercambio de segmentos cromosómicos durante la mitosis, lo que puede llevar a la formación de isodisomía segmentaria. 4. Translocaciones Robertsonianas y otras anomalías estructurales: Las translocaciones Robertsonianas y otras anomalías cromosómicas estructurales pueden predisponer a la formación de UPD. En estos casos, la segregación anormal de los cromosomas durante la meiosis puede resultar en la herencia de ambos cromosomas de un solo progenitor. 5. Complementación mitótica: Este mecanismo se refiere a la formación de isocromosomas durante una mitosis temprana en un cigoto monosómico, lo que puede llevar a UPD. CLASE 8 Clase Multifactorial Herencia multifactorial: no se debe solo a los genes, se va a producir por una interacción entre los factores genéticos y factores ambientales 22 Aspectos distintivos 1. El rasgo o enfermedad suele presentarse de forma esporádica: no siguen un patrón mendeliano 2. En general los progenitores no manifiestan el fenotipo 3. Es frecuente que existan otros familiares de diverso grado de parentesco también afectados, fenómeno conocido como agregación familiar. 4. La ocurrencia de la enfermedad puede estar influenciada por factores ambientales de riesgo o protección. 5. Los familiares con un parentesco de primer grado suelen estar afectados con más frecuencia y cuanto más rara es la afección, más evidente es este fenómeno. 6. En general cuando la prevalencia del defecto o enfermedad es menor en un sexo que en otro, la descendencia del sexo afectado menos frecuente presenta un riesgo mayor de padecerla. 7. La concordancia en gemelos monocigóticos es siempre mayor que en los dicigóticos. 8. Puede observarse una mayor prevalencia en ciertos grupos étnicos y en muchas de las enfermedades de etiología y herencia multifactorial, las presentaciones de éstas son edades dependientes. (cáncer, diabetes tipo 2, artritis reumatoide, etc.) 9. En general el riesgo de recurrencia puede ser bajo. 10. La modificación oportuna de factores ambientales de riesgo puede prevenir las manifestaciones de la afección o disminuir la gravedad e historia natural de diversas enfermedades. Factores ambientes: pueden ser de protección como el ejercicio o factores de riesgo como fumar Medir la herencia multifactorial 23 1.- Rasgos cuantitativos como el cociente de inteligencia, la talla, la circunferencia cefálica, el conteo de crestas digitales de los dermatoglifos, los valores de tensión arterial. 2.- Un segundo grupo está representado por defectos congénitos con un umbral relacionado con el genotipo subyacente, entre estos tenemos: defectos del cierre del tubo neural, labio leporino, paladar hendido, defectos congénitos del corazón. Etc. 3.- Un tercer grupo de defectos con este tipo de herencia, se encuentra formado por las denominadas enfermedades comunes del adulto como: Hipertensión arterial, asma bronquial, diabetes mellitus, asma bronquial, esquizofrenia, enfermedades bipolares y depresiones. Heredabilidad: se refiere en sentido general, a conocer si el papel genético en determinado fenotipo es mayor o menor Se calcula mediante formulas 1.- Contribución de factor genético aditivo. G 2.- Contribución del ambiente dentro de la familia en estudio. B 3.- La contribución azarosa de los factores ambientales. E Entonces: F= G+B+E Otro método es analizando la concordancia entre gemelos monocigóticos y dicigóticos H2= (varianza en DZ – varianza en MZ) /varianza en DZ Valores entre 0 y 1 Si el rasgo está determinado fundamentalmente por el ambiente esta razón se aproxima a cero, por otro lado, si la determinación tiene una base genética principal la varianza de concordancia debe ser muy alta en MZ y la razón se aproxima a 1 Los componentes de la varianza fenotípica son: 1. Varianza génica 2. Varianza ambiental 3. Varianza de interacción genético-ambiental Tipos de heredabilidad Heredabilidad en sentido amplio. Heredabilidad en sentido estrecho. LIMITACIONES DE LA HEREDABILIDAD 1. La heredabilidad no indica el grado de determinación genética de una característica. 24 2. Un individuo no tiene heredabilidad, pues es un cálculo que se realiza sobre un grupo de individuos. (concepto poblacional) 3. No existe la heredabilidad universal de una característica. 4. No se debe extrapolar la heredabilidad de una población a otra. (no hay valores universales) 5. Aun cuando la heredabilidad sea alta, los factores ambientales pueden influir en una característica. 6. La heredabilidad no prevé información acerca de las causas de las diferencias entre las poblaciones. Predisposición genética: es la carga genética con la que nace un individuo Susceptibilidad genética: individuo con predisponían genética será más o menos susceptible dependiendo al ambiente que se exponga El componente genético de una enfermedad común puede sospecharse por: 1.- Agregación familiar: puede ser factores genéticos o ambientales en una familia (técnica más utilizada) Una forma de medir la agregación familiar de una enfermedad es comparar la frecuencia de la enfermedad en los parientes de un probando afectado con la frecuencia (prevalencia) de la enfermedad en la población general Se calcula la razón de riesgo relativo: Riesgo relativo= Prevalencia de la enfermedad en los parientes de una persona afectada/Prevalencia de la enfermedad en la población general Estudio de casos y controles: se miden si están mas en los casos o controles En este tipo de estudios se comparan los pacientes con una enfermedad (los casos) con los individuos sin la enfermedad (los controles Correlación familiar 2.- Variación de la frecuencia de la enfermedad en varios grupos étnicos. Polimorfismos: El hecho de que una variante se considere un polimorfismo o no depende por completo de si su frecuencia en una población supera el 1% de los alelos en dicha población y no del tipo de mutación que la ha provocado, de la longitud del segmento del genoma implicado o de si tiene un efecto demostrable en el individuo Variantes raras: cambios en -1% de la población si causan la aparición de enfermedades genéticas. Localización en el genoma: La mayoría de los polimorfismos de secuencia se localizan entre genes o en intrones y carecen de consecuencias para el funcionamiento de 25 cualquier gen Otros pueden situarse en la secuencia codificante de los propios genes y causar distintas variantes proteicas. Otras están en regiones reguladoras y también pueden tener efectos importantes en la transcripción o en la estabilidad del ARN. Pueden situarse tanto en zonas codificantes como en zonas no codificantes Tipos de polimorfismos: Polimorfismos de un único nucleótido (SNP): Un locus caracterizado por un SNP suele tener sólo dos alelos que corresponden a las dos bases distintas que ocupan un determinado sitio en el genoma Polimorfismos de inserción-deleción: Son variante producidas por la inserción o deleción de entre 1 y alrededor de 1000 pb, aunque se han descrito de mayor tamaño. También solo tienen dos alelos. Polimorfismos de microsatélites (son indels): Consisten en segmentos de ADN compuestos por unidades de 2, 3 o 4 nucleótidos que se repiten entre una y varias docenas de veces en una localización particular de genoma. Minisatelites: Son parecidos a los microsatélites, pero en éstos las bases repetidas comprende desde 6 hasta varias centenas de nucleótidos, mientras que los microsatélites incluyen menos de 6. Variantes en el número de copias: Consisten en la variación del número de copias de segmentos más grandes del genoma. El tamaño de estos polimorfismos oscila entre 1000 pb a centenares de kilo bases. ENFERMEDADES COMUNES MULTIFACTORIALES. Enfermedades comunes son asma, cardiopatía isquémica, hipertensión arterial, Etc. 26