Présentation cours Adhérence cellulaire 2024 PDF

Adhésion cellulaire Exemple de la cellule épithéliale Licence 2 Marc Landry UF Biologie, University of Bordeaux IMN, CNRS UMR 5293  Plan du cours Définition: L'adhésion cellulaire ou adhérence cellulaire correspo...

Adhésion cellulaire Exemple de la cellule épithéliale Licence 2 Marc Landry UF Biologie, University of Bordeaux IMN, CNRS UMR 5293  Plan du cours Définition: L'adhésion cellulaire ou adhérence cellulaire correspond à l'ensemble des mécanismes cellulaires et moléculaires mis en œuvre pour faire adhérer les cellules entre elles ou avec le milieu qui les entoure. 1. Cytosquelette 4. Systèmes jonctionnels des cellules épithéliales 4.1. Bases de l’adhérence dans le tissu épithélial 4.2. Jonctions imperméables 2. Matrice extracellulaire 4.1.1. Structures des jonctions imperméables 2.1. Tissus conjonctifs 4.1.2. Rôles physiologiques 2.2. Composition de la matrice extracellulaire 4.3. Jonctions d’ancrage 4.3.1. Jonctions adhérentes 2.4. Tissus musculaires 4.3.2. Contacts focaux 2.5. Tissus conjonctifs 4.3.3. Superfamille des Immunoglobulines CAMs 2.6. Matrice extracellulaire 4.3.4. Syndécans 2.7. Différents types d’épithéliums 4.3.5. Desmosomes 4.3.6. Hémidesmosomes 3. Différents types d’épithéliums 4.4. Complexes de jonction 4.5. Jonctions communicantes 5. Pertes d’adhésion 5.1. Mécanismes de la perte d’adhésion 5.2. Perte d’adhésion et différenciation normale Conclusion 5.3. Perte d’adhésion et différenciation pathologique Ultrastructure cellulaire Réseau de membrane  Membrane plasmique  Noyau  Organites cytoplasmiques (Reticulum, Golgi, Lysosomes, Endosomes, …) Spécialisation fonctionnelle des compartiments  Transcription  Traduction  Maturation  Transport  Digestion  Respiration Cytosquelette  Soutien  Division Système de communication intra/intercellulaire  1. Cytosquelette Microfilaments (5nm) : actine Filaments intermédiaires (10nm) : six protéines Microtubules (25nm) : protéines  et  de tubuline Protéines fibrillaires fixées entre elles et à la membrane plasmique Association à d’autres protéines Echaffaudage dynamique, ré-assemblage des sous- unités constitutives des filaments  Principes généraux de l’organisation du cytosquelette Hélices filamenteuses dont la forme dépend du mode d’assemblage des sous-unités: Interactions non covalentes, assemblage hautement dynamique  Principes généraux de l’organisation du cytosquelette Paradoxe apparent: résistance des filaments / plasticité et dynamique de leur organisation  Association de plusieurs filaments  Liaison à des protéines accessoires  Principes généraux de l’organisation du cytosquelette Association des protéines du cytosquelette avec des protéines accessoires (exemple de l’actine ci- dessous) Rôles dans l’organisation spatiale et la dynamique du cytosquelette, et dans la motilité cellulaire Mise en jeu en réponse à des stimuli intra- ou extra-cellulaires Organisation relative des filaments du cytosquelette  Actine Protéine globulaire (actine G) – polymérisation en filaments (actine F) polarisés Polymérisation de l’Actine   Notion de concentration critique Polymérisation/dépolymérisation: G < 0 Couplage à des phénomènes celulaires  Notion de concentration critique Concentration critique d’actine: 0,2µM Propriétés différentes aux deux extrémités « Tapis roulant »  Protéines de capping Nucléation (Arp2/3)   Protéines de capping Nucléation (Formine)  Protéines de capping  Dépolymérisation Polymérisation  Rôles fonctionnels de l’Actine Protéine globulaire (actine G) – polymérisation en filaments (actine F) polarisés Cortex cellulaire: interactions filamine-gelsoline Soutien mécanique: spectrine-ankyrine; jonctions adhérentes – contacts focaux Formation de faisceau: fimbrine – fascine Fonction dans la motilité: myosine Polymérisation de l’actine : expansion de filopodes – migration cellulaire Réseaux stables Réseaux dynamiques Association des mailles du réseau (gel): Filamine Défaut d’expression dans des cellules de mélanome  Réseaux dynamiques Filopodia: 1 dimension Lamellipodia: 2 dimensions Nucleation: ARP2/3 Pseudopodia: 3 dimensions Durée de vie courte (minutes) Difficultés à étudier en temps réel Coût énergétique pour hydrolyser les NTP Réorganisation rapide: diffusion des monomères en 1-2 s Etape limitante: nucléation  Réseaux dynamiques Treadmilling: Cofilin Polymérisation: périphérie Réseaux dynamiques  Drogues spécifiques de l’actine ACTIN-SPECIFIC DRUGS Phalloidin binds and stabilizes filaments Cytochalasin caps filament plus ends Swinholide severs filaments Latrunculin binds subunits and prevents their polymerization Phalloïdine: Amanita phalloides, stabilisation des réseaux de filaments Latrunculine: Latrunculia magnifica, liaison aux monomères  Microtubules Tubuline  et : dimères orientés – polymérisation Organisation en groupes de 13 Association à d’autres protéines (MAPs) Soutien mécanique : cyosquelette des organites Fonction dans la motilité: dynéine - kinésine Croissance à partir du centrosome : centriole Nucléation et organisation radiaire  Polymérisation des microtubules Polymérisation à l’extrémité riche en GTP Dépolymérisation à l’extrémité riche en GDP Instabilité dynamique des microtubules  Rôles des protéines associées Dépolymérisation: Stathmines Stabilisation: MAPs Protéines de capping Observation en temps réel de la dynamique des microtubules Microtubules et division cellulaire Reorganization of microtubules and central spindle proteins during the metaphase to anaphase transition. MKLP1 (blue) and INCENP (red) are phosphorylated (P) by Cdk1 in metaphase, then become dephosphorylated in anaphase and localize to the central spindle and the cell cortex. Arrows indicate putative signals from the central spindle or astral microtubules to initiate cortical furrowing.  Réplication du centriole Centriole replication. The centrosome consists of a centriole pair and associated matrix (green). At a certain point in G1, the two centrioles of the pair separate by a few micrometers. During S phase, a daughter centriole begins to grow near the base of each mother centriole and at a right angle to it. The elongation of the daughter centriole is usually completed by G 2. The two centriole pairs remain close together in a single centrosomal complex until the beginning of M phase, when the complex splits in two and the two halves begin to separate. Each centrosome now nucleates its own radial array of microtubules called an aster. Flagelles et cils vibratiles Corps basal des cils Drogues spécifiques des MICROTUBULE-SPECIFIC DRUGS Taxol binds and stabilizes microtubules microtubules Colchicine, colcemid binds subunits and prevents their polymerization Vinblastine, vincristine binds subunits and prevents their polymerization Nocodazole binds subunits and prevents their polymerization Protéines motrices associées aux microtubules Protéines motrices associées aux microtubules  Filaments intermédiaires Six protéines essentielles Neurofilaments (Sclérose latérale amyotrophique) Association à d’autres protéines (involucrine, ankyrine) Soutien mécanique: desmosome maculaire – hémidesmosome Drogues spécifiques : acrylamide, désassemblage des faisceaux de neurofilaments Lamines nucléaires Mode d’assemblage  Rôles mécaniques Flexion sans rupture Kératine Mutation des kératines dans la partie terminale des filaments Epidermolysis bullosa simplex  Protéines associées Association à d’autres protéines : Filaggrine (kératine): assemblage en faisceaux dans les couches cutanées externes Plectine (vimentine), epidermolysis bullosa (kératine) + dystrophie musculaire (desmine) + neurodégénération (neurofilaments)  2. Matrice extracellulaire 2.1. Tissus conjonctifs Conjonctif fibreux Fibroblastes Conjonctif lâche Conjonctif adipeux Fibres élastiques et collagène Adipocytes -chaleur Conjonctif cartilagineux -énergie Chondroblastes Conjonctif sanguin Hématopoïèse Fixe et soutient les autres tissus Conjonctif osseux Contient : cellules, fibres, substance fondamentale Ostéoblastes Peau, tissus interstitiels, mésentères et membranes séreuses Fibres élastiques Organisation du tissu conjonctif Mastocyte Fibres de collagène Fibroblastes Fibres de réticuline Collagène Tissu aréolaire Fibres élastiques Fibres de réticuline Macrophages Fibroblastes Mastocyte 2.2. Composition de la Matrice extracellulaire Deux éléments principaux: Glycosaminoglycanes (GAG) Protéines fibrillaires (collagène, fibrilline, élastine, fibronectine)  Glycosaminoglycanes Longues chaînes polysaccharidiques – disaccharides répétés Charge négative – N-acétylglucosamine, N-acétylgalactosamine, acide uronique Hydrophilie – rétention d’eau et d’ions positifs Protéoglycanes Syndécans sont des protéines membranaires Participation à la signalisation cellulaire: dimérisation des FGFs Agrégats de Protéoglycanes  Agrégats de Protéoglycanes PNNs predominantly surround neurons expressing parvalbumin Confocal photomicrograph showing PNNs (green) enveloping PVB-positive neurons (red). Scale bar =100 μm. Modified from (Pantazopoulos et al., 2006).  Matrice et schizophrénie Augmentation du marquage des protéoglycanes chondroïtine-sulfate chez les patients schizophrènes Réseau de matrice péri-neuronal (G) autour de cellules parvalbumine (F). Synthèse de protéoglycanes (H) par des astrocytes (I) Absence de prolifération gliale Diminution du réseau péri-neuronal  Matrice et schizophrénie Augmentation du marquage des protéoglycanes chondroïtine-sulfate chez les patients schizophrènes  Défaut de secrétion des protéoglycanes par les astrocytes Diminution de protéoglycanes dans la matrice qui entoure les neurones à parvalbumine dans certaines aires cérébrales  Modèles animaux de schizophrénie Study of an animal model of schizophrenia, namely the methylazoxymethanol acetate (MAM) G17 model. The MAM G17 model that we first developed employs the administration of a mitotoxin, MAM, on gestational day (GD) 17 to pregnant rats to induce a developmental disruption. This model recapitulates a pathodevelopmental process leading to schizophrenia-like phenotypes in rodent offspring, which include anatomical changes, behavioral deficits and altered neuronal information processing. Modèles animaux de schizophrénie Protéines fibrillaires Collagène Formation de fibrilles de collagène Maturation après sécrétion Force de tension Membranes basales Procollagène (20 chaînes ) Assemblage en microfibrilles Assemblage en fibres Assemblage en fibrilles (I, II et III)  Protéines fibrillaires Fibrilline Fibrilline – Elastine Microfibrilles extracellulaire de fibrilline (10nm) Eléments des fibres élastiques et non élastiques Adhésion entre composants de la matrice Syndrome de Marfan (mutation Fibrilline 1 – Chr 15) Elastine Protéine hydrophobe Eléments des fibres élastiques  Protéines fibrillaires Fibronectine Fibronectine Glycoprotéine: Protéine plasmatique circulante Protéine attachée à la surface des cellules Dimères de fibronectine insoluble dans la matrice extracellulaire Duplication d’exons: 50 exons Épissage alternatif Capacité de se lier au collagène, à l’héparine et à des molécules d’adhésion de la surface cellulaire (module de type III) Récepteurs à la fibronectine: intégrines  Membrane basale Glycoprotéines structurales extracellulaires Laminine - sulfatée Entactine – sulfatée Ténascine Liaison entre laminine et collagène IV Tissus embryonnaires Fibronectine Héparane- sulfate  Membrane basale Glycoprotéines structurales extracellulaires Laminine - sulfatée Entactine – sulfatée Ténascine Liaison entre laminine et collagène IV Tissus embryonnaires Fibronectine Héparane- sulfate Laminine Liaison des intégrines et des protéoglycanes à Héparane sulfate à l’extrémité C-ter des chaines alpha.  3. Différents types d’épithéliums Caractéristiques Rôles Cellules associées d’un type unique Protection: peau Cellules attachées à une membrane basale Absorption, sécrétion: intestin Cellules jointes par un complexe de jonction Compartimentalisation d’un tissu: intestin Présence de jonctions serrées, desmosomes, jonctions Limite, diffusion: vaisseaux sanguins communicantes Mouvements de fluide: trachée  Classification des épithéliums Les épithéliums sont nommés en fonction de la forme et de l’arrangement des cellules Pavimenteux Cubique Cylindrique La forme des noyaux varie Epithéliums simples Epithéliums stratifiés Epithéliums pseudo-stratifiés Epithéliums de revêtement Epithéliums glandulaire Epithéliums pavimenteux simple Membrane basale Epithélium pavimenteux simple: endothélium  Autres épithéliums Non cilié dans le tractus gastro-intestinal Epithélium du derme des Vertébrés Cilié dans les tractus uro-génital et respiratoire Epithélium des tubules rénaux Epithélium chez les Invertébrés  Autres épithéliums Non cilié dans le tractus gastro-intestinal Epithélium du derme des Vertébrés Cilié dans les tractus uro-génital et respiratoire Epithélium des tubules rénaux Epithélium chez les Invertébrés  Autres épithéliums Non cilié dans le tractus gastro-intestinal Epithélium du derme des Vertébrés Cilié dans les tractus uro-génital et respiratoire Epithélium des tubules rénaux Epithélium chez les Invertébrés  Autres épithéliums Non cilié dans le tractus gastro-intestinal Epithélium du derme des Vertébrés Cilié dans les tractus uro-génital et respiratoire Epithélium des tubules rénaux Epithélium chez les Invertébrés 4. Systèmes jonctionnels des cellules épithéliales Face apicale: libre Villosités Jonctions serrées Jonctions d’ancrage Jonctions communicantes Face basale: attachée Lame basale Matrice extracellulaire Séparation de domaines membranaires Apicale Basolatérale 4.1. Bases de l’adhérence dans le tissu épithélial  Les cellules s’attachent : 1. à la matrice 2. à d’autres cellules  Adhérence sélective et non accumulation passive  Deux classes de protéines: 1. Protéines dépendantes du Ca2+ : intégrines, cadhérines 2. Protéines indépendantes du Ca2+ : N-Cam, Syndécans  Structure dynamique en perpétuel association/dissociation Rôles des ions calcium Ca2+ : mise en évidence en présence d’EDTA Dissociation puis réassociation spontanée de kératinocytes  Rôles fonctionnels: 1. Cohésion tissulaire 2. Migration cellulaire: chimiotactisme ou contact-guidage  4.2. Jonctions imperméables 4.2.1. Structure de la jonction imperméable Cryofracture-cryodécapage Pas de fixation chimique Congélation à -150°C Fracturation sous vide Sublimation de la couche superficielle de glace Moulage par vaporisation d’une couche de platine et de carbone Dissolution du tissu  4.2.2. Rôles physiologiques Fonctions de barrière Jonction serrée Protéines transmembranaire: les occludines Fixées aux filaments d’actine par l’intermédiaire d’autres protéines (spectrines) Jonction imperméable Hydroxyde de lanthane  Rôles physiologiques Transport de substances Transport dans la cellule épithéliale Pompe Na+/K+ au niveau basal  4.3. Jonctions d’ancrage  Deux types de jonctions en fonction des interactions avec le cytosquelette 1. Liaisons aux filaments d’actine 2. Liaisons aux filaments intermédiaires  Des contacts entre cellules 1. Jonctions adhérentes 2. Desmosomes maculaires  Des contacts cellules matrices 1. Contacts focaux 2. Hémidesmosomes  4.3.1. Jonctions adhérentes Ceintures d’adhérence  Association entre cadhérines 1. Reconnaissance et cohésion tissulaire, compaction 2. Liaisons à l’actine  Des protéines partenaires 1. Caténines Cadhérines 2. Alpha actinine 3. Vinculine Rôles du calcium Diversité des cadhérines et rôles dans l’organisation tissulaire  4.3.2. Contacts focaux Contacts focaux et actine Fibronectine et actine Orientation commune du cytosquelette et de la matrice extracellulaire Propagation de l’information au sein de structures organisées  Intégrines Liaison avec une faible affinité Variété due à un épissage alternatif Intégrines dans les neurones Intégrines dans les neurones  Signalisation intracellulaire inhibits Changements morphologiques des plaquettes induits par l’activation des intégrines Signalisation intracellulaire et contacts focaux Contrôle de l’assemblage du cytosquelette  Signalisation intracellulaire Contrôle de l’assemblage du cytosquelette Figure 18-44. Role of signal-transduction pathways in cell locomotion and the organization of the cytoskeleton. Extracellular signals are transmitted across the plasma membrane by receptors specific for different factors. One set of growth factors induces actin polymerization at the leading edge through a Rac-and Cdc42-dependent pathway (left); another set of factors acts downstream through a Rho-dependent pathway to induce assembly of focal adhesions and cortical contraction (center). Adhesion of a cell to the extracellular matrix triggers a parallel signaling pathway that induces activation of profilin, cofilin, and gelsolin (right). Triggering of this pathway activates phospholipase C (PLC), which hydrolyzes PIP2 in the membrane, and stimulates actin turnover. Contrôle de l’activité des intégrines Nécéssité d’une activation  Signalisation intracellulaire Changements morphologiques et migration cellulaire  Focal adhesion kinase Three domains Ferm: interaction with EGFR, PDGFR, ETK, Sumo Kinase : Catalytic activity, inhibited by FIP200 Focal Adhesion Targeting : recruitment to focal contact through association to Paxillin, Talin, Rho GEF  Signalisation par les FAKs Lamellipodia Max Catalytic activity Auto-phosphorylation FAK release Cycle release-reassociation Promoting release Cascade of events induced by integrin clustering Signalisation par les FAKs  Intégrines dans les neurones (Cui et al., Eur. J. Cell Biol., 2024)  Intégrines dans les pathologies neurologiques (Cui et al., Eur. J. Cell Biol., 2024)  4.3.3. Immunoglobulin superfamily CAMs Schematic diagram of immunoglobulin superfamily members that are found in neurons: The extracytoplasmic portion of all Ig superfamily members is composed of a variable number of Ig domains (~3.7 nm per Ig domain) that together yield N-CAM a final length of approximately 17-19 nm for both NCAM and ICAM- Indépendantes du calcium 1; certain Ig family members also contain a variable number of Epissage alternatif fibronectin III repeat domains. The transmembrane domain (TM) Présence d’acide sialique located at the extreme carboxy-terminus leaves a relatively small portion on the intracellular side for associating with other proteins. ICAM-1 is similar to ICAM-5 (not shown) but contains five Ig domains. Nectin and Necls share a similar structure, with three  Immunoglobulin superfamily CAMs Données fonctionnelles Adhésion intercellulaire non jonctionnelle Perturbation du trajet de fibres nerveuses de la rétine sous l’effet d’anticorps Expression transitoire Perte de l’adhésion entre prolongements nerveux chez les KO Cadhérines: interactions fortes, ségrégation des tissus pendant l’embryogenèse N-CAM: régulation des interactions d’adhérence au cours du N-CAM développement et de la régénération Indépendantes du calcium Epissage alternatif Présence d’acide sialique  4.3.4. Syndecans Domain structure of syndecans: A. The extracellular domains of syndecan enable binding to heparan sulphate, chondroitin sulfate and integrin. The transmembrane domain drives dimerization, and the cytosolic domains promote binding to focal adhesion components. B. The four member of the syndecan family. Rôles fonctionnels Adhésion à la matrice extracellulaire Adhésion cellules-cellules Activation des récepteurs aux facteurs de croissance (FGF2, VEGF, EGF) Co-récepteur des GPCRs Suppresseur de tumeurs Diversité des molécules d’adhésion cellulaire Interactions protéiques homophiliques ou hétérophiliques Adhésion à la synapse (Stachowicz, Int. J. Mol. Sci., 2023)  4.3.5. Desmosomes Desmosomes maculaires  Desmosomes Mutations humaines Arythmie cardiaque  Desmosomes Pemphigus Possible steric interactions with Dsg1-Dsg1 interactions However, changes in intracellular signal transduction pathways are almost certainly involved. Pemphigus IgG is known to activate a number of signalling pathways Including: the Fas/Fas ligand cell death pathway the mitogen activated protein (MAP)-kinase pathway. Pemphigus IgG also induces : phospholipase C activation, inositol 1,4,5-triphosphate generation, increases in intracellular calcium concentration redistribution of PKC from cytosolic to cytoskeletal fractions within the cell interference with RhoA signalling 4.3.6. Hémidesmosomes  4.4. Complexes de jonction Présents dans les cellules épithéliales intestinales Association de plusieurs types de jonctions Jonction imperméable Jonction adhérente Desmosome Complexe nécessaire au maintien de l’intégrité structurale 4.5. Jonctions communicantes (gap junctions) Fréquentes dans les types cellulaires normaux Absentes dans les cellules cancéreuses Etendue variable Structure des connexons 14 connexines Hétéromériques ou homomériques connexons Régulation de l’ouverture des Gap Junctions Prétraitement à la Dopamine (B)  Fonctions des connexons Cellules excitables Synchronisation de l’activité neuronale Synchronisation de la contraction du muscle lisse ou cardiaque  Fonctions des connexons Cellules non excitables Hépatocytes: stimulation par la noradrénaline de l’influx calcique en réponse à une baisse du taux sanguin de glucose – glycogénolyse – mise en évidence chez des souris présentant des mutations des connexines Ovocytes Développement: perte de couplage au cours de l’embryogénèse  5. Pertes d’adhésion 5.1. Mécanismes de la perte d’adhésion  Des besoins de motilité nouveaux et rapides Exemple de la cicatrisation Inhibitions des interactions cellule-matrice Destructions des composés de la matrice  Disintégrines Séquence RGD Liaison à la matrice à la place des intégrines Propriétés anticoagulantes des venins de serpents  Fibrinogènes et métalloprotéases ADAM contient à la fois un domaine disintégrine et métalloprotéase Devenir cellulaire, fusion cellulaire, libération de facteur solubles (cytokines), inactivation de récepteurs membranaires Inhibiteurs de type TIMPs  5.2. Pertes d’adhésion et différenciation normale Exemple de la croissance neuronale  Comment un axone sélectionne-t-il le chemin correct?  Comment choisit-il une cible?  Comment reconnaît-il les cellules avec lesquelles établir des synapses? Elongation axonale Adhésion: Fascicline Changement de direction Synaptogenèse  Cône de croissance axonal Lamellipode et filopodes Effets du NGF Nécessité d’une perte d’adhésion pour la motilité  5.3. Pertes d’adhésion et différenciation pathologique  Problèmes des métastases Perte d’adhésion: perte de E-cadhérine Migration jusqu’aux vaisseaux sanguins ou lymphatiques Passage de la membrane basale et de l’endothélium des vaisseaux  Mécanismes moléculaires Expression d’intégrines comme récepteurs de la laminine pour adhérer à la lame basale Expression de collagénase de surface de type IV pour digérer la lame basale Traitements par blocage de ces mécanismes  Les metalloprotéases de la matrice  Objectifs: comprendre les interactions entre les cellules tumorales et le micro-environnement tumoral  Rôles des Métalloprotéases de la matrice (MMP) Médiateurs des changements du micro-environnement Régulent une grande variété de processus physiologiques et d’évènements de signalisation Peu efficaces comme agents anti-cancéreux Des fonctions variées à prendre en compte, parfois indépendantes de leur activité protéolytique  Caractéristiques des MMPs  Endopeptidases dépendant du Zinc, membranaires ou secrétées  Trois domaines: pro-peptide, domaine catalytique, hemopexine domaine C- terminal Etat initial inactif en raison de l’interaction d’une cystéine du pro- domaine avec le Zn Cystéine switch: protéolyse du pro- domaine (furine, MMPs, plasmine) Protéines apprentées: ADAM, ancrées à la membrane, action péricellulaire, 50% avec une activité protéolytique  Régulation de l’activité des MMPs  Equilibre avec leurs inhibiteurs (TIMPs) Synthèse par le foie Complexe inhibiteur-MMPs Elimination par des macrophages  La source majeure de MMPS et TIMPs dans les tumeurs provient de cellules stromales et inflammatoires  Plusieurs sites de régulation: expression génique, conversion en forme active, compartimentalisation, inhibiteurs spécifiques Importance de la présence de partenaires dans le milieu (activation, inhibiteurs) Liaison aux intégrines: v3 via le domaine hémopexine nécessaire à l’activité invasive, rôle des MMPs sur la migration Forces mécaniques qui contribuent à la progression tumorale et changent la conformation de substrats, les rendant accessibles aux MMPs (dégradation de la fibronectine) Régulation de l’activité des MMPs  Rôles des MMPs dans les cancers  Dégradation de la matrice par les MMPs Invasion par les métastases Inhibition des MMPs supprime le potentiel invasif sur modèles animaux Echec d’essais cliniques visant à prolonger la survie des patients  Effets complexes Non limités à une dégradation de la barrière physique Rôles sur la signalisation Rôles de suppresseur de tumeurs dans certains cas  Rôles des MMPs dans les signaux de croissance  Déséquilibre entre la signalisation stimulant et inhibant la croissance  Le TGF- exerce normalement des rôles suppresseurs de tumeurs Active la différenciation Des mutations associées aux cancers rendent le récepteur insensible au ligand Permet d’échapper au système immunitaire - Activation du TGF- par clivage protéolytique assuré par des MMPs (MMP-9)  Le récepteur à l’EGF stimule la prolifération ADAM-10 stimule la libération d’EGF soluble ADAM-17 active d’autres ligands de l’EGFR L’activation de l’EGFR induit la surexpression de MMP-9 MMP-9 degrade les E-cadhérines  Rôles des MMPs dans la formation d’une niche métastatique  Certains tissus sont plus favorables à l’apparition des métastases (poumons, foie, os)  Etablissement d’un micro-environnement favorable aux métastases avant la colonisation Expression d’une forme embryonnaire de Fibronectine Facilite l’infiltration de progéniteurs hématopoiétique VEGFR1 positifs Production locale de chémokines qui active la migration de ces progéniteurs Les chémokines activent la production de MMPs par les progéniteurs en migration MMPs dégradent la matrice et libèrent des facteurs de croissance MMP-9 libère le ligand Kit qui se fixe au récepteur c-Kit exprimé par les progéniteurs  Rôles non protéolytiques des MMPs  Rôle des domaines hémopexine Liaison des TIMP-1 et -2 sur ces domaines hémopexine Importance de ces domaines au cours de la métamorphose de Drosophile  Rôle dans la migration indépendant des domaines catalytiques Forme précurseur de MMP-2 et -9 active la migration Fonction non protéolytique passe par une mise en jeu des voies MAP kinases et PI3 kinase Rôle du fragment cytoplasmique de MMP-14 (testé par mutation génétique de ce domaine) Rôles multiples des MMPs Rôles non protéolytiques des MMPs Rôles multiples des MMPs Exemple de ADAMTS-4 Conclusions