Síndrome de Prader-Willi. Reporte de un Caso PDF

**SÍNDROME DE PRADER-WILLI. REPORTE DE UN CASO** *PRADER-WILLI SYNDROME. CASE REPORT.* **Introducción** El Síndrome de Prader-Willi es un trastorno genético complejo causado por una variedad de mecanismos genéticos que resulta en la pérdida física o funcional de genes que se expresan exclusivamen...

**SÍNDROME DE PRADER-WILLI. REPORTE DE UN CASO** *PRADER-WILLI SYNDROME. CASE REPORT.* **Introducción** El Síndrome de Prader-Willi es un trastorno genético complejo causado por una variedad de mecanismos genéticos que resulta en la pérdida física o funcional de genes que se expresan exclusivamente en el cromosoma 15 del padre y que no pueden reponerse cuando esos mismos genes son silenciados. Un descubrimiento en el campo de la genética relacionado con la impronta genómica, un fenómeno donde solo una copia de un gen se expresa, dependiendo de su origen parental. Este concepto fue explorado por primera vez por el investigador Nichols y su equipo en 1989, quienes identificaron que el SPW es un ejemplo de este fenómeno. Este efecto bien conocido en genética vegetal pero nunca descrita en humanos. Esto significa que algunos de nuestros genes deben provenir de un progenitor específico para poder funcionar (normalmente los genes funcionan sin importar de qué progenitor provengan). ^4^ La impronta genómica es un mecanismo epigenético que regula la expresión de ciertos genes dependiendo de su origen materno o paterno. En condiciones normales, ambos alelos (uno del padre y otro de la madre) se expresan, pero en algunos casos, uno de los alelos permanece inactivo debido a modificaciones químicas, como la metilación del ADN. ^3,4^ Este proceso ocurre durante la formación de los gametos y puede influir en el desarrollo y la salud del individuo. Estos genes se denominan impresos y su activación depende de si provienen del padre o de la madre. En un área del cromosoma 15 conocida por los científicos como \"zona Prader-Willi\" (el área donde se produjo la deleción), dos o más genes deben provenir del padre para activarse y funcionar. En el SPW, estos genes tan importantes faltan o no están impresos correctamente en los cromosomas del padre. ^5^ En la misma región del cromosoma 15q11-13, hay otro gen que debe provenir de la madre para ser activado. Si el gen no se imprime correctamente en el cromosoma 15 de la madre, causa otro síndrome llamado síndrome de Angelman (SA). Gracias a este hallazgo podemos explicar los casos en los que las personas tienen una deleción en el cromosoma 15 pero no tienen las características del SPW porque la deleción está en el cromosoma 15 de la madre. Debido a que los defectos genéticos en los SPW y SA ocurren en la misma región del cromosoma 15, pero el defecto genético SPW está en el cromosoma 15 del padre, mientras que el defecto genético SA proviene de la madre, estos síndromes a veces se denominan \"hermanos\", aunque sus propiedades no son similares.^5^ El SPW puede ocurrir por cualquiera de las siguientes razones, siendo 1 la más común. 1. **Deleción paterna de la región 15q11-q13:** Se observa en el 70-75% de los pacientes SPW. Implica la perdida en el cromosoma 15 paterno de un fragmento de ADN de 4Mb que contiene genes responsables del SPW. ^6^ 2. **Disomía uniparental materna**: Se observa en el 20-25% de los pacientes. Implica la herencia de dos cromosomas 15 de la madre y ninguno del padre. Ocurre por error en el reparto de cromosomas en el transcurso de la división celular. El riesgo de recurrencia es bajo.^6^ 3. **Defecto de impronta**: Se evidencia en el 1-5% de los pacientes e implica la herencia de un cromosoma 15 paterno con impronta materna. Ocurre por error en el mecanismo de cambio de impronta materna a paterna en la línea germinal masculina. Impide que se expresen genes que deberían haberse activado en la región SPW.^6^ El SPW tiene manifestaciones características, pero varían mucho de persona a persona. En los primeros meses de vida suelen tener problemas con la succión, hipotonía, letargo excesivo y retrasos en el desarrollo. Posteriormente aparecen otras manifestaciones como dificultad de aprendizaje y alteraciones del comportamiento como rabietas, pensamientos obsesivos y baja tolerancia a la frustración. Se asocia con marcada hiperfagia y falta de control sobre la ingesta, así como con otras alteraciones hormonales que conducen a obesidad severa y complicaciones que reducen la calidad de vida y aumentan la mortalidad.^1^ El diagnóstico clínico del SPW se basa en la observación de signos y síntomas específicos que varían según la edad del paciente: -Lactante: hipotonía y dificultad para amamantar, lo que provoca problemas de alimentación y retraso del crecimiento.^7,8^ -Edad adulta: Obesidad persistente y complicaciones relacionadas, así como problemas endocrinos como deficiencia de la hormona del crecimiento, hipogonadismo e insuficiencia adrenocortical central. ^7,\ 8^ Para la confirmación del diagnóstico de esta patología se puede realizar mediante diferentes métodos de laboratorio, como el análisis de polimorfismo de marcadores de microsatélites, métodos citogenéticos de hibridación fluorescente *in situ* (FISH) o el examen de ADN A Southern Blot en el locus PW71 (D15S63) o \"prueba de metilación\". de ellas, las pruebas de metilación proporcionan la mayor sensibilidad y confiabilidad. Sin embargo, este método tiene varias desventajas, incluida la gran cantidad de ADN necesaria, la intensidad de mano de obra y el tiempo de espera que requieren la técnica del Southern y la necesidad de utilizar isótopos radiactivos. Por todo ello, sólo unos pocos laboratorios son capaces de desarrollar este método de diagnóstico.^11^ La prueba de metilación en el locus D15S63 (PW71) es eficaz para detectar la mayoría de los casos de SPW. En un estudio de 450 pacientes, la prueba confirmó el diagnóstico en 112 de 327 pacientes sospechosos y en 29 de 65 bebés con hipotonía grave. ^1^ Esta prueba puede identificar deleciones comunes y disomía materno-parental (UPD), así como otras patologías raras. ^12,\ 13^ Hibridación fluorescente in situ (FISH). Esta tecnología está disponible y puede detectar la presencia de eliminaciones en 15q11-q13.5. Se basa en análisis de sangre. Tras el cultivo se produce una extensión de los cromosomas en metafase. Además de la sonda centrómero, se utilizaron sondas D15S10 y SNRPN como controles de hibridación. Usando microscopía de fluorescencia, para cada preparación de sonda utilizada, se evaluaron 50 metafases para detectar la presencia de eliminaciones. ^2^ Si hay una eliminación positiva, se afirma el SWP causado por la eliminación; si no hay eliminación, el PWS no se desactiva. Sin embargo, aunque es más eficaz para encontrar microdeleciones, no puede detectar diploidías uniparentales ni mutaciones impresas. Estudios de microsatélites en este estudio se utilizó ADN de pacientes y padres para amplificar fragmentos genómicos. Además, el diagnóstico se realiza junto con la tecnología FISH para confirmar si se ha producido una eliminación. Esta tecnología utiliza marcadores polimórficos (microsatélites) para rastrear la herencia en el cromosoma 15. Determinar herencia biparental o disomía uniparental materna (UPD). También puede detectar eliminaciones cuando no se observan los marcadores paternos. ^2^ El diagnóstico de SPW es un proceso complejo que requiere una combinación de criterios clínicos específicos y pruebas genéticas avanzadas. La identificación temprana y precisa del SPW es crucial para un tratamiento adecuado y un mejor pronóstico de los pacientes afectados. El objetivo principal en el tratamiento del SPW es controlar la obesidad y sus comorbilidades en los pacientes mediante cinco intervenciones diferentes que se consideran complementarias y parte de un enfoque integral del tratamiento del paciente: a) farmacológico, b) nutricional, c) psicológico y emocional y d) quirúrgico. A. *Farmacológico:* La terapia con hormona del crecimiento (GH), la estimulación temprana y el inicio temprano de pautas dietéticas y de ejercicio han cambiado el curso clínico de esta enfermedad. Se ha observado que mejora la composición corporal, aumenta la masa muscular, reduce la grasa corporal y mejora el rendimiento físico y la capacidad cognitiva.^5^ Además, promueve un mejor desarrollo psicomotor y calidad de vida. Se recomienda iniciar el tratamiento antes del año de edad, ya que los estudios demuestran que iniciar el tratamiento antes se asocia con mejores puntuaciones de altura y lípidos. Los niños más pequeños que reciben tratamiento tienden a tener una altura más cercana a la de sus pares sanos y tener mejores perfiles de lípidos en sangre.^5^ Los niños generalmente comienzan con dosis tituladas hasta que alcanzan aprox. 1 mg/m²/día. En adultos, se puede considerar el tratamiento si se diagnostica una deficiencia de la GH, comenzando con dosis más bajas (0,1-0,2 mg/día) y ajustando según los niveles de Factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) y los efectos observados.^5^ El tratamiento está contraindicado en pacientes con infecciones respiratorias relativamente leves, apnea del sueño, hipertrofia amigdalina, hipoventilación, aspiración respiratoria y apneas causadas por la propia obesidad, ya que la hormona del crecimiento acelera estas condiciones preexistentes, provocando el primer síndrome de muerte súbita del lactante.^1^ B. *Nutricional*: En este apartado es importante limitar el acceso a más alimentos, Esto puede implicar el uso de un biberón especial o una sonda de alimentación para bebés que tienen dificultad para succionar, pues debido al exceso de apetito, este tipo de pacientes tiende a ganar peso rápidamente, llegando a la obesidad, por lo que se recomienda que este paso sea controlado por un nutricionista, conduce a buenos hábitos alimentarios desde la obesidad.^13^ C. *Psicológico*: En esta sección, los pacientes enfrentarán una variedad de desafíos sociales y conductuales, que pueden verse agravados por su ansiedad innata, agresión y dificultades en el funcionamiento social, por lo que el manejo psicológico y espiritual se vuelve necesario dependiendo de la condición del paciente. D. *Quirúrgico*: debido al problema de la obesidad en pacientes con este síndrome, a menudo es importante complementar un régimen de tratamiento hipocalórico estricto con cirugía bariátrica, como bypass ileo-yeyunal y operaciones de gastrectomía subtotal, para lograr una pérdida de peso significativa. los resultados. Y no olvide que estos pacientes son susceptibles al cáncer testicular porque tienen criptorquidia. Es importante considerar la intervención quirúrgica en los primeros meses de vida. ^1^ **Discusión** El SPW, un trastorno genético que destaca por su complejidad debido a mecanismos de herencia únicos como la impronta genómica. Esta característica genética, donde la expresión de ciertos genes depende de su origen parental, permite entender por qué la pérdida de genes específicos en el cromosoma 15 paterno provoca SPW, mientras que una alteración similar en el cromosoma materno causa el SA. El diagnóstico temprano es fundamental para la salud de los pacientes con este síndrome. Por lo tanto, es crucial respaldar el uso de las herramientas mencionadas con pruebas moleculares que identifiquen la causa subyacente. Esto permitirá ofrecer un tratamiento más efectivo, personalizado y multidisciplinario. En la actualidad, la detección del SPW no forma parte de los servicios de salud pública en el tamiz neonatal básico. Esta omisión puede resultar en la falta de diagnóstico en neonatos, lo que a su vez puede desencadenar problemas graves como la desnutrición, especialmente debido a la hipotonía característica de esta condición. Muchos de estos bebés requieren asistencia alimentaria para sobrevivir, por lo que es crucial considerar la inclusión de la detección de SPW en los programas de tamiz neonatal. Esta situación impacta a las regiones con menores recursos económicos, las cuales carecen de la capacidad necesaria para proveer asistencia médica a sus hijos. El tratamiento del SPW con GH ha sido aprobado en varios países debido a sus beneficios en la disminución de los síntomas clínicos, el retraso en la aparición de complicaciones y la mejora en la calidad de vida de los pacientes. Es fundamental considerar que, al igual que con cualquier tratamiento farmacológico, existe la posibilidad de efectos secundarios, como la escoliosis, diabetes, convulsiones, cefaleas, apnea y muerte súbita. La seguridad de estos efectos adversos plantea preguntas en cuanto a su gravedad en diversos países, por lo tanto, es necesario considerarlos al decidir la dosificación del tratamiento para el SPW. El diagnóstico temprano es fundamental para la salud de los pacientes con este síndrome. Por lo tanto, es crucial respaldar el uso de las herramientas mencionadas con pruebas moleculares que identifiquen la causa subyacente. Esto permitirá ofrecer un tratamiento más efectivo, personalizado y multidisciplinario. En la actualidad, la detección del SPW no forma parte de los servicios de salud pública en el tamiz neonatal básico. Esta omisión puede resultar en la falta de diagnóstico en neonatos, lo que a su vez puede desencadenar problemas graves como la desnutrición, especialmente debido a la hipotonía característica de esta condición. Muchos de estos bebés requieren asistencia alimentaria para sobrevivir, por lo que es imperativo considerar la inclusión de la detección del SPW en los programas de screennig neonatal. Esta situación afecta a las regiones con menores recursos económicos, las cuales carecen de la capacidad necesaria para proveer asistencia médica a sus hijos. El tratamiento del SPW con GH ha sido aprobado en varios países debido a sus beneficios en la disminución de los síntomas clínicos, el retraso en la aparición de complicaciones y la mejora en la calidad de vida de los afectados. Es prioritario considerar que, al igual que con cualquier tratamiento farmacológico, existe la posibilidad de efectos secundarios, potencialmente severos, como la escoliosis, diabetes, convulsiones, cefaleas, apnea y muerte súbita. La seguridad de estos efectos adversos plantea interrogantes en cuanto a su gravedad en diversos países, por lo tanto, es necesario considerarlos al decidir la dosificación del tratamiento para el SPW. ^14,\ 15^ La evidencia actual respalda la idea de que el reemplazo de la hormona del crecimiento en el SPW tiene efectos beneficiosos sobre los fenotipos físicos, cognitivos y conductuales en niños y adultos. Sin embargo, hay poca literatura sobre el papel de la terapia con GH en la atención al final de la vida de estos pacientes. En este sentido, se necesita más investigación para mejorar nuestra comprensión de la fisiopatología del eje GH/IGF-I a lo largo de la vida de los pacientes con SPW. También se necesita una comprensión más detallada de los objetivos terapéuticos de la administración de GH para optimizar el tratamiento clínico de los pacientes. Al mismo tiempo, se debe aclarar el papel de las terapias relevantes (esteroides sexuales, dietoterapia, fisioterapia) en la influencia de la administración de GH. Debido a que la mayoría de los estudios actuales carecen de seguimiento, se recomienda encarecidamente la monitorización a largo plazo de los beneficios y riesgos del tratamiento con GH en la población con SPW para obtener datos claros sobre la seguridad de la administración de GH.^16^ Por último, la relación entre SPW y SA: Aunque ambos trastornos afectan la misma región cromosómica, las diferencias en el cromosoma afectado y las manifestaciones clínicas son evidentes. Esta relación ilustra cómo mecanismos genéticos similares pueden generar fenotipos radicalmente distintos, destacando la especificidad de la impronta genómica. **Conclusión** El SPW es un trastorno genético complejo con implicaciones significativas para la salud física, emocional y social de los pacientes. Originado principalmente por defectos genéticos en el cromosoma 15 paterno, sus manifestaciones abarcan desde problemas en el desarrollo temprano hasta complicaciones graves como la obesidad y trastornos conductuales. El diagnóstico temprano, mediante herramientas moleculares como la prueba de metilación, es esencial para establecer un manejo integral del paciente. Este manejo incluye intervenciones farmacológicas, nutricionales, psicológicas y, en casos necesarios, quirúrgicas, con el objetivo de controlar la obesidad, mejorar la calidad de vida y reducir la mortalidad asociada. Finalmente, el SPW requiere un enfoque multidisciplinario que aborde tanto las complicaciones físicas como las conductuales, destacando la importancia de personalizar el tratamiento según las necesidades individuales de cada paciente y sus familias.