Polimeri bioinerti PDF

Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa Polimeri bioinerti Poliolefine Polimerizzazione di monomeri insaturi (olefine) come etilene, propilene butene ecc.. Fanno parte delle commodities plastics ovvero polimeri di largo consumo ed elevata produzione...

Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa Polimeri bioinerti Poliolefine Polimerizzazione di monomeri insaturi (olefine) come etilene, propilene butene ecc.. Fanno parte delle commodities plastics ovvero polimeri di largo consumo ed elevata produzione. Principali proprietà ® non biodegradabili ® apolari ® inodore ® superficie quasi oleosa Sono divise in Polietilene PE Polipropilene PP Polietilene La struttura chimica del PE, caratterizzata da catene lineari di atomi di carbonio e idrogeno legati da legami covalenti singoli, combinata con l'assenza di legami intermolecolari forti e la bassa densità di legame, conferisce al materiale la sua elevata flessibilità. UHMWPE (polietilene ad alto peso molecolare) Tipologia di polietilene più utilizzata. Proprietà: ® polimero termoplastico facilmente formabile ® molto resistente ® elevata resistenza agli urti (migliore di tutti i polimeri termoplastici) ® basso coefficiente d’attrito con metalli Materiale di cuscinetto in una sostituzione di anca. Polietilene crosslinkato Inizialmente aveva problemi di usura quindi attraverso radiazioni gamma o radiazioni con fascio di elettroni: ® aumenta la resistenza ad usura ® allungamento della vita dell’impianto ® riduzione dell’ossidazione 1 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa Polietilene ad alta densità poroso È termoplastico ed ha porosità di 100-300 mm per favorire la crescita cellulare all’interno del materiale. Applicazioni Chirurgia cranio-maxillofacciale o come impianto cranico. Es. MEDPOR Stent esofagei Stent autoespandibili a maglia metallica con un film protettivo in polietilene. Il polietilene serve per: ® isolare il materiale metallico dai tessuti ® evitare la crescita del tessuto tumorale all’interno dello stent ® richiudere la fistola esofagea (apertura anomala tra l'esofago e la trachea) Polietilene tereftalato Polimero termoplastico semicristallino con basso grado di cristallinità (flessibile). Ha buone proprietà meccaniche, basso coefficiente di attrito e basso assorbimento di acqua. È un polimero biocompatibile, inerte che però non ha una buona integrazione con i tessuti circostanti. Applicazioni Utilizzato come sostituto di legamenti (legamento del crociato anteriore). Per questa applicazione lo sviluppo più recente è il LARS (Ligament Advanced Reinforcement System). Il LARS è composto da 2 segmenti differenti: zona intraossea zona intra articolare fibre allineate longitudinalmente e raccolte da fibre parallele longitudinali ruotate di 90° per una struttura a maglia in direzione ortogonale simulare più correttamente la struttura del legamento anteriore Per migliorare l’integrazione ed evitare infiammazioni del tessuto circostante: ® Tra le fibre allineate si formano vuoti che possono favorire la crescita dei fibroblasti e successiva formazione di collagene per la rigenerazione ® Le fibre sono piegate a 90° per diminuire l’usura delle fibre e quindi evitare fenomeni di infiammazione (sinoviti) ® Le fibre prima dell’uso sono lavate per eliminare l’emulsione a base di grassi necessaria per la fabbricazione ma che porterebbe a possibili reazioni immunitarie 2 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa Polipropilene Il PP ha una struttura simile al PE, ma con un gruppo metile (-CH3) legato ad ogni altro atomo di carbonio. Questo gruppo metile ingombra la struttura e ostacola la rotazione libera dei legami, rendendo il PP più rigido e meno flessibile del PE. È un materiale termoplastico, generalmente utilizzato in forma isotattica (tipo di polimero in cui tutte le catene laterali (gruppi sostituenti) attaccate alla catena principale del polimero si trovano sullo stesso lato del backbone della catena). Maggior cristallinità e quindi minore flessibilità rispetto al polietilene. Non esistono in realtà materiali inerti: il polipropilene è stato ampiamente utilizzato sottoforma di maglia sintetica per il trattamento di ernie, prolassi ecc... dopo mesi o anni dagli impianti si sono potute osservare molte complicazioni, infezioni, erosione del materiale polimerico! Problemi ® Tossicità In realtà il problema è nelle sostanze tossiche potenzialmente aggiunte (es. plasticizzanti, antiossidanti...) ® Degradazione Immediata infiammazione acuta e produzione di sostanze ossidanti da parte delle cellule del sistema immunitario. Queste provocano Le sostanze ossidanti portano alla degradazione del materiale (depolimerizzazione - crosslinking - idrolisi - perdita di proprietà meccaniche) che infine portano a infezioni, infiammazione cronica, fibrosi, dolore cronico. Studio sulla degradazione: Analisi di 100 reti di PP dal pavimento pelvico di 100 pazienti Analisi svolte ® Caratterizzazione al SEM della superficie (Scanning Electron Microscope) ® Immunoistochimica per determinare le tipologie di cellule immunitarie presenti (tecnica che utilizza anticorpi per etichettare i marcatori CD sulle cellule in sezioni di tessuto) SEM della superficie Superficie non degradata Bassa degradazione Alta degradazione Piccole rotture superficiali Liscia con piccole imperfezioni ortogonali alla direzione della Rotture della superficie nella direzione della filatura fibra Dovuta da due effetti: ® Environmental stress cracking 3 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa Fenomeno di degradazione dei materiali che si verifica quando un materiale è sottoposto a una combinazione di stress meccanico e ambiente chimico aggressivo. ® Degradazione dovuta ai radicali liberi secreti dalle cellule del sistema immunitario Vengono divisi i campioni in base al livello di degradazione. ® Alto numero di campioni con degradazione moderata o severa. ® La degradazione severa è accompagnata dalla presenza di piccoli frammenti di PP circondati da fagociti e cellule giganti da corpo estraneo ® I segni di degradazione sono correlati al tempo di permanenza dell’impianto in vivo Immunofenotipizzazione Le cellule intorno al materiale vengono divise in base ai cluster di differenziamento presenti sulla superficie della cellula. Vengono divise in: 1) Macrofagi (CD68): a) polarizzazione M1 (CD86) b) polarizzazione M2 (CD163) 2) Linfociti (CD3) 3) Granulociti (CD15) I ricercatori hanno quantificato il numero di cellule che esprimono determinati nei campioni e hanno espresso questo numero come percentuale del numero totale di cellule (scoring). Risultati Alta abbondanza di cellule immunitarie: i campioni hanno mostrato un alto numero di cellule positive per CD68, CD163 e CD15, suggerendo una forte presenza di macrofagi, monociti e neutrofili. Tra tutte queste cellule solo i macrofagi hanno mostrato un aumento proporzionale alla degradazione. I campioni non hanno mostrato un declino dell'attivazione delle cellule immunitarie nel tempo, indicando che il sistema immunitario è rimasto impegnato a rispondere alla degradazione del materiale. Ciò suggerisce che il processo di degradazione possa essere in corso o che il sistema immunitario stia mantenendo attivamente una risposta protettiva. PTFE politetrafluoroetilene Materiale termoplastico, struttura simile al PE ma H sostituiti con atomi di fluoro. ® Legame C-F molto stabile quindi non crosslinkabile (reticolabile) ® Fluoro ha interazioni limitate con altri materiali e molecole quindi ha bassa adesione, basso coefficiente di attrito ® Impermeabile ad acqua e oli ® Materiale molto flessibile ® Chimicamente resistente ® Non si degrada e rimane nel sito fino a fine vita dell’impianto 4 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa ePTFE – expanded Polytetrafluoroethylene o GORETEX Formato da pellets di PTFE che vengono espansi con un trattamento in autoclave. La formazione di un materiale espanso ha due grandi vantaggi: ® si raggiunge una porosità oltre il 90% ® aumenta fortemente la resistenza a trazione del materiale Sintesi Il materiale viene prodotto come pasta con additivi e lubrificanti (15- 20%) Viene poi estruso e trattato ad alte T per far evaporare il lubrificante Infine, il materiale viene stirato in maniera monoassiale o biassiale per conferirgli le proprietà finali Il materiale ottenuto ha una struttura a nodi e fibre. Applicazioni Innesti vascolari Posso utilizzarlo in quanto si presta sia per innesti rigidi che flessibili. In quanto ha effetti trombogenici devo modificare la superficie dell’innesto con l’eparina (molecola anti coaugulazione). Come agisce l’eparina? La struttura dell’eparina ha siti specifici che legano l’antitrombina questo legame porta ad una modifica conformazionale dell’antitrombina che di conseguenza velocizza l’inattivazione della trombina e di altri fattori di coagulazione. Patch cardiaca Le caratteristiche principali in questa applicazione sono: ® elevata resistenza ® proprietà superficiali del materiale fluorurato 1. Operazioni per trattare difetti congeniti al cuore Limita l’adesione del tessuto alla zona trattata Minore rischio di ulteriori operazioni Minori complicazioni 2. Coprire le suture Alta resistenza Evita la dilatazione aneurismatica (indebolimento e un rigonfiamento anormale della parete di un'arteria o di una vena) Bassa adesione Rende meno trombogenico il materiale superficiale Impermeabilità Riduce il sanguinamento nella linea di sutura 5 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa Impianti per lipoatrofia e aumento dello spessore delle labbra Lipoatrofia: mancanza del tessuto adiposo in zone del viso quali le guance. Complicazione di terapie antiretrovirali per la cura dell’HIV. Limita la formazione di una capsula derivante da reazioni da corpo esterno, il vantaggio è che porta a minori interazioni con il tessuto e maggiore facilità di rimozione del materiale in situazioni di recupero del tessuto adiposo. Esempio commerciale: Advanta impianti facciali Materiale a doppia densità con elevata porosità interna per rendere il materiale più soft e avere una migliore integrazione cellulare Suture non riassorbibili Suture in PTFE sono flessibili e microporosi. ® Materiale inerte, con migliore integrazione con il tessuto. ® Presenta un basso coefficiente di attrito, quindi, risulta più semplice suturare i tessuti ® Crescita cellulare nelle porosità, limitata formazione di una capsula e minor infiammazione rispetto a PP e PE Stent Ricopre le strutture in nitinol (parte tipo metallo) degli stent vascolari. Può essere usato sia per stent self-expandable e sia per balloonexpandable. Si può trattare con eparina per limitare l’effetto trombogenico. Silicone ® Legame Si-O è particolarmente mobile e rende il materiale flessibile ® È possibile crosslinkarlo in maniera più o meno estesa per modificarne le proprietà meccaniche ® È un polimero dalla bassa energia superficiale e con scarsa bagnabilità ma con alta permeabilità ai gas (ad es. ossigeno) ® È chimicamente e termicamente molto stabile ® È generalmente riconosciuto come materiale biocompatibile con minimi effetti avversi e stabile nel tempo Gel di silicone Possono essere prodotti in diverse tipologie in funzione: ® della lunghezza di catena ® del grado di crosslinking Basso Medio Alto gel soft, adesivo, quasi un gel più rigido, con proprietà di gel rigido, con proprietà fluido memoria di forma elastomeriche, flessibile, con proprietà simili alla gomma 6 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa Applicazioni del silicone Impianti al seno Sviluppo nel tempo L’attacco posteriore era un 1962 Superficie liscia, shell esterna spessa di silicone (0.75 mm) e punto debole, troppo rigidi, (prima un gel viscoso di silicone all’interno (50 % HMW, 50% LMW) poco naturali. generazione) con una benda posteriore di Dacron per chiusura (PET) Dacron era pericoloso. Lo strato troppo sottile della shell fa diffondere il gel di 1970 Superficie liscia, shell esterne molto più sottile (0.13 mm) un silicone nei tessuti e linfonodi (seconda gel più viscoso (80% LMW, 20% HMW) e senza Dacron circostanti. Sono più fragili generazione) posteriore dei precedenti impianti 1980 Superficie liscia, shell esterne di nuovo più spessa (0.25-0.3 (terza mm) caricata con silice per generazione) renderla meno soggetta alla diffusione Shell ancora più spessa (0.5 mm), gel più rigido della terza Fine anni ‘80 generazione, la superficie comincia ad essere più ruvida per una migliore integrazione con il tessuto circostante Problemi associati agli impianti mammari in silicone di Dow 1992 class Corning: action contro ® Sindrome da silicone la Dow ® Cancro Corning ® Rottura e perdite Un gel interno molto più rigido, e trattamenti superficiali per 1993 (quinta una texture che favorisse aderenza e la crescita del tessuto. La generazione) tecnica si basa su sali spruzzati in superficie e poi sciolti post- curing. 1995 scandalo Scoperta che il silicone non era medical grade ma silicone della PIP industriale di scarsa qualità. Elevato numero di rotture. Sviluppo di una nuova superficie, più liscia ma con topografia Anni ’10 (sesta biomimetica per ridurre la crescita batterica e la risposta generazione) infiammatoria. Si sviluppano impianti con diversi strati. di silicone a rigidezza differente Riconosciuta una correlazione tra la texture degli impianti e il 2015 tumore anaplastico a grandi cellule associato alle protesi Gli impianti con macro-rugosità o con PU in superficie vengono 2018 messi al bando 7 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa Protesi per arti La traslucenza del silicone una volta aggiunti i pigmenti rende la protesi esteticamente simile all’arto reale. Si usa una famiglia di silicone chiamati RTV-2 à vulcanizzazione a temperatura ambiente, velocizzata se si arriva a 70-130 °C. Siliconi RTV-2 Applicazioni dei prodotti RTV-2 in ambito medico ® Adesivi siliconici per prodotti per la cura della pelle ® Fissaggio di dispositivi medici come cateteri e canule Vantaggi dei prodotti RTV-2 per la cura delle ferite ® Riposizionamento facile ® Durata prolungata ® Rimozione indolore: I prodotti RTV-2 sono idrofobici, ovvero repellenti all'acqua, e non aderiscono ai tessuti appena formati. Questo permette una rimozione indolore della benda o della medicazione. Proprietà meccaniche Alta adesività: Garantisce una forte adesione alla pelle o al dispositivo medico. Eccellenti capacità di taglio: Permette di tagliare il prodotto con precisione e facilità. Adesione duratura: Assicura una tenuta stabile nel tempo. Differenze con i siliconi RTV-1 RV-1 RV-2 Monocomponenti Bicomponenti Vulcanizzazione a contatto con l'umidità Vulcanizzazione per reazione chimica Vantaggi del RV-2 ® Vulcanizzazione più rapida ® Migliore adesione ® Il crosslinking può essere velocizzato aumentando di poco la temperatura sopra quella ambiente ® Anche alti spessori mostrano un buon curing (il materiale polimerizza in modo uniforme e completo anche se lo si stende o lo si versa in strati di notevole spessore) ® La viscosità li rende versabili e autolivellanti ® Presentano migliori qualità di adesività Processo di fabbricazione delle protesi 1. Scanner 3d 2. Modellazione 3d 3. Silicone 4. Colore 5. Finiture 6. Documentazione per il mantenimento 8 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa Lenti a contatto Problema: carente apporto di ossigeno delle precedenti lenti a contatto fatte in hydrogel. Il silicone ha una maggiore permeabilità dell’ossigeno rispetto alle lenti ad hydrogel tradizionale ma sono mal tollerate dall’occhio. Si sono quindi sviluppati materiali ibridi. I materiali per le lenti a contatto devono avere: ® Superficie più liscia possibile per minor interazione con palpebra, cornea ecc ® Basso coefficiente di attrito e quindi bassa frizione con i tessuti circostanti ® Buona bagnabilità ® Basso modulo elastico ® Elevata diffusione di ossigeno La catena polimerica principale è costituita da polisilossani come PDMS e polimeri idrofilici. dalla polimerizzazione di idrossietilmetacrilato (pHEMA), acido metacrilico (MA), vinilpirrolidone (PVP) ecc.. I materiali più recenti hanno contemporaneamente elevata permeabilità dell’ossigeno e medio alto contenuto d’acqua. Bagnabilità I polisilossani sono idrofobici. È necessario intervenire per aumentare la bagnabilità: ® Lenti più datate si basavano su trattamenti superficiali con plasma (polimerizzazione o ossidazione) ® Nuove lenti (Galyfilcon A, senofilcon A) si basano sull’aggiunta di un polimero fortemente bagnabile, ad alto peso molecolare come il PVP ® Nuovi sviluppi aggiungono la fosfatidilcolina, una molecola della superficie cellulare (biomimetiche) Silicone per drug delivery I polisilossani sono stati anche largamente utilizzati per il delivery locale di farmaci. Il rilascio controllato si basa su fenomeni di diffusione: fin dagli anni ‘60 si è osservato che molecole liposolubili a basso peso molecolare diffondono facilmente attraverso le gomme siliconiche I siliconi sono molto utilizzati in questo ambito quando è richiesto un rilascio a lungo termine. Il silicone ha elevata stabilità ed è facilmente formabile Alcuni dei farmaci utilizzati in dispositivi siliconici sono: ® progesterone per il controllo del ciclo ® dexametasone come antinfiammatorio ® ciclodestrine come spermicidi ® diversi agenti antimicrobici come aciclovir fluconazolo ecc ® testosterone Per alcune molecole è necessario modificare il materiale per renderlo più idrofilico. Possono essere fatte in superficie o in massa. Tra i metodi in massa che sono i più utilizzati ci sono: ® copolimerizzazione ® blending ® formazione di un network interpenetrato ® funzionalizzazioni chimiche Tra questi è molto utilizzata anche la dispersione di particelle di polimeri idrofilici nella matrice di 9 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa silicone in modo da creare dei canali in cui farmaci idrofilici possano diffondere. Generalmente il PDMS viene utilizzato in due forme: 1. Come coating superficiale per controllare la diffusione Viene utilizzato per ricoprire pastiglie contenenti il farmaco per controllarne, attraverso la diffusione, il rilascio. Anche in questo caso si può mescolare il PDMS con polimeri idrofilici come il PEG che, dissolvendosi, lasciano porosità che velocizzano la diffusione. Si può ottenere un rilascio di ordine 0. 2. Come stent eluente a rilascio controllato Si usa generalmente su stent metallici sottoforma di coating superficiale. Si creano due strati: primo strato (più interno) il farmaco è miscelato al silicone secondo strato (esterno) da barriera per il controllo della diffusione Fattori che controllano il rilascio 1. Densità dei crosslinking Il grado di crosslinking è uno dei fattori principali di controllo della velocità di eluizione dei farmaci dal silicone. Maggiore il grado di crosslinking più lento il rilascio. Si usano elastomeri crosslinkati per poliaddizione, la quantità dei gruppi insaturi modificano il grado di crosslinking. 2. Peso molecolare Più alto il peso molecolare, maggiori sono gli entanglement che hanno un effetto di simil- crosslinking. 3. Quantità forma e dimensione dei filler additivi I filler possono intervenire in due modi: ® L’aggiunta aumenta la complessità spaziale e può rallentare il rilascio ® Il farmaco può avere interazioni ed essere adsorbito sulla superficie dei filler 4. Altri parametri della formulazione ® Tipo di inibitore: gli inibitori presenti nel silicone possono formare complessi con il farmaco, una scelta accurata del tipo di inibitore può evitare questo problema. ® Modifica della backbone del polimero: si possono aggiungere gruppiesteri in catena per aumentare la solubilità del farmaco Esempi di dispositivi sottocutanei per il rilascio di farmaci Metodo utilizzato per il rilascio di ormoni Norplant o Jadelle: contraccettivi subcutaneo formato da capsule racchiuse da uno strato di silicone Le capsule vengono impiantate sotto la pelle sul tricipite o sul bicipite e possono essere mantenute per 5 anni. Il rilascio subcutaneo evita il passaggio del farmaco per il fegato in modo da aumentare la biodisponibilità. 10 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa NORPLANT È il primo contraccettivo impiantabile reso disponibile sul mercato. Lo sviluppo è stato possibile grazie all’introduzione delle gomme siliconiche. Il farmaco, Levonogerstrel, viene rilasciato in maniera uniforme con quantità dipendente dalla area superficiale della capsula. L’impianto è stabile nel tempo e rilasci principio attivo in maniera costante per 5 anni ma il farmaco potrebbe bastare per 7 anni. Jadelle, dispositivo simili contiene un copolimero di dimetilsilossano e metilvinilsilossano racchiuso in un tubo di PDMS. Dispositivi per il rilascio del farmaco attraverso la pelle Il farmaco è generalmente contenuto in una patch che viene applicata sulla pelle come un cerotto Questi sistemi si dividono generalmente in: Riserva Matrice il farmaco è mantenuto in una soluzione o il farmaco è mescolato o disperso in un materiale sospensione e il rilascio è controllato da una a contatto con la pelle e che può esso membrana stesso fare da adesivo Per queste applicazioni si usano i PSA, adesivi siliconici sensibili alla pressione in cui vengono mescolati farmaci come il fentanil o l’estradiolo. Adesivi siliconici sensibili alla pressione Gli adesivi siliconici sensibili alla pressione (PSA) sfruttano le proprietà viscoelastiche del silicone per creare un'adesione forte e reversibile a diverse superfici. Viscoelasticità I materiali viscoelastici presentano un comportamento intermedio tra quello di un fluido viscoso e quello di un solido elastico. Essi si deformano come un fluido sotto stress a lungo termine, ma si comportano come un solido quando lo stress viene applicato rapidamente. Comportamento degli adesivi siliconici PSA ® Basso G': Per funzionare correttamente, un adesivo siliconico PSA deve avere un modulo di scorrimento viscoso (G') basso. Questo significa che il materiale si deforma facilmente sotto stress a lungo termine, favorendo la sua adesione alla superficie. 11 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa ® G''>G' a basse frequenze (adesione): A basse frequenze, il modulo di perdita viscoso (G'') dovrebbe essere maggiore di G'. Ciò indica che il materiale dissipa più energia sotto forma di calore quando viene deformato lentamente, favorendo la sua adesione tenace alla superficie. ® Comportamento elastico ad alte frequenze (distacco): A frequenze più elevate, il comportamento del materiale dovrebbe diventare più elastico, con G' che tende a dominare su G''. Questo permette un distacco più facile dell'adesivo dalla superficie senza lasciare residui. In sintesi, gli adesivi siliconici PSA devono presentare un equilibrio tra comportamento viscoso a basse frequenze (adesione) e comportamento elastico ad alte frequenze (distacco). Poletereterchetone o PEEK Il polietereterchetone è un polimero aromatico, semicristallino e termoplastico È un materiale non degradabile utilizzato principalmente per impianti stabili nel tempo La struttura è formata da gruppi aromatici in catena legati tra loro da legami etere o chetoni 2 sintesi principali per condensazione: a) via nucleofilica: più utilizzata industrialmente, PEEK commercializzato con il nome di Vitrex Idrochinone reagisce con il carbonato di sodio per formare il bisfenato che successivamente reagisce con il difluorobenzofenone b) via elettrofilica: meno utilizzata perché lascia gruppi reattivi termicamente instabili alle terminazioni di catena Il grado di cristallinità dipende dalla storia termica del materiale. In linea generale, con i diversi metodi di formatura e raffreddamento di può stare in un range di circa 0- 40%. La conformazione più stabile per la struttura cristallina è quella a zig-zag. La struttura del polimero ha come conseguenza le sue proprietà: ® Elevatissima resistenza chimica e termica ® Basso assorbimento di acqua (0.5%) ma non subisce degradazione idrolitica anche ad alte temperature ® Elevata resistenza alle radiazioni, non c’è rottura di catena e i radicali che si formano decadono velocemente È un materiale che può essere formato con i classici metodi di processo dei materiali termoplastici: ® injection molding ® estrusione ® compression molding 12 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa Tuttavia, è un materiale più costoso (anche due ordini di grandezza) rispetto ad altri polimeri termoplastici con basse temperature di fusione. La Vitrex produce dal 1998 PEEK con purezza elevata per poter essere utilizzato in applicazioni in vivo a lungo termine. Le proprietà che rendono il PEEK molto utilizzato in applicazioni cliniche sono: ® È inerte e insolubile in acqua e in solventi organici ® Ha un modulo elastico vicino a quello dell’osso corticale (3-4 GPa) vs (7-30 GPa) ® È termoformabile con temperatura di fusione di circa 334 °C e Tg di 145 °C ® Può essere facilmente sterilizzato grazie alla resistenza ai raggi gamma ® Le proprietà meccaniche possono essere modificate preparando compositi caricati a base di PEEK ® Per migliorare le proprietà osteoinduttive si possono mescolare al PEEK composti inorganici come beta tricalciofosfato o idrossiapatite ® Buona resistenza a fatica ® Buona resistenza all’usura ® Elevata resistenza al creep (applicazione prolungata di carichi statici) ® Molto idrofobico e, se non modificato, ha una limitata adesione per cellule e proteine ® È possibile modificare le proprietà della superficie per stimolare l’adesione cellulare e l’integrazione Applicazioni del PEEK ® impianti come sostituto osseo in applicazioni maxillofacciali e cranici ® impianti come gabbie spinali ® in applicazioni ortopediche (sostituzione ossea e impianti per sostituzione d’anca) ® piastre di fissaggio e viti di ancoraggio ® come impianti dentali e sostituzione di denti ® come valvole cardiache in chirurgia cardiaca L’applicazione principale del PEEK è come sostituto per impianti metallici La compatibilità biomeccanica tra osso e i materiali degli impianti è da tempo riconosciuto come problema per il successo a lungo termine dell’impianto. Principali problemi degli impianti metallici in applicazioni con carichi meccanici: Stress shielding Alterazione della distribuzione dei carichi fisiologici sull’osso con l’introduzione dell’impianto. Meccanica differente, ridotto stimolo indebolimento e materiali troppo rigidi meccanico sull'osso diminuzione di densità Metallosi Rilascio di piccoli detriti metallici nella zona circostante la protesi. Effetti principali: ® citotossicità diretta dei detriti ® risposta infiammatoria nel tessuto circostante ® necrosi del tessuto 13 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa ® fallimento dell’impianto Con l’uso dei polimeri la formazione di detriti diminuisce sensibilmente. Corrosione in-vivo Un altro fattore che rende i polimeri migliorativi rispetto ai metalli è la miglior resistenza alla corrosione dovuta ai fluidi fisiologici. Tecniche di imaging La corrosione del materiale può portare a diminuzione delle proprietà meccaniche e ad effetti citotossici e cancerogeni dovuti agli ioni metallici rilasciati. Il fatto che i metalli siano radiopachi peggiora la capacità di poter osservare il sito dell’impianto con tecniche quali raggi X e tomografia (CT) raggi X MRI Anche con MRI materiali come il PEEK migliorano l’osservazione dei tessuti intorno all’impianto I metalli generano anche artefatti come pattern di radiazione che complicano l’osservazione. Limiti del PEEK Uno dei limiti del PEEK è l’elevata idrofobicità, e la carente adesione e integrazione con il tessuto che lo circonda. Per questo si ha scarsa integrazione con l’osso e la formazione di una capsula fibrosa per effetto della reazione da corpo estraneo. Trattamenti Sono necessari dei trattamenti o delle modifiche alla composizione per migliorare la compatibilità con il tessuto. Sviluppo di compositi con fillers bioattivi ® Compositi bioattivi del PEEK ® Compositi rinforzati del PEEK Trattamenti superficiali per la modifica delle proprietà ® Modifiche chimiche ® Modifiche fisiche ® Coating superficiali Trattamenti superficiali per la modifica delle proprietà Modifiche chimiche Si fanno per introdurre gruppi funzionali sulla superficie come –COOH, -OH, -PO4H2. Sono stati studiati per la capacità di indurre la crescita di un layer di apatite in superficie. In vitro si vede anche un miglioramento di adesione, proliferazione e integrazione ossea rispetto al PEEK non modificato. L’amminazione è una possibile altra modifica per rendere possibile il coupling di proteine come la fibronectina. Modifiche fisiche Trattamenti superficiali con laser, plasma o con radiazioni UV. Anche con queste tecniche si possono introdurre gruppi polari in superficie ma anche aumentare la rugosità e la bagnabilità modificando quindi l’interazione cellulare Coating superficiali: Alcuni coating superficiali sono stati testati in letteratura. Alcuni esempi sono la titania e il metasilicato di calcio. Gli studi mostrano una migliore integrazione ossea. Anche un coating di idrossiapatite può essere formato sul PEEK. In questa tecnica ci può essere delaminazione del coating che può anche interferire con l’imaging. 14 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa Compositi con molecole bioattive Alcuni esempi sono (TiO2, biovetri, silicato di calcio, fosfato tricalcico, fibre di silice amorfa, idrossiapatite, idrossiapatite modificata con stronzio o fluoro). Il composito più utilizzato e studiato è quello formato da PEEK e idrossiapatite. La corretta percentuale di caricamento rende le proprietà del polimero molto simili a quelle dell’osso corticale (modulo elastico circa 7-10 GPa). In vivo si è osservato: Vantaggi Svantaggi Nel confronto in-vivo in coniglio si vede Non c’è forte interazione tra PEEK e HA e questo la formazione di tessuto connettivo può portare a debonding tra le due componenti fibroso dovuto a reazione da corpo con possibile formazione di cricche e diminuita estraneo nel caso di UHMWPE e PEEK resistenza a fatica non modificato. Il composito con idrossiapatite mostra un aumento della superficie di contatto, una migliore integrazione e l’assenza di tessuto connettivo fibroso all’interfaccia. Impianti per ricostruzione craniale e facciale Viene utilizzato in caso di traumi o tumori. Il processo avviene preparando un CAD o CT del difetto che poi viene riprodotto (CAM) con il PEEK per una protesi paziente specifica. Impianti dentali In questa applicazione la proprietà fondamentale del materiale è quella di essere facilmente lavorabile per tornitura CNC e di poter assorbire gli sforzi dovuti alla masticazione. Viene ridotto lo stress shielding. Si osserva fino a 3X una diminuzione della peridta del tessuto osseo dopo l’impianto rispetto ad alternative metalliche. Impianti di chirurgia vertebrale È l’applicazione per la quale questo materiale è più utilizzato. Indicato per paziente che soffrono di degenerazione dei dischi intervertebrali, scogliosi degenerativa, stenosi spinale ecc. Anche in questa applicazione le proprietà del materiale riducono lo stress shielding e la perdita del tessuto osseo. Il materiale è radio radiolucente e non interferisce con le tecniche di imaging e quindi con il controllo della rigenerazione ossea. L’applicazione principale è l’innesto di gabbie in PEEK con un lume centrale che sostengono meccanicamente la colonna e lasciano la possibilità della rigenerazione ossea nella finestra centrale. 15 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa Polimetilmetacrilato o PMMA Il PMMA è un polimero amorfo termoplastico con Tg≈110 °C e Tm≈130°C principali caratteristiche: ® buona stabilità termica ® ottima trasparenza ottica ® ottima resistenza all’impatto ® ottima resistenza agli UV e ai agenti atmosferici Applicazioni Cementi ossei I sostituti ossei per trattare difetti o danni alle ossa sono utilizzati da molti decenni Il primo approccio utilizzato è l’utilizzo di materiale umano, sia con materiale autologo (autotrapianto) che con materiale allogenico (donatori). Principali limitazioni: ® Necessità di molteplici interventi in diverse zone per estrarre il materiale osseo ® Materiale limitato ® Risposta immunologica nel caso di materiale derivante da donatore Una tipologia di cementi ossei tra le più usate sono quelli iniettabili a base polimerica Materiali iniettabili utilizzati in forma liquida, il materiale solidifica successivamente in situ grazie a reazioni di polimerizzazione. Per poter essere utilizzati devono: ® Essere materiali viscosi iniettabili nel sito da trattare ® Avere delle proprietà meccaniche adeguate e stabili per ® applicazioni a lungo termine ® Devono mantenere un adeguato tempo di lavorabilità e di setting ® Devono essere radiopachi Uno dei materiali più usati è il PMMA. Artroplastica L’applicazione principale è nella artroplastica totale d’anca in cui svolge due funzioni: 1. Mezzo che genera continuità tra osso e protesi e che trasferisce correttamente gli sforzi 2. Rilasciare antibiotici per inibire infezioni e infiammazioni. Gentamicina, tobramicina e altri vengono rilasciati in circa 3-6 mesi. Perché la corretta continuità meccanica sia stabilita è necessario che ci sia sufficiente penetrazione del cemento nell’osso. Vertebroplastica percutanea Questa tecnica viene utilizzata per il trattamento di emangiomi, fratture vertebrali, in conseguenza a tumori. L’iniezione di un cemento osseo poco viscoso consente di stabilizzare la frattura e ridurre il dolore. Può essere fatta anche inserendo prima un palloncino che viene gonfiato per creare una cavità che viene poi riempita con il cemento. I cementi ossei a base di PMMA sono sistemi a due componenti: 1. Fase solida sottoforma di polvere polimerica: microsfere di PMMA con aggiunta di agenti radiopacizzanti (solfato di bario) e di un iniziatore radicalico in polvere (BPO) 2. Fase liquida composta dal monomero (metilmetacrilato) e di un acceleratore di reazione 16 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa La reazione è esotermica! Le fasi nell’uso dei cementi ossei sono 4: 1. Mescolamento: in questa fase il liquido viene mescolato a mano o con sistemi a vuoto. Il monomero bagna il polimero, la viscosità è bassa e ci sono le catene iniziali che cominciano a formarsi 2. Attesa: in questa fase la polimerizzazione è iniziata, cominciano a formarsi le catene in propagazione, la viscosità aumenta 3. Fase di lavorabilità: in questa fase si ha la maggiore velocità di propagazione e generazione di calore dovuto alla reazione. La viscosità aumenta ancora, le catene stanno perdendomobilità 4. Fase di setting: In questa fase la propagazione finisce, le temperature sono alte, il cemento diventa rigido e non più lavorabile Dopo queste fasi rimane circa il 2-6% di monomero non reagito. Questa quantità diminuisce nel tempo fino allo 0.5% per un processo di polimerizzazione più lento che avviene dopo il setting. Effetti del polimero La polvere polimerica è il componente principale della composizione. Vengono usati sia omopolimeri del metilmetacrilato che copolimeri di metilmetacrilato con metacrilato, butilmetacrilato o stirene. molecola più piccola, cemento più flessibile aumenta l’interazione con il maggiore deformazione a rottura minore resistenza a Metacrilato monomero e aumenta la compressione viscosità riduce la fragilità del cemento anche in caso di porosità molecola a maggior peso rende la polvere più porosa aumenta la porosità del Butilmetacrilato molecolare cemento diminuisce il ritiro durante la polimerizzazione maggiore comportamento Miglior comportamento a fatica Stirene idrofobico Minore interazione con la fase liquida, si allungano i tempi per ottenere una miscela omogenea La scelta della soluzione di monomero e del rapporto tra polvere e del rapporto tra polvere e liquido sono fattori importanti per limitare lo sviluppo di calore durante la polimerizzazione Minor calore può essere sviluppato se: ® Si sostituisce parte del metilmetacrilato con monomeri a più alto peso molecolare (diminusce il numero delle molecole in gioco) ® Si aumenta il rapporto polvere liquido Si sviluppano cementi ossei a bassa temperatura. Il materiale solido e liquido viene mescolare per formare una pasta viscosa che può essere iniettata o Formata. Dopo 15 minuti, le proprietà meccaniche sono circa al 90%. Si possono definire tre tempi: tempo di mescolamento (2 minuti) tempo dopo il quale la miscela non aderisce più ai guanti tempo di lavorabilità tempo dopo il quale il materiale non è più modificabile tempo tra il miscelamento e il raggiungimento di metà della tempo di setting temperatura massima 17 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa In certi casi può essere necessario aumentare il tempo di lavorabilità ad esempio per preparare la siringa per l’iniezione. Per aumentare il tempo di lavorabilità si può sfavorire la polimerizzazione radicalica. Si diminuisce la temperatura preraffreddando il cemento e il sistema di mixing. Viscosità La temperatura modifica anche la viscosità. Inoltre, la viscosità dipende dal quantitativo di molecole idrofiliche nel polimero. Interazione maggiore con il monomero. La viscosità iniziale e come questa cresce durante la polimerizzazione modifica l’handling del cemento e lo rende più o meno adatto a diverse applicazioni (es. vertebroplastica percutanea). 18 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa Proprietà termiche La polimerizzazione radicalica che porta alla solidificazione del cemento è una reazione esotermica. La velocità della reazione dipende dalla temperatura, per questo è un fenomeno che si autoalimenta (effetto Tromsdorff). La generazione di calore durante la polimerizzazione è uno dei principali aspetti negativi dell’uso di questo materiale. I principali approcci utilizzati per ridurre la generazione di calore: ® Elevato rapporto polvere/liquido quindi la diminuzione di monomero che però può portare a bassa bagnabilità e quindi la polvere non si scioglie nel liquido ® Utilizzo di monomeri ad alto peso molecolare per avere un minor numero di molecole in reazione questo però porta a basso modulo elastico e alto di creep. ® Aggiunta di acqua alla fase liquida, che però può portare ad un cemento troppo poroso con scarsa resistenza a fatica ® Diminuzione della velocità di polimerizzazione che comporta minor velocità di generazione del calore Le temperature registrate in vivo sono generalmente più basse di quelle viste in vitro. Le ragioni sono la poca quantità di cemento, la dissipazione dovuta alla protesi metallica, la dissipazione da parte dei tessuti circostantiù Le proprietà meccaniche dipendono dalla composizione scelta: Minore modulo e resistenza a compressione Polimeri più flessibili Maggiore resistenza a trazione Diminuire la concentrazione di monomeri durante la polimerizzazione Diminuzione della iniziale riduce la quantità di monomero disponibile per la reticolazione post- concentrazione di polimerizzazione. Di conseguenza, l'aumento complessivo della resistenza monomeri meccanica del polimero sarà inferiore rispetto a quanto si otterrebbe con una concentrazione di monomeri più alta. Complicazioni Elevata temperatura raggiunta in polimerizzazione Uno dei principali difetti di questo sistema è la generazione di calore eccessivo durante la polimerizzazione. L’elevata temperatura ha come effetti la denaturazione delle proteine dei tessuti circostanti (collagene denatura già a 45 °C) e può portare a necrosi termica. Allentamento asettico È una risposta infiammatoria dovuta ai macrofagi che porta a perdita del tessuto osseo e quindi all’allentamento dell’impianto ma senza infezioni. È dovuto alla frattura del cemento per fatica o per l’eccessiva fragilità del materiale. La rottura porta alla formazione di debris e di frammenti che vengono riconosciuti dai macrofagi. Anche il calore eccessivo sviluppato in polimerizzazione portando a necrosi genera la rottura dell’interfaccia cemento-osso. Sindrome da impianto di cemento osseo È una sindrome legata agli interventi di artoplastica d’anca che può portare anche alla morte. Si mostra con sintomi some ipossia, embolia, ipertensione polmonare.. Le possibili altre cause di questa sindrome sono: ® Cause dovute alla reazione esotermica di polimerizzazione ® Embolia gassosa dovuta alla polimerizzazione del monomero ® Ipersensitività al monomero Il modello proposto è dovuto alla pressione esercitata dal cemento sull’osso. La pressione può forzare il 19 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa materiale osseo o l’aria nei vasi della circolazione dell’osso. Alcuni materiali che possono dare embolia sono frammenti di osso, aria, cemento, grasso ecc… Poliuretani I poliuretani sono una famiglia di polimeri composti da una catena alifatica o aromatica legata con un legame polare uretanico. ® Possono essere utilizzati sia come polimeri termoplastici (non crosslinkati) che come polimeri termoindurenti. ® Le proprietà meccaniche dipendono fortemente dai polioli, gli isocianati e i chain extender utilizzati per la sintesi. ® Il comportamento dei poliuretani è generalmente elastomerico poiché la struttura ha domini amorfi soft e domini rigidi cristallini (catene lineari dei chain extender che si allineano più facilmente) ® Le zone cristalline fanno da punti di crosslinking fisici, evitano lo scorrimento delle catene ma possono essere separati se la temperatura è sufficientemente alta ® Sono estremamente versatili nelle proprietà e sono una delle classi di polimeri maggiormente utilizzate in applicazioni mediche Sintesi La sintesi include tre componenti principali: 1. Diisocianato 2. un diolo che può essere degradabile 3. un diolo più corto che lavora come un estensore di catena Si forma una struttura a fasi separate, una fase rigida e una fase soffice. Per alti pesi molecolari: ® Stechiometria precisa tra isocianati e idrossili o ammine ® Assenza di acqua Sono molto utilizzati in ambito medico data l’elevata biocompatibilità, le buone proprietà meccaniche, la variabilità delle proprietà ottenibili Applicazioni in: ® ingegneria tissutale ® medicina cardiovascolare ® drug delivery 20 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa ® wound healing La versatilità è la miglior caratteristica dei poliuretani. Tutto dipende dalla scelta dei componenti utilizzati: diverse proprietà meccaniche e diverse modificando isocianati e polioli sensibilità ai meccanismi di degradazione poliuretani con proprietà elastomeriche utilizzando diammine termoplastiche utilizzando dioli multifunzionali e ottenere strutture rigide e porose agenti schiumanti Forte interesse perché possono essere utilizzati sia come materiali per applicazioni a lungo termine, sia come materiali degradabili in applicazioni di ingegneria tissutale. Categorie dei poliuretani i primi utilizzati in ambito biomedico. Compatibili ma degradano a Poliuretani poliesteri causa del gruppo estere seconda tipologia sviluppata, più resistenti per l’idrolisi ma Poliuretani polieteri soggetti a ossidazione Poliuretani da policaprolattone utilizzati come adesivi medici Poliuretani da polibutadiene elevata elasticità e flessibilità elevata elasticità, flessibilità biocompatibilità ed eccellente Poliuretani da olio di ricino biodegradabilità Gli ultimi due sono utilizzati solo in applicazioni medicali. Biocompatibilità Testato con diverse tipologie di cellule in vitro: fibroblasti, cellule endoteliali, cellule In vitro epiteliali, leucociti in modo da simulare diversi tessuti, ha buona adesione e biocompatibilità ma solo corto termine Dopo la prima generazione di poliuretani le applicazioni in vivo mostrarono la degradabilità In vivo e la possibile tossicità dei prodotti di degradazione o di monomeri non reagiti (MDI e TDI sono riconosciuti come cancerogeni) Anche la struttura e la superficie modificano gli effetti in vivo che evidenziano maggiori i domini cristallini (hard segment) del PU e maggiore la trombogenicità del materiale. Si può modificare la superficie per migliorare la trombogeneicità del materiale. Immobilizzazione di eparina Miglioramenti: ® minor attivazione delle piastrine e interazione con le proteine del plasma ® ridotta formazione di trombi ® minor interazione con le cellule mononucleari del sangue e minor produzione di fattori di necrosi 21 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa 2 metodi: 1. Immobilizzazione per interazione ionica: interazione non stabile, superficie modificata a zone e in maniera non stabile 2. Immobilizzazione covalente: si sfruttano chain extender con gruppi funzionali come acidi cabossilici o ammine o spacers con gruppi isocianati liberi. Questi si fanno reagire con le ammine libere dell’eparina. Poliuretani biodegradabili Lo studio dei poliuretani biodegradabili inizia verso la fine degli anni ’80. Rispetto ai poliuretani non degradabili: ® Sostituiti i dioli (segmenti soft) stabili con dioli degradabili per via idrolitica (es. poliesteri o policarbonati) ® Usare come segmenti rigidi isocianati alifatici e non aromatici per evitare che i prodotti di degradazione siano potenzialmente tossici: diisocianati a catena corta o basati su amminoacidi i quali modificano anche le proprietà meccaniche (meno interazioni a idrogeno tra le catene) ® Utilizzare chain extenders a base di amminoacidi per sfruttare la degradazione enzimatica (metalloproteasi) Segmenti rigidi Diisocianati aromatici MDI e TDI: la degradazione può portare a sottoprodotti Prima generazione nocivi. Il loro uso ora è limitato Seconda generazione Si passa ai diisocianati alifatici (anche ciclici): BDI, HDI, LDI, HMDI Diisocianati alifatici (HDI, BDI, LDI) Sono molto utilizzati poiché degradano in butanodiammina, esanodiammina, lisina. HDI e BDI hanno una catena simmetrica e facilitano l’allineamento e l’organizzazione dei segmenti rigidi che conferiscono elevata elasticità e resistenza. L’LDI ha una catena idrofilica che modifica l’interazione con l’acqua e velocizza la degradazione idrolitica Diisocianati alifatici ciclici (HMDI, IPDI) Gli anelli cicloesanici nei diisocianati cicloalifatici rendono i PU più rigidi. 22 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa Segmento soft (dioli) Modificare il componente del segmento soft nel poliuretano cambia principalmente 2 proprietà: 1. le proprietà meccaniche 2. la degradabilità Proprietà meccaniche Se sostituisco un copolimero poco cristallino come il PVCL (50:50) al posto di un polimero cristallino come il PCL ® Diminuisce il modulo elastico ® Diminuisce la resistenza a trazione ® Se aumento il peso molecolare del copolimero si riduce ancora il modulo del PU (Sto aumentando la lunghezza della catena libera di un elastomero tra due punti di crosslinking (fisico in questo caso!!) ovvero i segmenti rigidi Degradabilità Scegliendo i dioli corretti posso variare il tempo di degradazione. Degradazione lenta Degradazione veloce ® introduco polieteri o altre catene idrofiliche ® se uso un policarbonato come segmento soft nel backbone del PU che aumentano la ® se utilizzo un copolimero del PCl come un degradazione idrolitica ma non quella polimero molto più lento a degradarsi come il enzimatica poly(1,6-hexamethylene caronate) (PHC) ® aggiungere catene sensibili alla lipase ® a parità di composizione del PU, scegliere un (degradazione enzimatica) come esteri poliolo più cristallino riduce la degradabilità (tranne il PEG), ammidi, carbonati, urea Dioli a base di poliesteri Producono segmenti soft biodegradabili. 1) omopolimeri: PCL, Poly(D,L-lactide) PDLLS e PGA generalmente polimerizzati per polimerizzazione per apertura di anello. a) Uno dei più utilizzati è il PCL perché ha ottima biocompatibilità e bassa Tg (-60°C) quindi buona flessibilità 2) copolimeri: a) poly(d-valerolacton-co-e-caprolactone (PVCL) b) poly(3-hydroxybutyrate-co-4hydroxybutyrate) (P3/4HB) c) copolimeri a blocchi come PLA-PCL-PLA Chain extenders Sono generalmente piccole molecole, dioli o diammine. Sono importanti perché aiutano ad aumentare l’ordine nella zona rigida. Modificando il chain extender si possono modificare le proprietà meccaniche ma anche la degradabilità 23 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa Proprietà meccaniche Utilizzare molecole simmetriche facilità l’ordine nei segmenti rigidi. Utilizzare diammine che formano legami urea aumenta le proprietà meccaniche, quindi, aumenta i legami idrogeno. Degradabilità Si possono usare chain extenders con gruppi sensibili all’idrolisi (esteri). Si possono utilizzare peptidi con sequenze specifiche per aumentare la degradabilità enzimatica (AAK sensibile all’elastase) Biodegradabilità La biodegradabilità dei poliuretani dipende principalmente dai domini soft del polimero, ovvero della struttura dei polioli utilizzati. I meccanismi di degradazione sono diversi e colpiscono preferenzialmente diversi siti della catena. Possono inoltre avvenire in maniera concomitante Dipendono anche da fattori ambientali come temperatura, umidità, presenza di microorganismi) Anche la presenza di sali, perossidi, enzimi, vitamine e radicali liberi modifica la degradazione I principali meccanismi sono: ® Idrolisi ® Ossidazione ® Environmental stress cracking ® Degradazione enzimatica ® Mineralizzazione/Calcificazione Idrolisi L’idrolisi è un meccanismo di degradazione che colpisce preferibilmente i gruppi esteri nelle catene alifatiche dei poliuretani poliesteri. Questa degradazione porta a diminuzione delle proprietà meccaniche e può portare a reazioni infiammatorie in vivo Ossidazione L’ossidazione è un meccanismo che colpisce più frequentemente i gruppi eteri. Può avvenire principalmente per due ragioni: 1. Produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) da parte delle cellule 2. Causata da ioni metallici derivanti dalle parti metalliche a diretto contatto con il poliuretano in dispositivi medici impiantati 24 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa Porta a fessurazioni nel materiale. Environmental stress cracking L’ESC è un ulteriore meccanismo che colpisce i poliuretani. Questo meccanismo deriva da stress residui del materiale nelle fasi di formatura. La presenza di un ambiente chimicamente aggressivo o in applicazioni in cui il materiale è più soggetto a sforzi si formano delle cricche microscopiche. Questo fenomeno avviene in diversi anni ed è un problema per applicazioni prolungate nel tempo (non degradabili). Mineralizzazione/calcificazione La calcificazione è un fenomeno che avviene a causa di un deposito di calcio derivante dai fluidi corporei a contatto con il materiale. Questo processo, non ancora descritto completamente, è uno dei motivi principali di fallimento delle valvole cardiache sintetiche in poliuretano. La calcificazione si può limitare utilizzando molecole come ad esempio i biofosfonati che prevengono la nucleazione dei depositi. Degradazione enzimatica Sebbene gli enzimi siano generalmente molto specifici, all’interno del corpo ci sono enzimi che in maniera aspecifica riescono a riconoscere anche domini dei poliesteri. Alcuni esempi di enzimi prodotti dalle cellule del sistema immunitario (ad esempio macrofagi e neutrofili) e coinvolti nella degradazione dei PU sono la colesterol esterase (CE) e la carbossil esterase (CXE).La produzione di questi enzimi da parte dei macrofagi è modificata dalla composizione chimica e dalla topografia della superficie. Poliuretani a base di peptidi L’utilizzo di peptidi nei poliuretani ha generalmente due finalità: 1. Aumentare l’affinità e l’interazione cellulare 2. Controllare la degradabilità per via enzimatica con sequenze specifiche Si possono dividere gli approcci in due: 1) PU modificati in superficie con peptidi i) Peptidi con sequenza RGD attaccati sulla superficie del poliuretano 2) PU contenenti peptidi nella backbone i) Peptidi in catena con sequenza YIGSR utilizzati per favorire l’endotelizzazione ii) Peptidi a base di lisina o tirosina per migliorare la biocompatibilità e la biodegradazione iii) Peptidi con sequenze sensibilia enzimi come AAK (Ala-Ala-Lys) sensibile all’elastase, GGGLGPAGGK-NH2 sensibile alla collagenasi, dipeptide Gly-Leu sensibile alle metalloproteasi Applicazioni Viene usato per: ® Impianti: articolazioni artificiali, dischi spinali, valvole cardiache. In queste applicazioni può resistere molto bene alla fatica ® Cateteri: in questa applicazione la proprietà fondamentale è la flessibilità del materiale e la capacità di ripiegarsi per un elevato numero di volte senza arrivare a rottura ® Stent: anche in questo caso è fondamentale la flessibilità e la durabilità ® Medicazioni per ferite: Il PU riesce a formarsi sulla ferita assicurando una buona copertura senza rompersi ® Pelle artificiale e ingegneria tissutale: in questo caso la biocompatibilità e flessibilità sono fondamentali, inoltre è possibile ottenere le stesse proprietà della pelle 25 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa Morfologie Si possono formare sottili fibre del materiale per poi essere utilizzato anche in forma Fibre tubulare per rigenerazione di vasi sanguigni, guide per la rigenerazione di nervi e strutture che simulano le cartilagini. Si possono produrre schiume flessibili o rigide con elevata porosità in modo da Schiume fornire alle cellule un ambiente adeguato alla proliferazione e il differenziamento Strutture molto utili non solo come substrati per colture cellulari ma anche Film e coating per modificare le proprietà superficiali di altri materiali e per creare delle medicazioni Limitazioni ® Degradazione: Il materiale può degradarsi nel tempo e questo può portare a ridotte proprietà meccaniche, ridotta flessibilità e minore resistenza. ® Reazioni allergiche: Sono state riportate reazioni allergiche al poliuretano da una parte della popolazione. Le applicazioni a lungo termine sono ancora più colpite da questo svantaggio ® Incompatibilità con i metodi di imaging: il PU interferisce con l’imaging medico, ad esempio l’MRI e può portare ad artefatti nelle immagini. Inoltre hanno delle proprietà spesso simili ai tessuti e può essere difficile distinguere l’impianto dal tessuto circostante ® Problemi in sterilizzazione: La sterilizzazione soprattutto nei materiali porosi è fondamentale. Alcune tecniche di sterilizzazione come l’etilene ossido e i raggi gamma possono portare a degradazione del materiale ® Costo: il PU è più costoso rispetto ad altri polimeri che vengono usati in volumi elevati come il PE o il PP. I reagenti di partenza sono più costosi e le condizioni da mantenere in sintesi sono più stringenti DEGRAPOL BMP (Bone morphogenetic protein) adsorbita in DEGRAPOL In vitro Sia linee cellulari di osteoblasti, sia osteoblasti primari mostrano alta proliferazione, principalmente in superficie. Espressione di fosfatase alcalina in crescita durante i giorni di coltura Produzione di collagene da parte degli osteoblasti In vivo Produzione di materiale fibroso nei pori e calcificazione, si ha la riformazione di tessuto osseo Si può ottimizzare la composizione per ottenere una degradazione controllata enzimaticamente. Uso di Norfloxacina (trattamento delle infiammazioni batteriche) come monomero insieme a un diisocianato e a PCL come poliolo. Il poliuretano così formato è particolarmente sensibile alla colesterol esterase. I sottoprodotti sono la norfloxacina, il diammino dodecano e l’acido caproico (tutti non tossici) La colesterol esterase è prodotta dei macrofagi quando è attivata una risposta infiammatoria 26 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa ARTELON DYNAMIC MATRIX Matrice di poliuretano a base PCL tessuto in maniera da dare le corrette proprietà meccaniche e di elasticità. Molto utilizzato nel danneggiamento del legamento crociato anteriore o per la rottura del tallone d’Achille. Il materiale è ottimizzato per avere delle proprietà meccaniche in trazione di circa il 50% del valore del tessuto originario. Porosità Il materiale deve avere le corrette proprietà di porosità, distribuzione dei pori e interconnessione delle porosità. Le fibre multifilamento tessute insieme portano alla formazione di diverse porosità: da 8 a 600 um. L’insieme di morfologia superficiale e struttura molto porosa consente l’adesione e la proliferazione e il mantenimento del corretto fenotipo in condrociti seminati nel materiale. Le diverse porosità favoriscono diverse tipologie di cellule. Degradazione Il materiale mantiene circa il 90% nel primo anno e arriva al 50% di degradazione in 3 anni. La degradazione avviene per via idrolitica e porta alla sostituzione con il tessuto in 6 anni. NOVOSORB BMT Composito bilayer formato di 2 mm di schiuma degradabile (poliuretano) con una membrana superficiale di silicone utilizzato per stimolare la rigenerazione delle ferite della pelle. I vantaggi del materiale sono: ® versatilità delle proprietà e delle degradazione ® bassa antigenicità ® possibile aggiungere fattori di crescita, analgesici o antibatterici per facilitare la rigenerazione ® facilità di produzione di scalabilità Il materiale poroso viene infiltrato dalle cellule del sito danneggiato fino a riformare il tessuto. Dopo circa 2 settimane la membrane superficiale viene rimossa Rispetto ad alternative naturali (integra), mostra una miglior integrazione con il tessuto, miglior vascolarizzazione e riepitelizzazione. La composizione del materiale è studiata per mantenere struttura e proprietà per circa 3 settimane. Successivamente il materiale di degrada per lasciare spazio al nuovo tessuto. Nello sviluppo del materiale sono stati testati 70 varianti con piccole variazioni sulla posizione del chain extender. Tra queste ne sono state analizzate 3: 1. BTM-1 à 50% del materiale iniziale perso dopo 7 giorni, materiale fragile in 3 settimane 2. BTM-2 à 50% del materiale iniziale perso dopo 90 giorni, 90 % dopo 6 mesi 3. BTM-3 à 30% del materiale iniziale perso dopo 6 mesi 27 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa In vitro In vivo su ratti BTM-1 Minimi effetti tossici ma fragile dopo 3/4 non più palpabile dopo 3 settimane giorni BTM-2 difficile da distinguere tra le 12 e 24 Minimi effetti tossici settimane BTM-3 palpabile nella maggior parte degli animali Minimi effetti tossici dopo 12 settimane Un ulteriore studio su pecore si evidenzia che BTM supporta la proliferazione dei fibroblasti con produzione di collagene e formazione dell’epitelio con proliferazione dei cheratinociti. Studio su pazienti Studio prodotto su 10 pazienti con fotografie ad ogni cambio medicazione e valutazione ad 1 anno post- intervento. Risultati: ® Nessuna reazione avversa ® La pelle riformata è rimasta stabile, resistente e ben integrata con quella circostante ® La rimarginazione della ferita ha richiesto dalle 3 alle 6 settimane ® La bassa contrazione della ferita si è stabilizzata dopo circa 80 giorni ACTIFIT ACTIFIT è una schiuma polimerica di poliuretano impiegato nella sostituzione di parte del menisco dopo una meniscectomia. È stato approvato in Europa nel luglio 2008. È una schiuma poliuretanica molto porosa prodotta nelle forme mediale e laterale. La struttura favorisce la crescita cellulare all’interno delle porosità. Nel tempo il materiale si degrada per lasciare posto alla rigenerazione del tessuto del menisco. Il materiale presenta: ® ottima resistenza meccanica ® biocompatibilità ® porosità ® degradazione sicura dopo diversi anni La composizione del poliuretano è fatta come copolimero: 20% composto da due polimeri: 1,4 80% PCL polycaprolattone butanediisocyanate (BDI) e 1,4-butanediol (BDO) questo segmento soft fornisce la flessibilità del I segmenti hard formano un materiale polimero e anche la degradabilità (circa 5 anni o semicristallino e fornisono la resistenza più per la degradazione) meccanica. Il polimero viene sintetizzato con una sintesi priva di catalizzatori e questo ne migliora la biocompatibilità. La degradazione del materiale è stimata per un tempo di circa 4-6 anni con una diminuzione del peso iniziale del 50% dopo 1.5 anni. Essendo composto da PCL per il segmento soft, la degradazione del prodotto è molto lenta e avviene tramite idrolisi. 28 Biomateriali polimerici per la medicina rigenerativa 1. La prima fase della degradazione colpisce il PCL I prodotti di degradazione sono oligomeri di PCL. I segmenti hard sono molto più stabili alla degradazione idrolitica. 2. La seconda fase colpisce entrambi i prodotti della prima il prodotto finale del PCL è l’acido idrossiesanoico, i segmenti hard vengono degradati dai macrofagi Durante la degradazione il prodotto che si forma è la 1,4-butanodiammina (putrescina) che si trova naturalmente nel corpo umano come fattore di crescita I primi risultati ottenuti sono stati i preclinici su cani. Gli impianti hanno mostrato la completa integrazione con i tessuti circostanti senza formazione di capsule fibrosa. Inoltre la risposta immunitaria è stata molto contenuta. Sono state analizzate anche le istologie dell’impianto. Si è vista la formazione di tessuto simile a quello del menisco con formazione di proteoglicani e collagene di tipo II. Anche i risultati clinici hanno mostrato buoni risultati. In tutti gli impianti dello studio non è stata osservata necrosi o morte cellulare. Inoltre si è osservata crescita del tessuto all’interno dell’impianto già a 3 mesi dall’impianto e presenza di cellule con capacità di differenziarsi in cellule del menisco nelle biopsie effettuate a 12 mesi 29