Pharmacology I ترجمة.pdf

‫المرحلة الثالثة‬ ‫‪2024‬‬  ‫التقويم لكليات الصيدلة‬ ‫ي‬ ‫تم اعداد ومراجعة هذا المنهج الموحد لالمتحان‬ ‫كببة‬ ‫خبة ر‬ ‫ر ن‬ ‫متخصصي لديهم ر‬ ‫اس ‪ 2024- 2023‬من قبل أساتذة‬ ‫ن‬...

‫المرحلة الثالثة‬ ‫‪2024‬‬  ‫التقويم لكليات الصيدلة‬ ‫ي‬ ‫تم اعداد ومراجعة هذا المنهج الموحد لالمتحان‬ ‫كببة‬ ‫خبة ر‬ ‫ر ن‬ ‫متخصصي لديهم ر‬ ‫اس ‪ 2024- 2023‬من قبل أساتذة‬ ‫ن‬ ‫نللعام الدر ي‬ ‫االكاديم لقد بذل األساتذة قصارى جهودهم يف جمع‬ ‫ي‬ ‫يف التدريس والعمل‬ ‫يسبة عىل طلبتنا‬ ‫المعلومات وحرصوا عىل ترتيبها وتنظيمها لتكون واضحة ر‬ ‫ن‬ ‫األعزاء ‪.‬نأمل من طلبيتنا األعزاء االستفادة منه يف طريقهم اىل النجاح‬ ‫والتفوق‪ ،‬وهللا الموفق‬ ‫ترجمة الطالبة‪//‬مريم جاسم‬ ‫جامعة الزهراء للبنات‪/‬كلية الصيدلة‪/‬المرحلة الثالثة‬ ‫ال تنسونا بدعواتكم‬ ‫‪PHARMACOLOGY I‬‬ ‫‪THIRD STAGE‬‬ ‫‪THIRD STAGE‬‬  Pharmacology Reference: Lippincott Illustrated Reviews Pharmacology 7th Ed. Pharmacology can be defined as the study of substances that interact with living systems through chemical processes, especially by binding to regulatory molecules and activating or inhibiting normal body processes. ،‫يمكن تعريف علم الصيدلة بأنه دراسة المواد التي تتفاعل مع األجهزة الحية من خالل العمليات الكيميائية‬ ‫وخاصة عن طريق االرتباط بالجزيئات التنظيمية وتنشيط أو تثبيط عمليات الجسم الطبيعية‬. The interactions between a drug and the body are conveniently divided into two classes. The actions of the drug on the body are termed pharmacodynamic processes..‫تنقسم التفاعالت بين الدواء والجسم إلى فئتين‬ ‫تسمى تأثيرات الدواء على الجسم بالعمليات الدوائية‬. These properties determine the group in which the drug is classified, and they play the major role in deciding whether that group is appropriate therapy for a particular symptom or disease. ‫تحدد هذه‬ ‫ وتلعب الدور الرئيسي في تحديد ما إذا كانت تلك المجموعة هي العالج المناسب ألعراض أو مرض معين‬،‫ الخصائص المجموعة التي يصنف الدواء فيها‬. The actions of the body on the drug are called pharmacokinetic processes. Pharmacokinetic processes govern the absorption, distribution, and elimination of drugs and are of great practical importance in the choice and administration of a particular drug for a particular patient, eg, a patient with impaired renal function. ‫ تتحكم عمليات الحركية الدوائية‬.‫تسمى تصرفات الجسم على الدواء بعمليات الحركية الدوائية‬ ‫ مريض‬،‫ على سبيل المثال‬،‫ وهي ذات أهمية عملية كبيرة في اختيار وإدارة دواء معين لمريض معين‬،‫في امتصاص األدوية وتوزيعها والتخلص منها‬ ‫يعاني من اختالل وظائف الكلى‬. Pharmacokinetics ‫الدوائية‬ Absorption: First, absorption from the site of administration permits entry of the drug (either directly or indirectly) into plasma. ‫ يسمح االمتصاص من موقع اإلعطاء بدخول الدواء (بشكل مباشر أو غير‬،ً‫ أوال‬:‫االمتصاص‬ ‫مباشر) إلى البالزما‬. Distribution: Second, the drug may then reversibly leave the bloodstream and distribute into the interstitial and intracellular fluids. ‫ قد يغادر الدواء مجرى الدم بشكل عكسي وينتشر في السوائل الخاللية‬،‫ ثانيًا‬:‫التوزيع‬ ‫والسوائل داخل الخاليا‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  Metabolism: Third, the drug may be biotransformed by metabolism by the liver or other tissues. ‫ يمكن أن يتحول الدواء حيويا ً عن طريق االستقالب بواسطة الكبد أو األنسجة األخرى‬،ً‫ ثالثا‬:‫االستقالب‬. Elimination: Finally, the drug and its metabolites are eliminated from the body in urine, bile, or feces. ‫ يتم طرح الدواء ومستقلباته من الجسم عن طريق البول أو الصفراء أو البراز‬،‫أخيرا‬ ً :‫اإلزالة‬. Using knowledge of pharmacokinetic parameters, clinicians can design optimal drug regimens, including the route of administration, the dose, the frequency, and the duration of treatment. ،‫ والجرعة‬،‫ بما في ذلك مسار اإلعطاء‬،‫ يمكن لألطباء تصميم أنظمة دوائية مثالية‬،‫وباستخدام المعرفة الخاصة بالبارامترات الدوائية‬ ‫ ومدة العالج‬،‫والتكرار‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE Routes of drugs administration:‫ طرق تعاطي األدوية‬: The route of administration is determined by properties of the drug and by the therapeutic objectives (for example, the need for a rapid onset, the need for long-term treatment, or restriction of delivery to a local site). Major routes of drug administration include enteral, parenteral, and topical, among others. ‫يتم تحديد مسار‬ ،‫ الحاجة إلى بداية سريعة‬،‫اإلعطاء من خالل خصائص الدواء واألهداف العالجية (على سبيل المثال‬ ‫ تشمل الطرق الرئيسية إلدارة‬.)‫ أو تقييد التوصيل إلى موقع محلي‬،‫أو الحاجة إلى عالج طويل األمد‬ ‫ من بين أمور أخرى‬،‫ والموضعي‬،‫ والحقن‬،‫الدواء المعوي ة‬. A. Enteral:‫ المعوي‬.‫ أ‬: Enteral administration (administering a drug by mouth) is the safest and most common, convenient, and economical method of drug administration. The drug may be swallowed, allowing oral delivery, or it may be placed under the tongue (sublingual), or between the gums and cheek (buccal), facilitating direct absorption into the bloodstream. )‫يعد اإلعطاء المعوي (إعطاء الدواء عن طريق الفم‬ ‫ مما‬،‫ يمكن ابتالع الدواء‬.‫الطريقة األكثر أمانًا واألكثر شيوعًا والمالءمة واالقتصادية إلعطاء الدواء‬ ‫ أو بين اللثة والخد‬،)‫ أو يمكن وضعه تحت اللسان (تحت اللسان‬،‫يسمح بتوصيله عن طريق الفم‬ ‫ مما يسهل االمتصاص المباشر في مجرى الدم‬،)‫(شدقي‬. 1. Oral: Oral administration provides many advantages. Oral drugs are easily self- administered, and toxicities and/or overdose of oral drugs may be overcome with antidotes, such as activated charcoal. 1. ‫ يمكن‬.‫ يوفر تناوله عن طريق الفم العديد من المزايا‬:‫عن طريق الفم‬ ‫أو الجرعة الزائدة من األدوية عن طريق الفم باستخدام‬/‫ ويمكن ا لتغلب على السمية و‬،‫تناول األدوية عن طريق الفم بسهولة ذاتيًا‬ ‫ مثل الفحم المنشط‬،‫الترياق‬. However, the pathways involved in oral drug absorption are the most complicated, and the low gastric pH inactivates some drugs. A wide range of oral preparations is available including enteric-coated and extended-release preparations. ‫ فإن المسارات‬،‫ومع ذلك‬ ‫ كما يؤدي انخفاض درجة الحموضة في المعدة إلى تعطيل بعض‬،‫المرتبطة بامتصاص الدواء عن طريق الفم هي األكثر تعقيدًا‬ ‫ تتوفر مجموعة واسعة من المستحضرات الفموية بما في ذلك المستحضرات المغلفة معويًا والمستحضرات ممتدة المفعول‬.‫األدوية‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  a. Enteric-coated preparations: An enteric coating is a chemical envelope that protects the drug from stomach acid, delivering it instead to the less acidic intestine, where the coating dissolves and releases the drug. Enteric coating is useful for certain drugs {for example, omeprazole) that are acid labile, and for drugs that are irritating to the stomach, such as aspirin. ‫ ويوصله بدالً من ذلك إلى األمعاء‬،‫ الغالف المعوي عبارة عن غالف كيميائي يحمي الدواء من حمض المعدة‬:‫ المستحضرات المغلفة المعوية‬.‫أ‬ ‫ ولألدوية‬،‫ يكون الطالء المعوي مفيدًا لبعض األدوية (مثل أوميبرازول) التي تكون حمضية‬.‫ حيث يذوب الغال ف ويطلق الدواء‬،‫األقل حموضة‬ ‫ مثل األسبرين‬،‫المهيجة للمعدة‬. b. Extended-release preparations: Extended-release {abbreviated ER, XR, XL, SR, etc.) medications have special coatings or ingredients that control drug release, thereby allowing for slower absorption and prolonged duration of action. ER formulations can be dosed less frequently and may improve patient compliance. In addition, ER formulations may maintain concentrations within the therapeutic range over a longer duration, as opposed to immediate release dosage forms, which may result in larger peaks and troughs in plasma concentration. ER formulations are advantageous for drugs with short half-lives. For example, the half-life of oral morphine is 2 to 4 hours, and it must be administered six times daily to provide continuous pain relief. However, only two doses are needed when extended-release tablets are used. ‫ تحتوي األدوية ممتدة المفعول {المختصرة‬:‫ مستحضرات ممتدة المفعول‬.‫ ب‬ER ،XR ،XL ،SR ‫ وما إلى ذلك) على طبقات أو مكونات‬، ‫ يمكن تحديد جرعات تركيبات الطوارئ بشكل أقل وقد تعمل على‬.‫ مما يسمح بامتصاص أبطأ ومدة عمل أطول‬،‫خاصة تتحكم في إطالق الدواء‬ ‫ قد تحافظ تركيبات‬،‫ باإلضافة إلى ذلك‬.‫ تحسين امتثال المريض‬ER ‫ على عكس‬،‫على التركيزات ضمن النطاق العالجي على مدى فترة أطول‬ ‫ تعتبر تركيبات‬.‫ والتي قد تؤدي إلى قمم وقيعان أكبر في تركيز البالزما‬،‫ أشكال الجرعات ذات اإلطالق الفوري‬ER ‫مفيدة لألدوية ذات عمر‬ ‫ ويجب تناوله ست مرات يوميًا لتوفير تخفيف‬،‫ ساعات‬4 ‫ إلى‬2 ‫ نصف عمر المورفين عن طريق الفم هو‬،‫ على سبيل المثال‬.‫النصف القصير‬ ‫ هناك حاجة إلى جرعتين فقط عند استخدام األقراص ممتدة المفعول‬،‫ ومع ذلك‬.‫مستمر لأللم‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  2. Sublingual/buccal: The sublingual route involves placement of drug under the tongue. The buccal route involves placement of drug between the cheek and gum. Both the sublingual and buccal routes of absorption have several advantages, including ease of administration, rapid absorption, bypass of the harsh gastrointestinal (GI) environment, and avoidance of first-pass metabolism 1. ‫ يتضمن الطريق الشدق وضع الدواء بين الخد‬.‫ يتضمن المسار تحت اللسان وضع الدواء تحت اللسان‬:‫ الشدق‬/‫تحت اللسان‬ ‫ وت جاوز بيئة‬،‫ واالمتصاص السريع‬،‫ بما في ذلك سهولة اإلعطاء‬،‫ يتمتع كل من طريقي االمتص اص تحت اللسان والشدق بالعديد من المزايا‬.‫واللثة‬ ‫( الجهاز الهضمي القاسية‬GI)‫ وتجنب استقالب المرور األول‬،. B. Parenteral:‫ بالحقن‬.‫ ب‬: The parenteral route introduces drugs directly into the body by the injection. ‫يقوم الطريق‬ ‫الوريدي بإدخال األدوية مباشرة إلى الجسم عن طريق الحقن‬. Parenteral administration is used for drugs that are poorly absorbed from the GI tract (for example, heparin) or unstable in the GI tract (for example, insulin). Parenteral administration is also used if a patient is unable to take oral medications (unconscious patients) and in circumstances that require a rapid onset of action. ‫يُستخدم اإلعطاء بالحقن لألدوية التي يتم امتصاصها بشكل سيئ من‬ ‫ يتم استخدام اإلدارة الوريدية‬.)‫ األنسولين‬،‫ الهيبارين) أو غير المستقرة في الجهاز الهضمي (على سبيل المثال‬،‫الجهاز الهضمي (على سبيل المثال‬ ‫أيضًا إذا كان المريض غير قادر على تناول األدوية عن طريق الفم (المرضى فاقدي الوعي) وفي الظروف التي تتطلب بداية سريعة للعمل‬. In addition, parenteral routes have the highest bioavailability and are not subject to first- pass metabolism or the harsh GI environment. Parenteral administration provides the most control over the actual dose of drug delivered to the body. However, these routes of administration are irreversible and may cause pain, fear, local tissue damage, and infections. The three major parenteral routes are intravascular (intravenous or intra-arterial), intramuscular, and subcutaneous. ‫ تتمتع الطرق الوريدية بأعلى التوافر البيولوجي وال تخضع لعملية التمثيل الغذائي للمرور األول أو‬،‫باإلضافة إلى ذلك‬ ‫ فإن‬،‫ ومع ذلك‬.‫ يوفر اإلعطاء بالحقن أكبر قدر من التحكم في الجرعة الفعلية من الدواء التي يتم توصيلها إلى الجسم‬.‫بيئة الجهاز الهضمي القاسية‬ ‫ الطرق الوريدية الثالثة الرئيسية هي داخل األوعية‬.‫طرق التناول هذه ال رجعة فيها وقد تسبب األ لم والخوف وتلف األنسجة المحلية وااللتهابات‬ ‫ وتحت الجلد‬،‫ والعضلي‬،)‫(الوريدي أو داخل الشرايين‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  1. Intravenous (IV): IV injection is the most common parenteral route. It is useful for drugs that are not absorbed orally, such as the neuromuscular blocker rocuronium. IV delivery permits a rapid effect and a maximum degree of control over the amount of drug delivered. When injected as a bolus, the full amount of drug is delivered to the systemic circulation almost immediately. If administered as an IV infusion, the drug is infused over a longer period, resulting in lower peak plasma concentrations and an increased duration of circulating drug. 1. ‫( الوريد‬IV): ‫الحقن الوريدي هو‬ ‫ مثل‬،‫ وهو مفيد لألدوية التي ال يتم امتصاصها عن طريق الفم‬.‫الطريق الوريدي األكثر شيوعًا‬ ‫ يسمح التسليم الوريدي بتأثير سريع وأقصى درجة من‬.‫المحصر العصبي العضلي روكورونيوم‬ ‫ يتم توصيل الكمية الكاملة من الدواء إلى الدورة‬،‫ عند حقنه كبلعة‬.‫التحكم في كمية الدواء المسلمة‬ ‫ يتم تسريب الدواء على مدى‬،‫ إذا تم إعطاؤه كتسريب وريدي‬.‫الدموية الجهازية على الفور تقريبًا‬ ‫ مما يؤدي إلى انخفاض تركيزات البالزما الذروة وزيادة مدة دوران الدواء‬،‫ فترة أطول‬. 2. Intramuscular (IM): Drugs administered IM can be in aqueous solutions, which are absorbed rapidly, or in specialized depot preparations, which are absorbed slowly. 1. ‫( العضلي‬IM): ‫يمكن أن تكون‬ ‫ األدوية التي يتم تناولها‬IM ‫ أو في مستحضرات‬،‫ والتي يتم امتصاصها بسرعة‬،‫في محاليل مائية‬ ‫ والتي يتم امتصاصها ببطء‬،‫مستودعية متخصصة‬. Depot preparations often consist of a suspension of drug in a nonaqueous vehicle, such as polyethylene glycol. As the vehicle diffuses out of the muscle, drug precipitates at the site of injection. The drug then dissolves slowly, providing a sustained dose over an extended interval. ،‫ ومع انتشار المركبة خارج العضالت‬.‫ مثل البولي إيثيلين جاليكول‬،‫تتكون المستحضرات المستودعية غالبًا من معلق للدواء في مادة غير مائية‬ ‫ مما يوفر جرعة مستمرة على مدى فترة زمنية ممتدة‬،‫ ثم يذوب الدواء ببطء‬.‫يترسب الدواء في مكان الحقن‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  3. Subcutaneous (SC): Like IM injection, SC injection provides absorption via simple diffusion and is slower than the IV route. SC injection minimizes the risks of hemolysis or thrombosis associated with IV injection and may provide constant, slow, and sustained effects. This route should not be used with drugs that cause tissue irritation, because severe pain and necrosis may occur. Drugs commonly administered via the subcutaneous route include insulin and heparin. 2. ‫( تحت الجلد‬SC): ‫ يوفر الحقن تحت الجلد االمتصاص عن طريق االنتشار البسيط وهو أبطأ من‬،‫مثل الحقن العضلي‬ ‫ يقلل حقن‬.‫ الطريق الوريدي‬SC ‫ ال‬.‫من مخاطر انحالل الدم أو تجلط الدم المرتبطة بالحقن الوريدي وقد يوفر تأثيرات ثابتة وبطيئة ومستدامة‬ ‫ األدوية التي يتم تناولها عادة عبر الط ريق تحت‬.‫ ألنه قد يحدث ألم شديد ونخر‬،‫ينبغي استخدام هذا الطريق مع األدوية التي تسبب تهيج األنسجة‬ ‫الجلد تشمل األنسولين والهيبارين‬. 4. Intradermal: The intradermal (I D) route involves injection into the dermis, the more vascular layer of skin under the epidermis. Agents for diagnostic determination and desensitization are usually administered by this route 3. ‫ يتضمن الطريق داخل األدمة‬:‫( داخل األدمة‬ID) ‫ عادةً ما تتم إدارة عوامل‬.‫ وهي الطبقة األكثر وعائية من الجلد تحت البشرة‬،‫الحقن في األدمة‬ ‫التحديد التشخيصي وإزالة التحسس من خالل هذا الطريق‬ PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  C. Other: 1. Oral inhalation and nasal preparations: Both the oral inhalation and nasal routes of administration provide rapid delivery of drug across the large surface area of mucous membranes of the respiratory tract and pulmonary epithelium. Drug effects are almost as rapid as are those with IV bolus. Drugs that are gases (for example, some anesthetics) and those that can be dispersed in an aerosol are administered via inhalation. This routeis effective and convenient for patients with respiratory disorders such as asthma or chronic obstructive pulmonary disease, because drug is delivered directly to the site of action, thereby minimizing systemic side effects. The nasal route involves topical administration of drugs directly into the nose, and it is often used for patients with allergic rhinitis. 1. ‫ يوفر كل من االستنشاق عن‬:‫االستنشاق عن طريق الفم والمستحضرات األنفية‬ ً.‫توصيال سري ًعا للدواء عبر المساحة السطحية الكبيرة لألغشية المخاطية في الجهاز التنفسي والظهارة الرئوية‬ ‫طريق الفم وطرق اإلعطاء األنفية‬ )‫ بعض أدوية التخدير‬،‫ يتم إعطاء األدوية الغازية (على سبيل المثال‬.‫تكون تأثيرات الدواء سريعة تقريبًا مثل تلك التي تحدث مع البلعة الوريدية‬ ‫ هذا الطريق فعال ومريح للمرضى الذين يعانون من اضطرابات الجهاز التنفسي‬.‫وتلك التي يمكن تشتيتها في الهباء الجوي عن طريق االستنشاق‬ ‫ يتضمن‬.‫ وبالتالي تقليل اآلثار الجانبية الجهازية‬،‫ ألنه يت م توصيل الدواء مباشرة إلى موقع التأثير‬،‫مثل الربو أو مرض االنسداد الرئوي المزمن‬ ‫ وغالبًا ما يستخدم للمرضى الذين يعانون من التهاب األنف التحسسي‬،‫الطريق األنفي إعطاء األدوية موضعيًا مباشرة في األنف‬. 2. Intrathecal/intraventricular: The blood-brain barrier typically delays or prevents the absorption of drugs into the central nervous system (CNS). When local, rapid effects are needed, it is necessary to introduce drugs directly into the cerebrospinal fluid. 2. :‫ داخل البطينات‬/ ‫داخل القراب‬ ‫( عادة ما يؤخر الحاجز الدموي الدماغي أو يمنع امتصاص األدوية في الجهاز العصبي المركزي‬CNS). ‫عندما تكون هناك حاجة إلى تأثيرات‬ ‫ فمن الضروري إدخال األدوية مباشرة في السائل النخاعي‬،‫ محلية سريعة‬. 3. Topical: Topical application is used when a local effect of the drug is desired. 3. ‫ يستخدم التطبيق الموضعي عند الرغبة في الحصول على تأثير موضعي للدواء‬:‫موضعي‬. 4. Transdermal: This route of administration achieves systemic effects by application of drugs to the skin, usually via a transdermal patch. The rate of absorption can vary markedly, depending on the physical characteristics of the skin at the site of application, as well as the lipid solubility of the drug. 4. ‫ عادةً عن طريق‬،‫ يحقق طريق اإلعطاء هذا تأثيرات جهازية عن طريق تطبيق األدوية على الجلد‬:‫عبر الجلد‬ ‫ وكذلك قابلية ذوبان‬،‫ اعتمادًا على الخصائص الفيزيائية للجلد في موقع التطبيق‬،‫ يمكن أن يختلف معدل االمتصاص بشكل ملحوظ‬.‫رقعة عبر الجلد‬ ‫الدواء في الدهون‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  5. Rectal: Because 50% of the drainage of the rectal region bypasses the portal circulation, the biotransformation of drugs by the liver is minimized with rectal administration. The rectal route has the additional advantage of preventing destruction of the drug in the Gl environment. This route is also useful if the drug induces vomiting when given orally, if the patient is already vomiting, or if the patient is unconscious. Rectal absorption is often erratic and incomplete, and many drugs irritate the rectal mucosa. Following figure summarizes characteristics of the common routes of administration, along with example drugs. 5. ‫ فإن التحول الحيوي لألدوية عن طريق الكبد يتم تقليله عند‬،‫ من تصريف منطقة المستقيم يتجاوز الدورة الدموية البابية‬% 50 ‫نظرا ألن‬ ً :‫المستقيم‬ ‫ يتمتع الطريق المستقيم بميزة إضافية تتمثل في منع تدمير الدواء في بيئة‬.‫ اإلعطاء عبر المستقيم‬Gl. ‫يكون هذا الطريق مفيدًا أيضًا إذا كان الدواء‬ ‫ غالبًا ما يكون االمتصاص عن طريق‬.‫ أو إذا كان المريض فاقدًا للوعي‬،‫ أو إذا كان المريض يتقيأ بالفعل‬،‫يسبب القيء عند تناوله عن طريق الفم‬ ،‫ ويلخص الشكل التالي خصائص الطرق الشائعة لتناول الدواء‬.‫ والعديد من األدوية تهيج الغشاء المخاطي للمستقيم‬،‫المستقيم غير منتظم وغير مكتمل‬ ‫إلى جانب أمثلة األدوية‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  Schematic representation of a transdermal patch.‫ تمثيل تخطيطي لرقعة عبر الجلد‬. Absorption of drugs:‫ امتصاص األدوية‬: Absorption is the transfer of a drug from the site of administration to the bloodstream. The rate and extent of absorption depend on the environment where the drug is absorbed, chemical characteristics of the drug, and the route of administration (which influences bioavailability). Routes of administration other than intravenous may result in partial absorption and lower bioavailability. ‫االمتصاص هو نقل الدواء من موقع اإلعطاء إلى‬ ‫ وطريقة‬،‫ والخصائص الكيميائية للدواء‬،‫ يعتمد معدل ومدى االمتصاص على البيئة التي يتم فيها امتصاص الدواء‬.‫مجرى الدم‬ ‫ قد تؤدي طرق اإلعطاء بخالف الوريد إلى امتصاص جزئي وتوافر حيوي أقل‬.)‫اإلعطاء (التي ت ؤثر على التوافر البيولوجي‬. A. Mechanisms of absorption of drugs from the GI tract‫ آليات امتصاص األدوية من الجهاز الهضمي‬.‫أ‬ Depending on their chemical properties, drugs may be absorbed from the GI tract by passive diffusion, facilitated diffusion, active transport, or endocytosis. ‫اعتمادًا على‬ ‫ أو‬،‫ أو النقل النشط‬،‫ أو االنتشار الميسر‬،‫ يمكن امتصاص األدوية من الجهاز الهضمي عن طريق االنتشار السلبي‬،‫خواصها الكيميائية‬ ‫االلتقام الخلوي‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE 1. Passive diffusion: The driving force for passive diffusion of a drug is the concentration gradient across a membrane separating two body compartments. In other words, the drug moves from an area of high concentration to one of lower concentration. Passive diffusion does not involve a carrier, is not saturable, and shows low structural specificity. The vast majority of drugs are absorbed by this mechanism. Water-soluble drugs penetrate the cell membrane through aqueous channels or pores, whereas lipid-soluble drugs readily move across most biologic membranes due to solubility in the membrane lipid bilayers. 1. ‫ القوة الدافعة لالنتشار السلبي للدواء هي تدرج التركيز عبر‬:‫االنتشار السلبي‬ ‫ ينتقل الدواء من منطقة ذات تركيز مرتفع إلى منطقة‬،‫ بمعنى آخر‬.‫الغشاء الذي يفصل بين جزأين من الجسم‬ ‫ ويظهر خصوصية هيكلية‬،‫ وغير قابل للتشبع‬،‫ ال يشتمل االنتشار السلبي على حامل‬.‫ذات تركيز أقل‬ ‫ تخترق األدوية القابلة للذوبان في‬.‫ يتم امتصاص الغالبية العظمى من األدوية من خالل هذه اآللية‬.‫منخفضة‬ ‫ في حين أن األدوية القابلة للذوبان في الدهون تتحرك‬،‫الماء غشاء الخلية من خالل القنوات أو المسام المائية‬ ‫بسهولة عبر معظم األغشية البيولوجية بسبب قابلية الذوب ان في طبقات الدهون الثنائية الغشائية‬. 2. Facilitated diffusion: Other agents can enter the cell through specialized transmembrane carrier proteins that facilitate the passage of large molecules. These carrier proteins undergo conformational changes, allowing the passage of drugs or endogenous molecules into the interior of cells. This process is known as facilitated diffusion. It does not require energy, can be saturated, and may be inhibited by compounds that compete for the carrier. 2. ‫ يمكن لعوامل أخرى أن‬:‫االنتشار الميسر‬ ‫ تخضع هذه‬.‫تدخل الخلية من خالل برو تينات حاملة متخصصة عبر الغشاء تسهل مرور الجزيئات الكبيرة‬ ‫ تُعرف‬.‫ مما يسمح بمرور األدوية أو الجزيئات الداخلية إلى داخل الخاليا‬،‫البروتينات الحاملة لتغيرات تكوينية‬ ‫ وقد يتم تثبيته بواسطة‬،‫ ويمكن أن يكون مشبعًا‬،‫ وهو ال يحتاج إلى طاقة‬.‫هذه العملية باالنتشار الميسر‬ ‫مركبات تتنافس على الناقل‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  3. Active transport: This mode of drug entry also involves specific carrier proteins that span the membrane. However, active transport is energy dependent, driven by the hydrolysis of adenosine triphosphate (ATP). It is capable of moving drugs against a concentration gradient, from a region of low drug concentration to one of higher concentration. The process is saturable. Active transport systems are selective and may be competitively inhibited by other co-transported substances. 3. ‫ يعتمد النقل النشط‬،‫ ومع ذلك‬.‫ يتضمن هذا النمط من دخول الدواء أيضًا بروتينات حاملة محددة تمتد عبر الغشاء‬:‫النقل النشط‬ ‫ مدفوعًا بالتحلل المائي لثالثي فوسفات األدينوسين‬،‫( على الطاقة‬ATP). ‫ من منطقة ذات تركيز‬،‫إنه قادر على نقل األدوية عكس تدرج التركيز‬ ‫ تعتبر أنظمة النقل النشطة انتقائية وقد يتم تثبيتها بشكل تنافسي بواسطة مواد أخرى يتم‬.‫ العملية مشبعة‬.‫منخفض للدواء إلى منطقة ذات تركيز أعلى‬ ‫نقلها بشكل مشترك‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE 4. Endocytosis and exocytosis: This type of absorption is used to transport drugs of exceptionally large size across the cell membrane. Endocytosis involves engulfment of a drug by the cell membrane and transport into the cell by pinching off the drug-filled vesicle. Exocytosis is the reverse of endocytosis. Many cells use exocytosis to secrete substances out of the cell through a similar process of vesicle formation. Vitamin B12 is transported across the gut wall by endocytosis, whereas certain neurotransmitters (for example, norepinephrine) are stored in intracellular vesicles in the nerve terminal and released by exocytosis. ‫ يستخدم هذا النوع من االمتصاص لنقل األدوية ذات الحجم‬:‫االلتقام واإلخراج‬ ‫ يتضمن االلتقام الخلوي ابتالع الدواء بواسطة غشاء الخلية ونقله إلى الخلية عن طريق الضغط على الحويصلة‬.‫الكبير بشكل استثنائي عبر غشاء الخلية‬ ‫المملوءة بالدواء‬. Exocytosis ‫ تستخدم العديد من الخاليا عملية اإلخراج الخلوي إلفراز المواد خارج الخلية من خالل عملية‬.‫هو عكس االلتقام الخلوي‬ ‫ في حين يتم تخزين بعض الناقالت العصبية (على سبيل‬،‫ عبر جدار األمعاء عن طريق االلتقام الخلوي‬12 ‫ يتم نقل فيتامين ب‬.‫مماثلة لتكوين الحويصلة‬ ‫ النورإبينفرين) في الحويصالت داخل الخاليا في الطرف العصبي ويتم إطالقها عن طريق اإلخراج الخلوي‬،‫المثال‬. Figure: A. Diffusion of the nonionized form of a weak acid through a lipid membrane. B. Diffusion of the nonionized form of a weak base through a lipid membrane ‫ انتشار‬.‫ أ‬:‫الشكل‬ ‫ انتشار الشكل غير المؤين للقاعدة الضعيفة عبر الغشاء الدهني‬.‫ ب‬.‫الشكل غ ير المؤين للحمض الضعيف عبر الغشاء الدهني‬ B. Factors influencing absorption ‫ العوامل المؤثرة على االمتصاص‬.‫ب‬ 1. Effect of pH on drug absorption: ‫تأثير الرقم الهيدروجيني على امتصاص الدواء‬: Acidic drugs (HA) release a proton (H+), causing a charged anion (A−) to form: ‫تطلق األدوية الحمضية‬ (HA) ‫( بروتونًا‬H+)‫ مما يتسبب في تكوين أنيون مشحون‬، (A−): Weak bases (BH+) can also release an H+. However, the protonated form of basic drugs is usually charged, and loss of a proton produces the uncharged base (B):‫( يمكن للقواعد الضعيفة‬BH+) ‫أيضًا‬ ‫ أن تطلق‬H+. ‫ وفقدان البروتون ينتج القاعدة غير المشحونة‬،‫ فإن الشكل البروتوني لألدوية األساسية عادة ً ما يكون مشحونًا‬،‫( ومع ذلك‬B):  Most drugs are either weak acids or weak bases. A drug passes through membranes more readily if it is uncharged. Thus, for a weak acid, the uncharged, protonated HA can permeate through membranes, and A− cannot. For a weak base, the uncharged form B penetrates through the cell membrane, but the protonated form BH+ does not. Therefore, the effective concentration of the permeable form of each drug at its absorption site is determined by the relative concentrations of the charged and uncharged forms. The ratio between the two forms is, in turn, determined by the pH at the site of absorption and by the strength of the weak acid or base, which is represented by the ionization constant, pKa. ‫ يمر الدواء عبر األغشية بسهولة أكبر إذا كان غير‬.‫معظم األدوية إما أحماض ضعيفة أو قواعد ضعيفة‬ ‫ يمكن لـ‬،‫ بالنسبة للحمض الضعيف‬،‫ وب التالي‬.‫ مشحون‬HA ‫ بينما‬،‫ غير المشحون والبروتوني أن يتخلل عبر األغشية‬A− ‫ بالنسبة‬.‫ال يمكنه ذلك‬ ‫ يخترق الشكل‬،‫ للقاعدة الضعيفة‬B ‫ لكن الشكل البروتوني‬،‫ غير المشحون عب ر غشاء الخلية‬BH+ ‫ يتم تحديد التركيز الفعال‬،‫ لذلك‬.‫ال يفعل ذلك‬ ‫ ويتم تحديد النسبة بين الشكلين‬.‫للشكل النفاذي لكل دواء في موقع امتصاصه من خالل التركيزات النسبية لألشكال المشحونة وغير المشحونة‬ ‫ والتي يمثلها ثابت التأين‬،‫ بدورها بواسطة الرقم الهيدروجيني عند موقع االمتصاص وبقوة الحمض أو القاعدة الضعيفة‬pKa. 2. Blood flow to the absorption site: The intestines receive much more blood flow than the stomach, so absorption from the intestine is favored over the stomach. 1. :‫تدفق الدم إلى موقع االمتصاص‬ ‫ لذلك يفضل االمتصاص من األمعاء على المعدة‬،‫تتلقى األ معاء تدفق دم أكثر بكثير من المعدة‬. 3. Total surface area available for absorption: With a surface rich in brush borders containing microvilli, the intestine has a surface area about 1000-fold that of the stomach, making absorption of the drug across the intestine more efficient. 2. ‫ مع‬:‫إجمالي المساحة السطحية المتاحة لالمتصاص‬ ‫ مما يجعل‬،‫ ضعف مساحة المعدة‬1000 ‫ تبلغ مساحة سطح األمعاء حوالي‬،‫السطح الغني بحواف الفرشاة التي تحتوي على الزغيبات الدقيقة‬ ‫ امتصاص الدواء عبر األمعاء أكثر كفاءة‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  4. Contact time at the absorption surface: If a drug moves through the GI tract very quickly, as can happen with severe diarrhea, it is not well absorbed. Conversely, anything that delays the transport of the drug from the stomach to the intestine delays the rate of absorption of the drug. ‫ فلن يتم‬،‫ كما يمكن أن يحدث مع اإلسهال الشديد‬،‫ إذا تحرك الدواء عبر الجهاز الهضمي بسرعة كبيرة‬:‫وقت التالمس على سطح االمتصاص‬ ‫ فإن أي شيء يؤخر نقل الدواء من المعدة إلى األمعاء يؤخر معدل امتصاص الدواء‬،‫ وعلى العكس من ذلك‬.‫ امتصاصه جيدًا‬. 5. Expression of P-glycoprotein: 4. ‫التعبير عن البروتين السكري‬: P-glycoprotein is a trans-membrane transporter protein responsible for transporting various molecules, including drugs, across cell membranes.‫ البروتين السكري‬P ‫هو بروتين ناقل عبر الغشاء‬ ‫ عبر أغشية الخاليا‬،‫ بما في ذلك األدوية‬،‫مسؤول عن نقل الجزيئات المختلفة‬. It is expressed in tissues throughout the body, including the liver, kidneys, placenta, intestines, and brain capillaries, and is involved in transportation of drugs from tissues to blood. That is, it “pumps” drugs out of the cells. Thus, in areas of high expression, P-glycoprotein reduces drug absorption. In addition to transporting many drugs out of cells, it is also associated with multidrug resistance. ‫ بما في ذلك الكبد والكلى والمشيمة واألمعاء والشعيرات الدموية‬،‫يتم التعبير عنه في األنسجة في جميع أنحاء الجسم‬ ‫ يقلل‬،‫ في المناطق ذات التعبير العالي‬،‫ وهكذا‬.‫ أي أنه "يضخ" األدوية إلى خارج الخاليا‬.‫ ويشارك في نقل األدوية من األنسجة إلى الدم‬،‫في الدماغ‬ ‫ فإنه يرتبط أيضًا بمقاومة األدوية المتعددة‬،‫ باإلضافة إلى نقل العديد من األدوية خارج الخاليا‬.‫البروتين السكري من امتصاص الدواء‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  C. Bioavailability‫ التوافر البيولوجي‬.‫أ‬ Bioavailability is the rate and extent to which an administered drug reaches the systemic circulation. For example, if 100 mg of a drug is administered orally and 70mg is absorbed unchanged, the bioavailability is 0.7 or 70%. Determining bioavailability is important for calculating drug dosages for non-intravenous routes of administration. ‫التوافر الحيوي هو معدل ومدى‬ ‫ ملغ‬70 ‫ ملغ من الدواء عن طريق الفم وتم امتصاص‬100 ‫ إذا تم تناول‬،‫ على سبيل المثال‬.‫وصول الدواء المعطى إلى الدورة الدموية الجهازية‬ ‫أمرا مه ًما لحساب جرعات الدواء لطرق اإلعطاء غير‬ ً ‫ يعد تحديد التوافر البيولوجي‬.% 70 ‫ أو‬0.7 ‫ فإن التوافر البيولوجي يكون‬،‫دون تغيير‬ ‫الوريدية‬. 1. Determination of bioavailability: Bioavailability is determined by comparing plasma levels of a drug after a particular route of administration (for example, oral administration) with levels achieved by IV administration. After IV administration, 100% of the drug rapidly enters the circulation. When the drug is given orally, only part of the administered dose appears in the plasma. By plotting plasma concentrations of the drug versus time, the area under the curve (AUC) can be measured. 1. ‫ يتم تحديد التوافر الحيوي من خالل مقارنة مستويات البالزما للدواء‬:‫تحديد التوافر الحيوي‬ ‫ بعد اإلعطاء‬.‫ اإلعطاء عن طريق الفم) مع المستويات التي تم تحقيقها عن طريق اإلعطاء الوريدي‬،‫بعد طريق معين لإلعطاء (على سبيل المثال‬ ‫ يظهر جزء فقط من الجرعة المعطاة في‬،‫ عندما يتم إعطاء الدواء عن طريق الفم‬.‫ من الدواء إلى الدورة الد موية بسرعة‬% 100 ‫ يدخل‬،‫الوريدي‬ ‫ يمكن قياس المنطقة تحت المنحنى‬،‫ من خالل رسم تركيزات البالزما من الدواء مقابل الوقت‬.‫( البالزما‬AUC). 2. Factors that influence bioavailability: In contrast to IV administration, which confers 100% bioavailability, orally administered drugs often undergo first-pass metabolism. This biotransformation, in addition to chemical and physical characteristics of the drug, determines the rate and extent to which the agent reaches the systemic circulation. 2. ‫العوامل التي‬ ‫ فإن األدوية التي يتم‬،% 100 ‫ والذي يمنح التوافر الحيوي بنسبة‬،‫ على النقيض من إعطاء الدواء عن طريق الوريد‬:‫تؤثر على التوافر الحيوي‬ ،‫ باإلضافة إلى الخصائص الكيميائية والفيزيائية للدواء‬،‫ ويحدد هذا التحول الحيوي‬.‫تناولها عن طريق الفم غالبًا ما تخضع لعملية استقالب أولية‬ ‫معد ل ومدى وصول العامل إلى الدورة الدموية الجهازية‬ PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  a. First-pass hepatic metabolism: When a drug is absorbed from the Gl tract, it enters the portal circulation before entering the systemic circulation. If the drug is rapidly metabolized in the liver or gut wall during this initial passage, the amount of unchanged drug entering the systemic circulation is decreased. This is referred to as first pass metabolism. [Note: First-pass metabolism by the intestine or liver limits the efficacy of many oral medications. For example, more than 90% of nitroglycerin is cleared during first-pass metabolism. Hence, it is primarily administered via the sublingual, transdermal, or intravenous route.] Drugs with high first-pass metabolism should be given in doses sufficient to ensure that enough active drug reaches the desired site of action. ‫ عندما يتم امتصاص الدواء من القناة‬:‫ االستقالب الكبدي األول‬.‫أ‬ ‫ إذا تم استقالب الدواء بسرعة في الكبد أو جدار‬.‫ فإنه يدخل إلى الدورة الدموية البابية قبل أن يدخل إلى الدورة الدموية الجهازية‬،‫الهضمية‬ ‫ ويشار إلى هذا باسم عملية التمثيل‬.‫ فإن كمية الدواء غير المتغير التي تدخل الدورة الدموية الجهازية تنخفض‬،‫األمعاء خالل هذا المرور األولي‬ ‫ إن عملية التمثيل الغذائي التي تمر عبر األمعاء أو الكبد ألول مرة تحد من فعالية العديد من األدوية عن طريق‬:‫ [مالحظة‬.‫الغذائي للمرور األول‬ ‫ يتم إعطاؤه في‬،‫ ومن ثم‬.‫ م ن النتروجليسرين أثناء عملية التمثيل الغذائي للمرور األول‬%90 ‫ يتم التخلص من أكثر من‬،‫ على سبيل المثال‬.‫الفم‬ ‫] ينبغي إعطاء األدوية ذات التمثيل الغذائي العالي في المرور‬.‫ أو عن طريق الوريد‬،‫ أو عبر الجلد‬،‫المقام األول عن طريق الطريق تحت اللسان‬ ‫ األول بجرعات كافية لضمان وصول ما يكفي من الدواء النشط إلى موقع العمل المطلوب‬. b. Solubility of the drug: Very hydrophilic drugs are poorly absorbed because of the inability to cross lipid-rich cell membranes. Paradoxically, drugs that are extremely lipophilic are also poorly absorbed, because they are insoluble in aqueous body fluids and, therefore, cannot gain access to the surface of cells. For a drug to be readily absorbed, it must be largely lipophilic, yet have some solubility in aqueous solutions. This is one reason why many drugs are either weak acids or weak bases. ‫ األدوية المحبة للماء للغاية يتم امتصاصها بشكل سيئ بسبب‬:‫ قابلية الدواء للذوبان‬.‫ب‬ ‫ ألنها غير‬،‫ ومن المفارقة أن األدوية المحبة للدهون للغاية يتم امتصاصها بشكل سيئ أيضًا‬.‫عدم القدرة على عبور أغشية الخاليا الغنية بالدهون‬ ‫ يجب أن يكون محبًا‬،‫ لكي يتم امتصاص الدواء بسهولة‬.‫ وبالتالي ال يمكنها الوصول إلى سطح الخاليا‬،‫قابلة للذوبان في سوائل الجسم المائية‬ ‫ وهذا هو أحد األسباب التي تجعل العديد من األدوية إما أحماض‬.‫ و لكن لديه بعض القابلية للذوبان في المحاليل المائية‬،‫للدهون إلى حد كبير‬ ‫ضعيفة أو قواعد ضعيفة‬. In contrast to IV administration, which confers 100% bioavailability, orally administered drugs often undergo first-pass metabolism. This biotransformation, in addition to the chemical and physical characteristics of the drug, determines the rate and extent to which the agent reaches the systemic circulation. ،%100 ‫توافرا حيويًا بنسبة‬ ً ‫ والذي يمنح‬،‫على النقيض من إعطاء الدواء عن طريق الوريد‬ ‫ باإلضافة إلى‬،‫ ويحدد هذا التحول الحيوي‬.‫فإن األدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم غالبًا ما تخضع لعملية التمثيل الغذائي للمرور األول‬ ‫ معدل ومدى وصول العامل إلى الدورة الدموية الجهازية‬،‫الخص ائص الكيميائية والفيزيائية للدواء‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  c. Chemical instability: Some drugs, such as penicillin G, are unstable in the pH of gastric contents. Others, such as insulin, are destroyed in the Gl tract by degradative enzymes. ‫ عدم‬.‫ج‬ ‫ مثل‬،‫ يتم تدمير البعض اآلخر‬.‫ ت كون غير مستقرة في الرقم الهيدروجيني لمحتويات المعدة‬،‫ مثل البنسلين ج‬،‫ بعض األدوية‬:‫االستقرار الكيميائي‬ ‫ في الجهاز الهضمي عن طريق اإلنزيمات المتحللة‬،‫ األنسولين‬. d. Nature of the drug formulation : Drug absorption may be altered by factors unrelated to the chemistry of the drug. For example, particle size, salt form, crystal polymorphism, enteric coatings, and the presence of excipients {such as binders and dispersing agents) can influence the ease of dissolution and, therefore, alter the rate of absorption. ‫ قد‬:‫ طبيعة تركيبة الدواء‬.‫د‬ ‫ الطالءات‬،‫ تعدد األشكال البلوري‬،‫ شكل الملح‬،‫ حجم الجسيمات‬،‫ على سبيل المثال‬.‫يتغير امتصاص الدواء بعوامل ال عالقة لها بكيمياء الدواء‬ ‫ تغير معدل االمتصاص‬،‫ وبالتالي‬،‫ ووجود السواغات (مثل المواد الرابطة وعوامل التشتيت) يمكن أن تؤثر على سهولة الذوبان‬،‫ المعوية‬. Drug distribution:‫ التوزع الدوائي‬: Drug distribution is the process by which a drug reversibly leaves the bloodstream and enters the interstitium (extracellular fluid) and the tissues. ‫توزيع الدواء هو العملية التي يخرج بها الدواء من مجرى الدم بشكل عكسي ويدخل إلى النسيج‬ ‫الخاللي (السائل خارج الخلية) واألنسجة‬. For drugs administered IV, absorption is not a factor, and the initial phase (from immediately after administration through the rapid fall in concentration) represents the distribution phase, during which the drug rapidly leaves the circulation and enters the tissues. The distribution of a drug from the plasma to the interstitium depends on cardiac output and local blood flow, capillary permeability, the tissue volume, the degree of binding of the drug to plasma and tissue proteins, and the relative lipophilicity of the drug. ‫ فإن‬،‫بالنسبة لألدوية التي يتم إعطاؤها عن طريق الوريد‬ ‫ والمرحلة األولية (من مباشرة بعد تناول الدواء وحتى االنخفاض السريع في‬،ً‫االمتصاص ليس عامال‬ ‫ يعتمد توزيع‬.‫ حيث يترك الدواء الدورة الدموية بسرعة ويدخل األنسجة‬،‫التركيز) تمثل م رحلة التوزيع‬ ،‫ ونفاذية الشعيرات الدموية‬،‫الدواء من البالزما إلى النسيج الخاللي على النتاج القلبي وتدفق الدم المحلي‬ ‫ والحب النسبي للدواء‬،‫ ودر جة ارتباط الدواء بالبالزما وبروتينات األنسجة‬،‫وحجم األنسجة‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  A. Blood flow ‫ تدفق الدم‬-‫أ‬ The rate of blood flow to the tissue capillaries varies widely. For instance, blood flow to "vessel-rich organs" (brain, liver, and kidney) is greater than that to the skeletal muscles. Adipose tissue, skin, and viscera have still lower rates of blood flow. Variation in blood flow partly explains the short duration of hypnosis produced by an IV bolus of propofol. High blood flow, together with high lipophilicity of propofol, permits rapid distribution into the CNS and produces anesthesia. A subsequent slower distribution to skeletal muscle and adipose tissue lowers the plasma concentration so that the drug diffuses out of the CNS, down the concentration gradient, and consciousness is regained. ‫ تدفق‬،‫ على سبيل المثال‬.‫يختلف معدل تدفق الدم إلى الشعيرات الدموية في األنسجة بشكل كبير‬ ‫الدم إلى "األعضاء الغنية باألوعية الدموية" (الدماغ والكبد والكلى) أكبر من تدفق الدم إلى العضالت‬ ‫ يفسر التباين في تدفق الدم‬.‫ ال تزال األنسجة الدهنية والجلد واألحشاء تتمتع بمعدالت أقل لتدفق الدم‬.‫الهيكلية‬ ‫ إلى جانب‬،‫ يسمح تدفق الدم المرتفع‬.‫جزئيًا قصر مدة التنويم المغناطيسي الناتج عن بلعة البروبوفول الوريدية‬ ‫ يؤدي‬.‫ بالتوزيع السريع في الجهاز العصبي المركزي وينتج التخدير‬،‫محبة البروبوفول العالية للدهون‬ ‫التوزيع األبطأ الحقًا إلى ال عضالت الهيكلية واألنسجة الدهنية إلى تقليل تركيز البالزما بحيث ينتشر الدواء‬ ‫ ويتم استعادة الوعي‬،‫ أسفل تدرج التركيز‬،‫خارج الجهاز العصبي المركزي‬. B. Capillary permeability‫ نفاذية الشعيرات الدموية‬. Capillary permeability is determined by capillary structure and by the chemical nature of the drug. Capillary structure varies in terms of the fraction of the basement membrane exposed by slit junctions between endothelial cells. In the liver and spleen, a significant portion of the basement membrane is exposed due to large, discontinuous capillaries through which large plasma proteins can pass. ‫ يختلف هيكل الشعيرات الدموية من حيث جزء‬.‫يتم تحديد نفاذية الشعيرات الدموية من خالل التركيب الشعري والطبيعة الكيميائية للدواء‬ ‫ ينكشف جزء كبير من الغشاء القاعدي بسبب الشعيرات‬،‫ في الكبد والطحال‬.‫الغشاء القاعدي المكشوف عن طريق الوصالت الشقية بين الخاليا البطانية‬ ‫ الدموية الكبيرة المتقطعة التي يمكن أن تمر من خاللها بروتينات البالزما الكبيرة‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  In the brain, the capillary structure is continuous, and there are no slit junctions. To enter the brain, drugs must pass through the endothelial cells of the CNS capillaries or undergo active transport. For example, a specific transporter carries levodopa into the brain. Lipid soluble drugs readily penetrate the CNS because they dissolve in the endothelial cell membrane. By contrast, ionized or polar drugs generally fail to enter the CNS because they cannot pass through the endothelial cells that have no slit junctions. These closely juxtaposed cells form tight junctions that constitute the blood-brain barrier. ‫ يجب أن تمر األدوية عبر‬،‫ لدخول الدماغ‬.‫ وال توجد وصالت شقية‬،‫ تكون بنية الشعيرات الدموية مستمرة‬،‫في الدماغ‬.‫ ناقل معين يحمل ليفودوبا إلى الدماغ‬،‫ على سبيل المثال‬.‫الخاليا البطا نية للشعيرات الدموية في الجهاز العصبي المركزي أو تمر بعملية نقل نشطة‬ ‫ تفشل األدوية‬،‫ على النقيض من ذلك‬.‫تخترق األدوية القابلة للذوبان في الدهون الجهاز العصبي المركزي بسهولة ألنها تذوب في غشاء الخلية البطانية‬ ‫ تشكل هذه‬.‫المتأينة أو القطبية عمو ًما في دخول الجهاز العصبي المركزي ألنها ال تستطيع المرور عبر الخاليا البطانية التي ليس لها وصالت شقية‬ ‫الخاليا المتجاورة بشكل وثيق تقاطعات ضيقة تشكل الحاجز الدموي الدماغي‬. C. Binding of drugs to plasma proteins and tissues ‫ ربط األدوية ببروتينات وأنسجة البالزما‬.‫أ‬ 1. Binding to plasma proteins: Reversible binding to plasma proteins sequesters drugs in a non-diffusible form and slows transfer out of the vascular compartment. Albumin is the major drug binding protein, and it may act as a drug reservoir. As the concentration of free drug decreases due to elimination, the bound drug dissociates from albumin. This maintains the free- drug concentration as a constant fraction of the total drug in the plasma. 1. :‫االرتباط ببروتينات البالزما‬ ‫ األلبومين هو البروتين الرئيسي‬.‫االرتباط العكسي لبروتينات البالزما يحبس األدوية في شكل غير قابل لالنتشار ويبطئ انتقالها خارج الحيز الوعائي‬ ‫ وهذا يحافظ على‬.‫ ينفصل الدواء المرتبط عن األلبومين‬،‫ مع انخفاض تركيز الدواء الحر بسبب اإلزالة‬.‫ وقد يعمل كمستودع لألدوية‬،‫المرتبط بالدواء‬ ‫ تركيز الدواء الحر كجزء ثابت من إجمالي الدواء في البالزما‬. 2. Binding to tissue proteins: Many drugs accumulate in tissues, leading to higher concentrations in tissues than in interstitial fluid and blood. Drugs may accumulate because of binding to lipids, proteins, or nucleic acids. Drugs may also undergo active transport into tissues. Tissue reservoirs may serve as a major source of the drug and prolong its actions or cause local drug toxicity. (For example, acrolein, the metabolite of cyclophosphamide, can cause hemorrhagic cystitis because it accumulates in the bladder.) 2. ‫ تتراكم العديد من األدوية في‬:‫االرتباط ببروتينات األنسجة‬ ‫ قد‬.‫ قد تتراك م األدوية بسبب االرتباط بالدهون أو البروتينات أو األحماض النووية‬.‫ مما يؤدي إلى تركيزات أعلى في األنسجة مقارنة بالسائل الخاللي والدم‬،‫األنسجة‬ ‫ (على‬.‫ قد تكون خزانات األنسجة بمثابة مصدر رئيسي للدواء وتطيل مفعوله أو تسبب سمية دوائية موضعية‬.‫تخضع األدوية أيضًا لعملية نقل نشطة إلى األنسجة‬ )‫ يمكن أن يسبب التهاب المثانة النزفي ألنه يتراكم في المثانة‬،‫ مستقلب السيكلوفوسفاميد‬،‫ األكرولين‬،‫سبيل المثال‬ PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  D. Lipophilicity‫ محبة الدهون‬.‫د‬ The chemical nature of a drug strongly influences its ability to cross cell membranes. Lipophilic drugs readily move across most biologic membranes. These drugs dissolve in the lipid membranes and penetrate the entire cell surface. The major factor influencing the distribution of lipophilic drugs is blood flow to the area. By contrast, hydrophilic drugs do not readily penetrate cell membranes and must pass through slit junctions. ‫تؤثر الطبيعة الكيميائية للدواء بقوة على قدرته على عبور أغشية‬.‫ تذوب هذه األدوية في األغشية الدهنية وتخترق سطح الخلية بأكمله‬.‫ تتحرك األدوية المحبة للدهون بسهو لة عبر معظم األغشية البيولوجية‬.‫الخاليا‬ ‫ فإن األدوية المحبة للماء ال تخترق‬،‫ على النقيض من ذلك‬.‫العامل الرئيسي الذي يؤثر على توزيع األدوية المحبة للدهون هو تدفق الدم إلى المنطقة‬ ‫أغشية الخاليا بسهولة ويجب أن تمر عبر الوصالت الشقوقية‬. E. Volume of distribution ‫ حجم التوزيع‬.‫هـ‬ The apparent volume of distribution, Vd, is defined as the fluid volume that is required to contain the entire drug in the body at the same concentration measured in the plasma. It is calculated by dividing the dose that ultimately gets into the systemic circulation by the plasma concentration at time zero (C0). ،‫ يتم تعريف الحجم الظاهري للتوزيع‬Vd ‫ على أنه حجم السائل المطلوب الحتواء الدواء بأكمله في الجسم بنفس التركيز‬، ‫ ويتم حسابه عن طريق قسمة الجرعة التي تصل في النهاية إلى الدورة الدموية الجهازية على تركيز البالزما عند الزمن صفر‬.‫المقاس في البالزما‬ (C0). Amount of drug in the body Vd = --------------------------------------- C0 Although Vd has no physiologic or physical basis, it can be useful to compare the distribution of a drug with the volumes of the water compartments in the body.‫ على الرغم من أن‬Vd ‫ليس له أي أساس‬ ‫ إال أنه قد يكون من المفيد مقار نة توزيع الدواء مع أحجام حجرات الماء في الجسم‬،‫ فسيولوجي أو فيزيائي‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE 1. Distribution into the water compartments in the body : Once a drug enters the body, it has the potential to distribute into any one of the three functionally distinct compartments of body water or to become sequestered in a cellular site. ‫ بمجرد دخول الدواء إلى‬:‫التوزيع في األجزاء المائية في الجسم‬ ‫ يكون لديه القدرة على التوزيع في أي من األجزاء الثالثة المتميزة وظيفيًا لمياه الجسم أو أن يتم عزله في موقع خلوي‬،‫الجسم‬. a. Plasma compartment: If a drug has a high molecular weight or is extensively protein bound, it is too large to pass through the slit junctions of the capillaries and, thus, is effectively trapped within the plasma (vascular) compartment. As a result, it has a low Vd that approximates the plasma volume, or about 4 L in a 70-kg individual. Heparin shows this type of distribution..‫أ‬ ‫كبيرا جدًا بحيث ال يتمكن من المرور عبر‬ ً ‫ فإنه يكون‬،‫ إذا كان للدواء وزن جزيئي مرتفع أو كان مرتبطًا بالبروتين على نطاق واسع‬:‫حجرة البالزما‬ ‫ فإن معدل‬،‫ ونتيجة لذلك‬.)‫ يتم احتجازه بشكل فعال داخل حجرة البالزما (األوعية الدموية‬،‫ وبالتالي‬،‫ الوصالت الشقية للشعيرات الدموية‬Vd ‫ يظهر الهيبارين هذا النوع من التوزيع‬.‫ كجم‬70 ‫ لتر في فرد وزنه‬4 ‫ أو حوالي‬،‫منخفض يقارب حجم البالزما‬. b. Extracellular fluid: If a drug has a low molecular weight but is hydrophilic, it can pass through the endothelial slit junctions of the capillaries into the interstitial fluid. However, hydrophilic drugs cannot move across the lipid membranes of cells to enter the intracellular fluid. Therefore, these drugs distribute into a volume that is the sum of the plasma volume and the interstitial fluid, which together constitute the extracellular fluid (about 20% of body weight or 14L in a 70-kg individual). Aminoglycoside antibiotics show this type of distribution. ‫ السائل‬.‫ب‬ ‫ فيمكنه المرور عبر ا لوصالت البطانية للشعيرات الدموية إلى السائل‬،‫ إذا كان الدواء ذو وزن جزيئي منخفض ولكنه محب للماء‬:‫خارج الخلية‬ ‫ تتوزع هذه األدوية في‬،‫ لذلك‬.‫ ال يمكن لألدوية المحبة للماء التحرك عبر األغشية الدهنية للخاليا لدخول السائل داخل الخاليا‬،‫ ومع ذلك‬.‫الخاللي‬ ‫لترا في فرد يبلغ‬ ً 14 ‫ من وزن الجسم أو‬٪20 ‫ اللذين يشكالن معًا السائل خارج الخلية (حوالي‬،‫حجم يمثل مجموع حجم البالزما والسائل الخاللي‬ ‫ ت ظهر المضادات الحيوية أمينوغليكوزيد هذا النوع من التوزيع‬.)‫ كجم‬70 ‫وزنه‬. c. Total body water: If a drug has a low molecular weight and has enough lipophilicity, it can move into the interstitium through the slit junctions and pass through the cell membranes into the intracellular fluid. These drugs distribute into a volume of about 60% of body weight or about 42 L in a 70-kg individual. Ethanol exhibits this apparent Vd. [Note: In general, a larger Vd indicates greater distribution into tissues; a smaller Vd suggests confinement to plasma or extracellular fluid.] ‫ فيمكنه االنتقال إلى‬،‫ إذا كان الدواء ذو وزن جزيئي منخفض ولديه ما يكفي من محبة الدهون‬:‫ إجمالي مياه الجسم‬.‫ج‬ ٪60 ‫ يتم توزيع هذه األدوية في حجم يبلغ حوالي‬.‫النسيج الخاللي من خالل الوصالت الشقية والمرور عبر أغشية الخاليا إلى السائل داخل الخاليا‬ ‫ يُظهر اإليثانول هذا‬.‫ كجم‬70 ‫لترا في فرد يبلغ وزنه‬ ً 42 ‫ من وزن الجسم أو حوالي‬Vd ‫الواضح‬. [‫ يشير حجم‬،‫ بشكل عام‬:‫ مالحظة‬Vd ‫األكبر‬ PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  ‫ إلى توزيع أكبر في األنسجة؛ يشير‬Vd ‫ األصغر إلى الحصر في البالزما أو السائل خارج الخلية‬.] 2. Determination of Vd: The fact that drug clearance is usually a first order process allows calculation of Vd. First order means that a constant fraction of the drug is eliminated per unit of time. This process can be most easily analyzed by plotting the log of the plasma drug concentration (Cp) versus time. The concentration of drug in the plasma can be extrapolated back to time zero (the time of IV bolus) on the Y axis to determine C0, which is the concentration of drug that would have been 2. ‫ تحديد‬Vd: ‫حقيقة أن تصفية المخدرات عادة ما تكون عملية من الدرجة‬ ‫ األولى تسمح بحساب‬Vd. ‫ يمكن تحليل هذه العملية بسهولة أكبر‬.‫الدرجة األولى تعني أنه يتم التخلص من جزء ثابت من الدواء في كل وحدة زمنية‬ ‫( عن طريق رسم سجل تركيز الدواء في البالزما‬Cp) ‫ تركيز يمكن استقراء الدواء في البالزما مرة أخرى إلى الوقت صفر (وقت‬.‫مقابل الوقت‬ ‫ البلعة الوريدية) على المحور‬Y ‫ لتحديد‬C0 ‫ وهو تركيز الدواء الذي كان من الممكن أن يكون‬، achieved if the distribution phase had occurred instantly. This allows calculation of V d as: Dose Vd = ------------ C0 For example, if 10 mg of drug is injected into a patient and the plasma concentration is extrapolated back to time zero, and C0 = 1 mg/L, then Vd = 10 mg/1 mg/L = 10 L. Figure: Drug concentrations in plasma after a single injection of drug at time = 0. A. Concentration data are plotted on a linear scale. B. Concentration data are plotted on a logscale. Drug clearance through metabolism:‫ إزالة المخدرات من خالل عملية التمثيل الغذائي‬: Once a drug enters the body, the process of elimination begins. The three major routes of elimination are hepatic metabolism, biliary elimination, and urinary elimination. Together, these elimination processes decrease the plasma concentration exponentially. That is, a PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  ‫بمجرد دخول الدواء إلى الجسم‪ ،‬تبدأ ‪constant fraction of the drug present is eliminated in a given unit of time.‬‬ ‫عملية التخلص منه‪.‬الطرق الثالثة الرئيسية للتخلص هي التمثيل الغذائي الكبدي‪ ،‬والقضاء الصفراوي‪ ،‬والقضاء على البول‪.‬تعمل عمليات اإلزالة هذه م ًعا على‬ ‫‪.‬تقليل تركيز البالزما بشكل كبير‪.‬أي أنه يتم التخلص من جزء ثابت من الدواء الموجود في وحدة زمنية معينة‬ ‫‪Most drugs are eliminated according to first-order kinetics, although some, such as aspirin‬‬ ‫‪in high doses, are eliminated according to zero-order or nonlinear kinetics. Metabolism leads to‬‬ ‫‪production of products with increased polarity, which allows the drug to be eliminated.‬‬ ‫يتم التخلص من ‪Clearance (CL) estimates the amount of drug cleared from the body per unit of time.‬‬ ‫معظم األدوية وفقًا للحركية من الدرجة األولى‪ ،‬على الرغم من أن بعضها‪ ،‬مثل األسبرين بجرعات عالية‪ ،‬يتم التخلص منها وفقًا للحركية الصفرية‬ ‫كمية الدواء )‪ (CL‬أو غير الخطية‪.‬يؤدي التمثيل الغذائي إلى إنتاج منتجات ذات قطبية متزايدة‪ ،‬مما يسمح بالتخلص من الدواء‪.‬يُقدر التخليص‬ ‫التي يتم تطهيرها من الجسم لكل وحدة زمنية‬ ‫‪The kidney cannot efficiently eliminate lipophilic drugs that readily cross cell membranes and‬‬ ‫‪are reabsorbed in the distal convoluted tubules. Therefore, lipid-soluble agents are first‬‬ ‫‪metabolized into more polar (hydrophilic) substances in the liver via two general sets of‬‬ ‫ال تستطيع الكلية التخلص بكفاءة من األدوية المحبة للدهون التي تعبر أغشية الخاليا ‪reactions, called phase I and phase II.‬‬ ‫بسهولة ويتم إعادة امتصاصها في األنابيب الملتوية البعيدة‪.‬لذلك‪ ،‬يتم استقالب العوامل القابلة للذوبان في الدهون أوالً إلى مواد أكثر قطبية (محبة‬ ‫للماء) في الكبد عبر مجموعتين عامتين من التفاعالت‪ ،‬تسمى المرحلة األولى والمرحلة الثانية‬ ‫الشكل‪ :‬التحول الحيوي لألدوية‪Figure: The biotransformation of drugs‬‬ ‫‪ :‬تصفية المخدرات عن طريق الكلى‪Drug clearance through kidney:‬‬ ‫‪Drugs must be sufficiently polar to be eliminated from the body. Removal of drugs from the‬‬ ‫‪body occurs via a number of routes, the most important being elimination through the kidney‬‬ ‫‪into the urine. Patients with renal dysfunction may be unable to excrete drugs and are at risk for‬‬ ‫يجب أن تكون األدوية قطبية بدرجة كافية حتى يتم التخلص منها من الجسم‪.‬تتم إزالة ‪drug accumulation and adverse effects.‬‬ ‫األدوية من الجسم عبر عدد من الطرق‪ ،‬أهمها إخراجها عن طريق الكلى إلى البول‪.‬المرضى الذين يعانون من خلل في وظائف الكلى قد ال‬ ‫‪.‬يكونون قادرين على إفراز األدوية ويكونون معرضين لخطر تراكم األدوية واآلثار الضارة‬ ‫‪PHARMACOLOGY I‬‬ ‫‪THIRD STAGE‬‬ ‫‪THIRD STAGE‬‬  Elimination of drugs via the kidneys into urine involves the processes of glomerular filtration, active tubular secretion, and passive tubular reabsorption. ‫يتضمن طرح األدوية عن طريق الكلى في‬ ‫ وإعادة االمتصاص األنبوبي السلبي‬،‫ واإلفراز األنبوبي النشط‬،‫البول عمليات الترشيح الكبيبي‬. 1. Glomerular filtration: Drugs enter the kidney through renal arteries, which divide to form a glomerular capillary plexus. Free drug (not bound to albumin) flows through the capillary slits into the Bowman space as part of the glomerular filtrate. The glomerular filtration rate (GFR) is normally about 125 mL/min but may diminish significantly in renal disease. Lipid solubility and pH do not influence the passage of drugs into the glomerular filtrate. However, variations in GFR and protein binding of drugs do affect this process.. ‫ يتدفق‬.‫ التي تنقسم لتشكل الضفيرة الشعرية الكبيبية‬،‫ تدخل األدوية إلى الكلية عبر الشرايين الكلوية‬:‫الترشيح الكبيبي‬ ‫ يبلغ معدل الترشيح الكبيبي‬.‫( الدواء الحر (غير المرتبط باأللبومين) عبر الشقوق الشعرية إلى حيز بومان كجزء من الترشيح الكبيبي‬GFR) ‫عادة‬ ‫ ال تؤثر ذوبان الدهون ودرجة الحموضة على مرور األدوية إلى الترشيح‬.‫ دقيقة ولكنه قد يتناقص بشكل ملحوظ في مرض الكلى‬/ ‫ مل‬125 ‫حوالي‬ ‫ فإن االختالفات في معدل الترشيح الكبيبي‬،‫ ومع ذلك‬.‫( الكبيبي‬GFR) ‫وارتباط األدوية بالبروتين تؤثر بالفعل على هذه العملية‬. 2. Proximal tubular secretion: Drugs that were not transferred into the glomerular filtrate leave the glomeruli through efferent arterioles, which divide to form a capillary plexus surrounding the nephric lumen in the proximal tubule. Secretion primarily occurs in the proximal tubules by two energy- requiring active transport systems: one for anions (for example, deprotonated forms of weak acids) and one for cations (for example, protonated forms of weak bases). Each of these transport systems shows low specificity and can transport many compounds. Thus, competition between drugs for these carriers can occur within each transport system. 2. ‫اإلفراز األنبوبي‬ ‫ األدوية التي لم يتم نقلها إلى الترشيح الكبيبي تترك الكبيبات من خالل‬:‫القريب‬ ‫ والتي تنقسم لتشكل ضفيرة شعرية تحيط بالتجويف الكلوي في‬،‫الشرايين الصادرة‬ ‫ يحدث اإلفراز في المقام األول في األنابيب القريبة عن طريق‬.‫النبيب الداني‬ ‫ األشكال‬،‫ أحدهما لألنيونات (على سبيل المثال‬:‫نظامي نقل نشط يتطلبان طاقة‬ ‫المنزوعة البروتونات من األحماض الضعيفة) واآلخر للكاتيونات (على سبيل‬ ‫ يُظهر كل نظام من أنظمة النقل‬.)‫ األشكال البروتونية من القواعد الضعيفة‬،‫المثال‬ ‫ يمكن أن‬،‫ وبالتالي‬.‫هذه خصوصية منخفضة ويمكنه نقل العديد من المركبات‬ ‫يحدث التنافس بين األدوية على هذه الناقالت داخل كل نظام نقل‬. Figure: Drug elimination by the kidney PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE 3. Distal tubular reabsorption: As a drug moves toward the distal convoluted tubule, its concentration increases and exceeds that of the perivascular space. The drug, if uncharged, may diffuse out of the nephric lumen, back into the systemic circulation. Manipulating the urine pH to increase the fraction of ionized drug in the lumen may be done to minimize the amount of back diffusion and increase the clearance of an undesirable drug. As a general rule, weak acids can be eliminated by alkalinization of the urine, whereas elimination of weak bases may be increased by acidification of the urine. This process is called “ion trapping.” For example, a patient presenting with phenobarbital (weak acid) overdose can be given bicarbonate, which alkalinizes the urine and keeps the drug ionized, thereby decreasing its reabsorption. ‫ عندما يتحرك الدواء نحو‬:‫عادة االمتصاص األنبوبي البعيد‬ ،‫ من التجويف الكلوي‬،‫ إذا لم يتم شحنه‬،‫ قد ينتشر الدواء‬.‫ يزداد تركيزه ويتجاوز تركيزه في المساحة المحيطة باألوعية الدموية‬،‫النبيبات الملتوية البعيدة‬ ‫ يمكن معالجة درجة حموضة البول لزيادة نسبة الدواء المتأين في التجويف لتقليل كمية االنتشار الخلفي وزيادة‬.‫ويعود إلى الدورة الدم وية الجهازية‬ ‫ في حين يمكن زيادة التخلص من القواعد‬،‫ يمكن التخلص من األحماض الضعيفة عن طريق قلونة البول‬،‫ كقاعدة عامة‬.‫تصفية الدواء غير المرغوب فيه‬ ‫ يمكن إعطاء المريض الذي يعاني من جرعة زائدة من‬،‫ على سبيل المثال‬."‫ وتسمى هذه العملية "محاصرة األيونات‬.‫الضعيفة عن طريق تحمض البول‬ ‫ مما يقلل من إعادة امتصاصه‬،‫ التي تجعل البول قلويًا وتحافظ على تأين الدواء‬،‫الفينوباربيتال (حمض ضعيف) البيكربونات‬. Excretion by other routes:‫ اإلفراز بطرق أخرى‬: Drug excretion may also occur via the intestines, bile, lungs, and breast milk, among others. Drugs that are not absorbed after oral administration or drugs that are secreted directly into the intestines or into bile are excreted in the feces. The lungs are primarily involved in the elimination of anesthetic gases (for example, desflurane). Elimination of drugs in breast milk may expose the breast-feeding infant to medications and/ or metabolites being taken by the mother and is a potential source of undesirable side effects to the infant. Excretion of most drugs into sweat, saliva, tears, hair, and skin occurs only to a small extent. Total body clearance and drug half-life are important measures of drug clearance that are used to optimize drug therapy and minimize toxicity. ‫قد يحدث إفراز‬ ‫ األدوية التي ال يتم امتصاصها بعد تناولها عن طريق الفم أو األدوية التي يتم‬.‫الدواء أيضًا عن طريق األمعاء والصفراء والرئتين وحليب الثدي وغيرها‬ ،‫ تشارك الرئتان في المقام األول في التخلص من غازات التخدير (على سبيل المثال‬.‫إفرازها مباشرة في األمعاء أو في الصفراء تفرز في البراز‬ ،‫أو المستقلبات التي تتناولها األم‬/‫ قد يؤدي التخلص من األدوية في حليب الثدي إلى تعريض الرضيع الذي يرضع من الثدي إلى األدوية و‬.)‫ديسفلوران‬ ‫ يحدث إفراز معظم األدوية في العرق وا للعاب والدموع والشعر والجلد فقط بدرجة‬.‫وهو مصدر محتمل آلثار جانبية غير مرغوب فيها على الرضيع‬ ‫ يعد إجمالي تصفية الجسم ونصف عمر الدواء من المقاييس المهمة إلزالة الدواء التي تستخدم لتحسين العالج الدوائي وتقليل السمية‬.‫ صغيرة‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  A. Total body clearance The total body (systemic) clearance, Cl total, is the sum of all clearances from the drug- metabolizing and drug-eliminating organs. The kidney is often the major organ of excretion. The liver also contributes to drug clearance through metabolism and/or excretion into the bile. ‫ إجمالي‬.‫أ‬ ،)‫تصفية الجسم إن إجمالي تصفية الجسم (الجهازية‬Cltotal ‫ غالبًا ما تكون‬.‫ هو مجموع جميع التصفية من أعضاء استقالب الدواء والتخلص منه‬، ‫أو اإلفراز في الصفراء‬/‫ يساهم الكبد أي ضًا في إزالة الدواء من خالل عملية التمثيل الغذائي و‬.‫الكلى هي العضو الرئيسي لإلفراز‬. Total clearance is calculated using the following equation: CLtotal = CLhepatic + CLrenal + CLpulmonary + CLother where CLhepatic + CLrenal are typically the most important. B. Clinical situations resulting in changes in drug half-life ‫ الحاالت السريرية التي تؤدي إلى‬.‫ب‬ ‫تغيرات في نصف عمر الدواء‬ When a patient has an abnormality that alters the half-life of a drug, adjustment in dosage is required. Patients who may have an increase in drug half-life include those with 1) diminished renal or hepatic blood flow, for example, in cardiogenic shock, heart failure, or hemorrhage; 2) decreased ability to extract drug from plasma, for example, in renal disease; and 3) decreased metabolism, for example, when a concomitant drug inhibits metabolism or in hepatic insufficiency, as with cirrhosis. These patients may require a decrease in dosage or less frequent dosing intervals. In contrast, the half-life of a drug may be decreased by increased hepatic blood flow, decreased protein binding, or increased metabolism. This may necessitate higher doses or more frequent dosing intervals. ‫ المرضى‬.‫ يلزم تعديل الجرعة‬،‫عندما يعاني المريض من خلل يؤدي إلى تغيير نصف عمر الدواء‬ ‫ في‬،‫ على سبيل المثال‬،‫ ) انخفاض تدفق الدم الكلوي أو الكبدي‬1 :‫الذين قد يكون لديهم زيادة في نصف عمر الدواء يشمل أولئك الذين يعانون من‬ ) 3 ‫ و‬.‫ في أمراض الكلى‬،‫ على سبيل المثال‬،‫) انخفاض القدرة على استخالص الدواء من البالزما‬2 ‫ أو النزف؛‬،‫ أو قصور القلب‬،‫الصدمة القلبية‬.‫ كما هو الحال مع تليف الكبد‬،‫ عندما يثبط الدواء المصاحب عملية التمثيل الغذائي أو في القصور الكبدي‬،‫ على سبيل المثال‬،‫انخفاض التمثيل الغذائي‬ ‫ قد ينخفض عمر النصف للدواء عن طريق زيادة تدفق الدم‬،‫ في المقابل‬.‫تكرارا‬ ً ‫قد يحتاج هؤالء المرضى إلى تقليل الجرعة أو فترات جرعات أقل‬ ‫ وهذا قد يتطلب جرعات أعلى أو فترات جرعات أكثر تواترا‬.‫ أو زيادة التمثيل الغذائي‬،‫ أو انخفاض االرتباط بالبروتين‬،‫الكبدي‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  Drug–Receptor Interactions and Pharmacodynamics Pharmacodynamics describes the actions of a drug on the body and the influence of drug concentrations on the magnitude of the response. Most drugs exert their effects, both beneficial and harmful, by interacting with receptors (that is, specialized target macromolecules) present on the cell surface or within the cell. The drug–receptor complex initiates alterations in biochemical and/or molecular activity of a cell by a process called signal transduction. ‫تصف الديناميكيات الدوائية تأثير‬ ‫ من خالل التفاعل مع‬،‫ سواء كانت مفيدة أو ضارة‬،‫ تمارس معظم األدوية آثارها‬.‫الدواء على ا لجسم وتأثير تركيزات الدواء على حجم االستجابة‬ ‫ يبدأ مجمع مستقبالت الدواء تغييرات في‬.‫المستقبالت (أي الجزيئات الكبيرة المستهدفة المتخصصة) الموجودة على سطح الخلية أو داخل الخلية‬ ‫أو الجزيئي للخلية من خالل عملية تسمى نقل اإلشارة‬/‫النشاط الكيميائي الحيوي و‬. Signal Transduction: ‫نقل اإلشارة‬ Drugs act as signals, and receptors act as signal detectors. A drug is termed an "agonist' if it binds to a site on a receptor protein and activates it to initiate a series of reactions that ultimately result in a specific intracellular response. "Second messenger'' or effector molecules are part of the cascade of events that translates agonist binding into a cellular response. ‫ وتعمل‬،‫تعمل األدوية كإشارات‬ ‫ يُطلق على الدواء اسم "ناهض" إذا كان يرتبط بموقع على بروتين مستقبلي وينشطه لبدء سلسلة من التفاعالت التي‬.‫المستقبالت ككاشفات لإلشارة‬ ‫ "الرسول الثاني" أو جزيئات المستجيب هي جزء من سلسلة من التفاعالت األحداث التي تترجم‬.‫تؤدي في النهاية إلى استجابة محددة داخل الخاليا‬ ‫ارتباط الناهض إلى استجابة خلوية‬. A. The drug-receptor complex‫مجمع مستقبالت الدواء‬ Cells have many different types of receptors, each of which is specific for a particular agonist and produces a unique response. Cardiac cell membranes, for example, contain p-adrenergic receptors that bind and respond to epinephrine or norepinephrine. Cardiac cells also contain muscarinic receptors that bind and respond to acetylcholine. ‫ كل منها خاص‬،‫تحتوي الخاليا على العديد من أنواع المستقبالت المختلفة‬ ‫ تحتوي أغشية الخاليا القلبية على مستقبالت‬،‫ على سبيل المثال‬.‫ بمنشط معين وينتج استجابة فريدة‬p- ‫األدرينالية التي ترتبط وتستجيب لإلبينفرين أو‬ ‫ تحتوي خاليا القلب أيضًا على مستقبالت موسكارينية ترتبط باألسيتيل كولين وتستجيب لها‬.‫النورإبينفرين‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  These two receptor populations dynamically interact to control the heart's vital functions. The magnitude of the cellular response is proportional to the number of drug- receptor complexes. This concept is conceptually similar to the formation of complexes between enzyme and substrate and shares many common features, such as specificity of the receptor for a given agonist. Although much of this chapter centers on the interaction of drugs with specific receptors, it is important to know that not all drugs exert effects by interacting with a receptor. Antacids, for instance, chemically neutralize excess gastric acid, thereby reducing stomach upset. ‫تتفاعل هاتان المجموعتان من‬ ‫ يشبه هذا المفهوم من‬.‫ يتناسب حجم االستجابة الخلوية مع عدد مجمعات مستقبالت الدواء‬.‫المستقبالت ديناميكيًا للتحكم في وظائف القلب الحيوية‬ ‫ على الرغم‬.‫ مثل خصوصية المستقبل لناهض معين‬،‫الناحية النظرية تكوين المجمعات بين اإلنزيم والركيزة ويشترك في العديد من السمات المشتركة‬ ‫ فمن المهم معرف ة أنه ليس كل األدوية لها تأثيرات من خالل التفاعل مع‬،‫من أن الكثير من هذا الفصل يركز على تفاعل األدوية مع مستقبالت محددة‬ ‫ وبالتالي تقليل اضطراب المعدة‬،‫ تعمل على تحييد حمض المعدة الزائد كيميائيًا‬،‫ على سبيل المثال‬،‫ مضادات الحموضة‬.‫المستقبل‬. B. Receptor states‫ حاالت المستقبالت‬.‫أ‬ Receptors exist in at least two states, inactive (R) and active (R*), that are in reversible equilibrium with one another, usually favoring the inactive state. Binding of agonists causes the equilibrium to shift from R to R* to produce a biologic effect. Antagonists are drugs that bind to the receptor but do not increase the fraction of R*, instead stabilizing the fraction of R. Some drugs (partial agonists) shift the equilibrium from R to R*, but the fraction of R* is less than that caused by an agonist. The magnitude of biological effect is directly related to the fraction of R*. In summary, agonists, antagonists, and partial agonists are examples of molecules or ligands that bind to the activation site on the receptor and can affect the fraction of R*. ‫توجد المستقبالت في حالتين على‬ ‫ غير نشطة‬،‫( األقل‬R) ‫( ونشطة‬R*) ‫ يؤدي ربط‬.‫ وعادة ما تفضل الحالة غير النشطة‬،‫ والتي تكون في حالة توازن عكسي مع بعضها البعض‬، ‫ الناهضات إلى تحول التوازن من‬R ‫ إلى‬R* ‫ المضادات هي أدوية ترتبط بالمستقبل ولكنها ال تزيد جزء‬.‫ إلنتاج تأثير بيولوجي‬R* ‫ وبدالً من ذلك‬، ‫ تعمل على تثبيت جزء‬R. ‫ بعض األدوي ة (الناهضات الجزئية) تحول التوازن من‬R ‫ إلى‬R*‫ لكن جزء‬، R* ‫ يرتبط‬.‫أقل من ذلك الناجم عن ناهض‬ ‫مباشرا بجزء‬ ً ‫ حجم التأثير البيولوجي ارتباطًا‬R*. ‫ تعد الناهضات والمضادات والناهضات الجزئية أمثلة على الجزيئات أو الروابط التي‬،‫باختصار‬ ‫ ترتبط بموقع التنشيط على المستقبل ويمكن أن تؤثر على جزء‬R*. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE C. Major receptor families ‫ عائالت المستقبالت الرئيسية‬.‫ب‬ A receptor is defined as any biologic molecule to which a drug binds and produces a measurable response. Thus, enzymes, nucleic acids, and structural proteins can act as receptors for drugs or endogenous agonists. However, the richest sources of receptors are membrane bound proteins that transduce extracellular signals into intracellular responses. These receptors may be divided into four families: ‫ يمكن لإلنزيمات‬،‫ وبالتالي‬.‫يتم تعريف المستقبل على أنه أي جزيء بيولوجي يرتبط به الدواء وينتج عنه استجابة قابلة للقياس‬ ‫ فإن أغنى مصادر المستقبالت هي البروتينات‬،‫ ومع ذلك‬.‫واألحماض النووية والبروتينات الهيكلية أن تعمل كمستقبالت لألدوية أو منبهات داخلية‬ ‫ يمكن تقسيم هذه المستقبالت إلى أربع عائالت‬.‫المرتبطة بالغشاء والتي تنقل ا إلشارات خارج الخلية إلى استجابات داخل الخاليا‬: 1) ligand-gated ion channels ‫القنوات األيونية ذات البوابات الليجندية‬ 2) G protein-coupled receptors ‫ مستقبالت البروتين‬G ‫المقترنة‬ 3) enzyme-linked receptors. ‫المستقبالت المرتبطة باإلنزيم‬. 4) intracellular receptors. ‫المستقبالت داخل الخاليا‬. Generally, hydrophilic ligands interact with receptors that are found on the cell surface. In contrast, hydrophobic ligands enter cells through the lipid bilayers of the cell membrane to interact with receptors found inside cells..‫ تتفاعل الروابط المحبة للماء مع المستقبالت الموجودة على سطح الخلية‬،‫بشكل عام‬ ‫ تدخل الروابط الكارهة للماء إلى الخاليا عبر الطبقات الدهنية الثنائية لغشاء الخلية للتفاعل مع المستقبالت الموجودة داخل الخاليا‬،‫ في المقابل‬. Transmembrane signaling mechanisms.‫ آليات اإلشارات عبر الغشاء‬. PHARMACOLOGY I THIRD STAGE THIRD STAGE  1. Transmembrane ligand-gated ion channels: ‫القنوات األيونية ذات البوابات عبر الغشاء‬: The extracellular portion of ligand-gated ion channels usually contains the ligand binding site. This site regulates the shape of the pore through which ions can flow across cell membranes. The channel is usually closed until the receptor is activated by an agonist, which opens the channel briefly for a few milliseconds. Depending on the ion conducted through these channels, these receptors mediate diverse functions, including neurotransmission, and cardiac or muscle contraction. For example, stimulation of the nicotinic receptor by acetylcholine results in sodium influx and potassium outflux, generating an action potential in a neuro