Pharmacocinétique appliquée (French) PDF

Pharmacocinétique appliquée - - - - - I. Rappel : La PK est l'étude de l'évolution des concentrations du médicament dans l'organisme au cours du temps. 1. On a ici représenté de manière très schématique le compartiment sanguin ( modèle monocompartimental car un seul compartiment...

Pharmacocinétique appliquée - - - - - I. Rappel : La PK est l'étude de l'évolution des concentrations du médicament dans l'organisme au cours du temps. 1. On a ici représenté de manière très schématique le compartiment sanguin ( modèle monocompartimental car un seul compartiment sanguin ). On a une dose, une injection par voie IV dite D qui est administrée. Toute la dose (100 % de celle-ci) va se retrouver dans le compartiment sanguin. On va donc avoir une concentration du médicament dans le sang et qui dit concentration dit également volume dans le compartiment. Il y a alors une notion de quantité, de concentration et de volume. Après l'administration de la dose, il va y avoir une élimination par voie hépatique, rénale, et dégradation enzymatique au niveau du compartiment sanguin. Et on schématise au niveau mathématique par une constante d'élimination appelée **Ke**. Si on regarde les courbes de PK, il y a en ordonnée la concentration et en abscisse le temps. On a un **bolus** qui est administré sous 3 doses différentes qui ont pour Cmax 40mg, 60mg et 100 mg. Puis il va avoir une élimination qui va suivre cette constante d'élimination, c'est la vitesse d'élimination du médicament.  On a une représentation sous forme de courbe. Par la suite pour simplifier les calculs mathématiques on va linéariser cette courbe et pour cela les courbes vont être transformer en représentation logarithmique. Et donc on obtient des droites avec une pente beaucoup plus facilement calculable. Notion d'IV bolus : toute la dose se retrouve à T0 au niveau du sang et il y a aussi cette notion de constante d'élimination. D'autres notions ont été introduites durant l'année de PASS/LAS : celle **d'ASC** (Aire Sous la Courbe). En français on utilise plutôt SSC (Surface Sous la Courbe) et il existe aussi **AUC** qui revient à la terminologie en anglais (**Area Under the Curve**). L'ASC va être croissante en fonction de la quantité administrée. Si on reprend la représentation logarithmique, la concentration est représentée en ordonnée et en abscisse le temps. Il n'y a pas d'absorption, toute la dose dès qu'elle est injectée dans le veine se retrouve dans le compartiment sanguin.  Le médicament, de manière conceptuel, se distribue dans le sang et également dans les tissus. L'équilibre est obtenu de manière instantanée car il n'y a pas d'absorption. Puis il va avoir la décroissance des concentrations qui va être dépendante finalement des phénomènes d'élimination c'est-à-dire de biotransformation et l\'excrétion du médicament. Ici, nous avons Ln de C0 qui a été trouvé dans les faits par le dosage d'un médicament 30 min après l'injection puis 2h après et enfin 4h après. Ces mesures sont transformées en log puis tracées en courbe ce qui nous permet d'estimer le Ln de C0 et d'en déduire la concentration initiale. Si cette concentration **Ln C0 est divisée par 2,** on va pouvoir en obtenir en abscisse la **lecture directe de la ½ vie d'élimination du médicament**. Donc cette PK va être réalisée notamment au décours du développement des nouveaux médicament sur les 1^ère^ phases du développement du médicament. C'est l'une des premières choses que l'ont fait, évaluer la PK du médicament (M) pour analyser ses caractéristiques notamment par exemple : sa ½ vie d'élimination. **Qté de M = C (t)de M dans le sang x Vd** La concentration multipliée par un volume donne une quantité. Si on connaît la dose du médicament administrée que l'on mesure la concentration du médicament à un instant T, il est possible d'en déduire le volume de distribution (Vd) ( voir équation ci-dessus). [**Définition **: ] Le **Vd** ( c'est le volume théorique la prof va montrer + tard des exemples avec des chiffres qui sont parfois très élevés pour le Vd). Le Vd c'est donc le volume théorique qu'occuperait M s'il était à concentration égale dans l'ensemble de l'organisme par rapport à la concentration sanguine mesurée. Globalement, **+ le V de distribution est élevé + cela signifie que le médicament se diffuse dans les tissus.** Mais dans la réalité la diffusion est rarement homogène, elle varie d'un organe à l'autre. Parfois, on a un volume de distribution élevé mais on a une **spécificité d'organe**, de certain médicament par ex : médicaments contre le palu qui vont se concentrer + spécifiquement dans les globules rouges où l'on va retrouver le parasite responsable du paludisme.  Voici quelques exemples ( la prof nous dit qu'elle ne demande pas d'apprendre par cœur le relatif) de comparaison du Vd d'un M aux différents volumes physiologiques pour savoir où diffuse le médicament M. On a à peu près **5 L de sang dans l'organisme** ce qui représente finalement la diffusion au niveau du compartiment sanguin. Lorsqu'on est à **6-9L** on a une diffusion dans le **liquide interstitiel**. Quand on augmente on va avoir une diffusion dans le milieu extracellulaire. On commence à avoir une diffusion importante. On estime qu'on a atteint le volume liquidien total de l'organisme, l'ensemble de l'organisme quand on est sur une distribution de l\'ordre de 30-50L. Certains médicaments ont des volumes de distribution + que physiologiques, ils ont un grand Vd lorsqu'ils : - - Lorsqu'on va lire le RCP du médicament pour savoir s'il se diffuse bien dans les différents tissus ou pas. Notre repère c'est cette limite de 56 L qui représente le volume d'eau corporelle totale. S'il a un Vd \> 56L on a vraiment une forte diffusion du médicament et liaison tissulaire. **Parfois le Vd est exprimé par kg, il est considéré que + de 1L/kg c'est une bonne distribution**. On toujours cette représentation après injection unique d'un bolus en IV. Il y a ici cette pente ( droite) Ke qui est la **pente d'élimination**. Il existe une expression qui utilise une exponentielle :  Si C0 est en mg/L, ke en h alors AUC est en **mg/L/h** **L'ASC c'est le reflet de l'imprégnation**, de l'exposition globale (de là biodisponibilité en quelque sorte) en médicament M cours du temps. **Quand on est en injection IV, l'ASC va représenter la biodisponibilité absolue du médicament.** Il y a également cette notion de **clairance = volume de plasma total et épuré d'une substance par unité de temps.** La clairance (Cl) va mesurer la capacité de l'organisme à éliminer le médicament. Elle résulte des différents processus **d'élimination**. En terme d'unité il s'agit de volume par du temps : **ml/min ou L/min ou ramené au poids corporel ml/min/kg ou L /min/kg ou L/h/kg** La Cl totale c'est la **somme** de la Cl hépatique, de la Cl rénale, etc... =\> la Cl totale c'est la somme de toutes les Cl partielles.  Si le médicament est éliminé à 100% par le rein la Cl totale serait équivalente à la Cl rénale. Mais si on a 50% par le foie et 50% par le rein faudra additionner les 2 Cl. **Une Cl élevée revient à dire que l'élimination du médoc s'est faite rapidement. À l\'inverse, une Cl faible revient à dire que l'élimination s'est faite plus lentement.** La clairance est liée à la ½ vie d'élimination qui est le temps au bout duquel on élimine de moitié la concentration sanguine du médicament On a ici une concentration de C0 de 800 mg/L, sur une courbe on regarde quand est-ce que c'est divisé par 2 puis il est possible de lire la ½ vie d'élimination. On passe de 800 à 400 = 1 t ½ puis de 400 à 200 = 2 t ½ et de 200 à 100 = 3 t ½ vie etc... Plus la Cl plasmatique est élevée + sa ½ vie est brève courte à l'inverse + la Cl est basse + la ½ vie d'élimination est longue. Calcul de la ½ vie d'élimination :  On reprend le logarithme ici de la concentration en fonction du temps. On a les concentrations C1 et C2 qui est égale à Ln (C1/2). De plus, on a la capacité de lire t1 et t2 =\> t2 -- t1 = t ½ d'élimination. Enfin, on a la connaissance de ke qui est une constante.  Si on le remet en logarithme 🡺 🡸 Si on isole ke, mais simplification mathématique pour arriver à :  Lorsqu'on a cette pente ke on peut déterminer la ½ vie d'élimination de M. Exemple : Quand on arrête un bolus en IV à t 0 = 100 mg il y a alors ces 100 mg dans l'organisme à t 0. Au bout d'une ½ vie plus que 50 mg... C'est une décroissance des concentrations en médicaments. Au bout de **5 à 7 ½ vie, le médicament est considéré comme « totalement » éliminé, il reste moins de 3 à 1% du M.** Après l'étude des ½ vie d'élimination on comprend les interactions médicamenteuses : si on arrête un M il faut bien attendre 2,3 j avant d'en reprendre un nouveau pour éviter l'interaction. Qu'est-ce que nous apporte les ½ vie ? Plusieurs exemples : - - - - 2.  La perfusion continue. On a ici les concentrations plasmatiques au cours du temps. Les concentrations en ordonnée et le temps en abscisse. On a ici l'intervalle thérapeutique appelé aussi index thérapeutique = intervalle de concentration dans lequel le médicament est efficace. Dans la partie en dessous de l'inter elle on risque d'être inefficace et dans celle au dessus d'être dans une zone de toxicité. On met le pousse seringue électrique chez le patient et on va avoir le M qui va être administré de manière progressive jusqu'à se stabiliser et cette concentration qu'on va lire en ordonnée est la **concentration à l'équilibre = CSS**. Comment on l'exprime : c'est la vitesse de perfusion divisé par la clairance d'élimination du médicament. Une image contenant texte, Police, capture d'écran, ligne Description générée automatiquement **Si absence de dose de charge** on utilise par exemple ce mode d'administration pour des infections graves ou bactériennes telles que la vancomycine. Pour elle 5 à 7 t1/2 = 48h. Lorsqu'il y a une bactérie, on ne va pas attendre 48h que le médicament soit efficace. Pour combler l'espace où on est inefficace on rajoute **une dose de charge = un IV Bolus**. Cela va permettre de combler la partie. En fait l'équilibre se produira au bout de 5 à 7 t1/2 d'élimination. C'est le calcul inverse : - - - Le temps nécessaire à l'obtention de Css ne dépend que de la t1/2 et ce, quelle que soit la vitesse de perfusion. Si vous doublez la vitesse de perfusion d'un médicament il faudra toujours le même temps de perfusion pour obtenir la Css, mais en revanche vous doublez la valeur de cette Css =\> **ce n'est pas en doublant la vitesse qu'on sera en zone efficace plus vite** ! Certes on obtient une concentration mais à terme sur la concentration à l'équilibre on sera en zone toxique donc c'est pour cela qu'on utilise ces **doses de charge.** On voit ci-dessus qu'on utilise un **bolus** ( en jaune ) qui a **des concentrations effaces** et si on fait la somme des points bleu et jaune, on obtient finalement une concentration à l'équilibre et on est dans l'intervalle thérapeutique du patient. D'où l'importance de la dose de charge sinon on perd des chances pour le patient, on perd 24h, 48, 72h de thérapeutique efficace pour le patient. 3.  On a la Cmin à l'équilibre ( appelé aussi C résiduelle = C vallée = C creux ) et aussi le Cmax qui correspond au pic de concentration. Après administrations réitérées, on a la même problématique : on va faire IV bolus puis refaire un autre IV bolus et ainsi de suite jusqu'à mettre 5 à 7 t½ vie pour être à l'état d'équilibre et avoir un schéma qui se répète où la concentration en M se situe dans l'intervalle thérapeutique si administration d'une bonne dose au patient. Finalement le temps pendant lequel le M est à des concentrations thérapeutique est en vert et on est peu longtemps dans la zone thérapeutique d'où l'intérêt d'utiliser des doses de charge supplémentaire. Toujours cette notion de 5 à 7 t1/2 pour être à l'équilibre. Il est important d'être bien à l'équilibre - **1. Unique** On va voir la pharmacocinétique d'un médicament après administration *per os*. *On a la concentration dans le sang et le temps représenté en abscisse ---------------------------------------\>* On a toujours un petit temps de latence lorsqu'on prend un comprimé de paracétamol il va pas être absorbé tout de suite, il va passer au niveau de l'oesophage puis l'estomac puis absorbé au niveau de l'intestin grêle donc petit temps de latence pour avoir un début d'absorption. Si on fait des prises de sang et on mesure au cours du temps la concentration du médicament on peut tracer **une aire sous la courbe -\> c'est l'intervalle de toute les concentrations du médicament à l'instant T en fonction de delta T**. [Comment calculer cette aire sous la courbe ?] On utilise la technique des trapèzes et des triangles :   *( C3 + C4 / 2 ) x ( t4-t3 )* =\> donne l'aire du rectangle rouge. Il suffit de calculer l'aire du rectangle et d'additionner toutes les aires des rectangles suivant pour obtenir l'aire sous la courbe. On ajoute aussi le dernier triangle vert. Pour le dernier ( triangle vert ) : [Notion de biodisponibilité :] **Biodisponibilité** = Fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale (circulation systémique). Quand on fait IV Bolus = 100% de la dose est dans le sang -\> on appelle cela la **biodisponibilité absolue**. **Biodisponibilité absolue** : Fraction de la dose administrée qui atteint le compartiment sanguin après une administration par voie X qui est toujours en comparaison avec la voie IV prise comme référence ( car avec cette voie c'est toujours 100% dans la dose qui arrive dans le compartiment sanguin ). *Par exemple, si on prend une perfusion de paracétamol à 1g qu'on met en IV et on regarde l'aire sous la courbe du patient. On prend un autre patient qui prend un comprimé de 1g on regarde aussi son aire sous la courbe et on peut faire le ratio de l'aire sous la courbe de la voie orale / aire de la courbe par voie IV. Si jamais on met 1g en IV et 2g par voie orale -\> faire un produit en croix pour que ça soit comparable.* Elle dépend : - Dépend de l'absorption : solubilité et perméabilité du médicament - De l'effet de premier passage hépatique (métabolisme hépatique et intestinal, ABCB1 =P-gp) **Biodisponibilité relative** : Fraction de la dose administrée qui atteint la circulation systémique après une administration par voie X, par comparaison avec une voie Y prise comme référence [Explication de cet exemple ( ci-dessus ) :] Rappel : 100% = voie IV = voie de référence Exemple avec gélule par voie orale = 90% de biodisponibilité par rapport à la voie IV. Une autre voie orale ( par exemple par sirop ) = 50% de biodisponibilité. Autre voie = 20% On peut avoir des biodisponibilités différentes en conception de la voie d'administration. Là c'était une administration unique avec courbe classique mais la plupart du temps on a des traitements instaurés au long court chez les patients qui nécessite des administrations réitérées comme antihypertenseurs, diurétiques,... II. **2. Multiples** On représente ici toujours la concentration en fonction du temps avec l'index thérapeutique. On représente les prises de comprimés -\> pic puis élimination et nouvelle prise de comprimé, nouvelle absorption, élimination, etc... Toujours cette notion d'état d'équilibre, il faut attendre 5 à 7 t1/2 pour obtenir une stabilisation des concentrations. On a toujours cette notion de Cmin à l'équilibre ( = C résiduelle ) et Cmax = pic qu'on retrouve à l'état d'équilibre. Le temps pendant lequel on est dans l'intervalle thérapeutique est présent à l'état d'équilibre mais pas sur les premières phases. Pour des traitements *per os* comme cela on peut aussi avoir **des doses de charge *per os***. Par exemple à la première utilisation c'est 1 comprimé puis après ça sera 2 comprimés. C'est le cas sur les antifongiques, quand le patient est constant on privilégie la voie orale. On peut avoir des doses de charge par voie orale qui permettent de combler où ce n'est pas efficace. III. [Pour prescrire un médicament :] Vous devrez suivre les règles de prescription posologique d'un médicament M Exemple médicament M avec la même quantité totale administrée par jour - un schéma à 200 mg toutes les 12 heures, soit deux fois par jour matin et soir - et un schéma à 400 mg toutes les 24 heures, soit une fois par jour Si on prend le ***premier schéma*** : à l'état d'équilibre on a un schéma qui se situe dans l'intervalle thérapeutique ( IT ), la concentration résiduelle est efficace ainsi que la concentration max qui se situe dans l'IT. Cela est valable si l'IT est étroit. Si l\'IT est beaucoup plus large, on est toujours finalement avec des concentrations dans l'IT durant le temps du traitement.  ***Deuxième schéma*** ( 1x par jour 400mg le matin par ex ) : à l'équilibre, toujours, on a cette variation. Le problème c'est que si l'intervalle thérapeutique est large ( en turquoise ) pas de problème car Cmin est efficace et Cmax est efficace mais si IT étroit -\> ici on sera **inefficace** et on sera en **zone toxique**. Certains schéma thérapeutique sont en 2x par jour ( schéma fractionné ) pour limiter soit **les zones d'inefficacité** soit **les zones de toxicité** ( risque d'effets indésirables chez les patients ), cela dépend de l'index thérapeutique. La concentration résiduelle par rapport à l'IT étroit est en infra thérapeutique -\> on est inefficace et toxique. On pourrait penser que si on donne 400mg on aura le double de concentration comparé à 200mg ainsi de suite 600mg, en terme de concentration au cours du temps =\> c'est le cas si **PK linéaire.** **La concentration sanguine est proportionnelle à la dose administrée =\> la majorité des médicaments.** Pas de saturation de premier passage hépatique au cours du temps. Mais parfois **PK non linéaire** =\> ce n'est pas parce qu'on double la dose qu'on double l'effet ou doubler la concentration sanguine. Parfois on double la dose et on majore de 20% ou 5% c'est variable. Quand PK non linéaire c'est souvent **les molécules lipophiles** qui ont un fort effet de premier passage hépatique avec biotransformation importante via les cytochromes P450 A4. On a aussi les molécules lipophiles qui se dissolvent mal et les molécules hydrophiles pour lesquelles on a une saturation des transporteurs =\> augmente les doses de médicament mais pas l'absorption ( = saturation ), on ne peut pas absorber de médicaments. **----\> la suite en partie 2 !**