Alzheimer's Disease Lecture Notes PDF

Università degli studi di Cagliari DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE Corso di FARMCAOTERAPIA LA MALATTIA DI ALZHEIMER Docente: prof. Ezio Carboni La malattia di Alzheimer (generalità) q La malattia di Alzheimer's (Alzheimer's disease,AD),è la più comune forma di demenza senile q È una malattia...

Università degli studi di Cagliari DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE Corso di FARMCAOTERAPIA LA MALATTIA DI ALZHEIMER Docente: prof. Ezio Carboni La malattia di Alzheimer (generalità) q La malattia di Alzheimer's (Alzheimer's disease,AD),è la più comune forma di demenza senile q È una malattia incurabile di tipo degenerativo e diventa quindi una malattia terminale. E’ stata descritta dallo psichiatra tedesco Alois Alzheimer nel 1901. q È di solito diagnosticata in persone con oltre i 65 anni e sebbene raramente può comparire anche prima. q È stato valutato che nel mondo ci siano 26.6 milioni di malati e si pensa questo numero sia destinato a quadruplicare nel 2050. La malattia di Alzheimer (sintomi e prognosi) q Questa malattia può comparire con una sintomatologia unica, ma nella maggior parte dei casi i sintomi sono comuni q Il primo sintomo è la perdita di memoria episodica anterograda (oggetti spostati, appuntamenti persi, domande ripetute) che talvolta è sottovalutato attribuendolo allo stress, Quanti tipi di memoria abbiamo? La malattia di Alzheimer q Questa malattia è caratterizzata da riduzione del volume della corteccia, dell’ippocampo e aumento del volume dei ventricoli. Evoluzione della malattia di Alzheimer La malattia di Alzheimer (sintomi e prognosi) q La diagnosi può essere confermata da test cognitivi e da indagini ad immagini ma deve esserci la presenza di demenza, cioè alterazioni cognitive inabilitanti. q La diagnosi iniziale è quella di declino cognitivo lieve (MCI: mild cognitive impairment). q La MCI progredisce verso l’Alzheimer con una percentuale del 10 % ogni anno. Ronald Reagan (1911-2004) presidente USA 1980- 1988 1994 Dal 1948 la Commissione per gli Scambi Culturali fra l’Italia e gli Stati Uniti gestisce il programma di borse di studio noto come Programma Fulbright dal nome del suo ideatore Sen. J. William Fulbright Promuovere opportunità di studio, ricerca ed insegnamento in Italia e negli Stati Uniti attraverso borse di studio per cittadini italiani e statunitensi (70 borse di studio ogni anno); Ann Kerr La malattia di Alzheimer: Sintomi e prognosi q Tra i sintomi successivi possono essere descritti confusione, aggressività, disturbi del linguaggio, perdita di memoria a lungo termine e senso di declino. q Successivamente si ha la perdita di funzioni fisiologiche vitali che possono portare alla morte che si verifica in media 7 anni dopo la comparsa. q Una causa comune di morte è la polmonite che può essere causata dalla introduzione nella trachea di liquidi o di particelle di cibo a causa di una incapacità di deglutire correttamente q Il maggiore fattore di rischio di questa patologia è l’età (70-80) La malattia di Alzheimer: Progressione della malattia Processi molecolari e cellulari coinvolti nella malattia di Alzheimer La malattia di Alzheimer: Genetica 1. Sono stati identificati tre geni: APP (amyloid precursor protein) che codifica per la proteina precursore di bamiloide, PSEN1 e PSEN 2 che codificano per le presenilina 2. Tutti e tre i geni sono coinvolti nella produzione di peptidi bamiloide 3. Un altro gene è l’APOE, che codifica per la proteina trasportatrice di lipidi apolipoproteina E (apo E). 4. I soggetti che ereditano l’allele e4 APOE hanno un rischio tre volte maggiore di sviluppare la malattia di Alzheimer Figure 2: The role of cerebral amyloid β accumulation in common forms of Alzheimer disease APP: amyloid protein precurson J Clin Invest DOI: 10.1172/JCI25100 APP processing and Aβ accumulation. Mature APP (center, inside dashed box) is metabolized by 2 competing pathways, the α-secretase pathway that generates sAPPα and C83 (also known as CTFα; left) and the β-secretase pathway that generates sAPPβ and C99 (right). β-secretase cleavage is displaced by 10 amino acid residues and generates sAPPβ′ and C89 (see Figure 4). All carboxyterminal fragments (C83, C99, and C89) are substrates for γ-secretase, generating the APP intracellular domain (AICD) and, respectively, the secreted peptides p3 (not shown), Aβ (right), and Glu11 Aβ (see Figure 4). Aβ aggregates into small multimers (dimers, trimers, etc.) known as oligomers. Oligomers appear to be the most potent neurotoxins, while the end stage senile plaque is relatively inert. La malattia di Alzheimer 1. Gli effetti avversi dell’ Ab sono mediati da oligomeri proteici solubili 2. L’interazione dell’ Ab con la membrana plasmatica risulta in un’aumentata concentrazione intracellulare di Ca++ e in un’aumentata vulnerabilità alla tossicità da aminoacidi eccitatori 3. Forme oligomeriche del Ab 42 sono state in grado di causare degenerazione in colture cellulari 4. Depositi di Ab sono associati alla degenerazione di neuriti in topi APP mutanti Ø APP è associata alla membrana cellulare Ø Dopo la formazione essa si inserisce nella membrana neuronale. in con una parte esterna e una interna. • Gli enzimi agiscono sulla APP e la tagliano in frammenti. • Uno di essi è chiamato Beta Amiloide Ø I frammenti di Beta Amiloide si riuniscono in ammassi al di fuori delle cellule. Ø A questi si uniscono altre molecole e cellule non neuronali per formare le placche insolubili La malattia di Alzheimer q E’ dibattuto il ruolo delle placche nel AD. q Evidenze scientifiche indicano una formazione molto rapida. q Contrastando la formazione si potrebbe prevenire la comparsa dell’AD q La proteina AB ha un ruolo nella omeostasi del Calcio Meccanismi che perturbano l’omeostasi del Ca ++ nell’Alzheimer (Fig.1) Meccanismi coinvolti nella perturbazione dell’omeostasi neuronale del Ca2+ nella malattia di Alzheimer’s 1 • Figure 1. 1. Successivi tagli sulla proteina precursore b-amyloide (APP) da parte della b-secretase (b) and g-secretase (g) generano il peptide amiloide b-peptide (Ab). 2. Ab forma degli oligomeri che si possono inserire nella mebrana plasmbatica e formano dei pori attraverso i quali il Ca2+ passa nel citoplasma 3. L’interazione della Ab con la membrana plasmatica può essere facilitate dal legame con la fosfatidilserina (PtdS); 4. I mitocondri possono essere danneggiati in modo età dipendente e la deplezione di ATP potrebbe determinare lo spostamento della PTds dall’interno della membrana alla superficie cellulare 5. Lo spostamento della PtdS può essere determinato anche dall’ingresso di Ca2+ o dalla liberazione dal reticolo endoplasmatico (ER) o dai mitocondri che possono attivare una phospholipid scramblase (PLSCR1). La malattia di Alzheimer: Fisiopatologia q La caratteristiche patologiche principali sono lo placche senili caratterizzate da un accumulo extracellulare di bamiloide e di grovigli neurofibrillari intracellulari. q Le placche sono un reperto iniziale sempre uguale nella AD, i grovigli sono strettamente correlati con la perdita di funzioni cognitive. q Non è chiara la causa dell’aumento di AB, ma sembra che piuttosto che un anormale aumento si tratti di una compromissione dei meccanismi di eliminazione. La malattia di Alzheimer: Fisiopatologia 2 q Le funzioni fisiologiche del frammento sAPP non sono certe, pare che abbia un ruolo nella crescita dei neuroni sia nell’embrione che nell’adulto. q Circa 20 mutazioni sono state osservate nel gene per l’APP nell’Alzheimer di tipo 1 La malattia di Alzheimer: Placche e grovigli (tangles = grovigli) • Neurofibrillary Tangles Nei neuroni sani la proteina tau, rende i microtubuli stabili • Nel AD, la tau è modificata chimicamente. Essa si accoppia con altri filamenti fino a formare accumuli disordinati di proteina (tangles). • Quando ciò accade i microtubuli si disintegrano e il trasporto assonale cessa. Questo potrebbe determinare l’interruzione della funzione del neurone e della sua morte. Trasporto assonale tramite vescicole Elementi del citoscheletro Interazioni del Ca2+ con il citoscheletro nella malattia di Alzheimer (a) Nel neurone sano l’assone contiene una relativa elevata quantità di microtubuli che sono stabilizzati dalla proteina tau. (b) I microtubuli hanno un ruolo fondamentale nelle dinamiche dell’assone e nel trasporto assonale di organelli (mitocondri), di proteine della terminazione assonale (c) I dendriti ricevono gli input sinaptici attraverso le strutture postsinaptiche chiamate spine la cui forma è controllata da filamenti di actina e da varie proteine impalcatura (scaffolding). (d) L’influsso di Ca2+ durante l’attività sinaptica modifica le dinamiche dell’actina e dei microtubuli in modo da permettere al neurone di adattarsi alle richieste dei circuiti neuronali generate dall’ambiente Interazioni del Ca2+ con il citoscheletro nella malattia di Alzheimer e) Nel corso della patologia la proteina tau viene iperfosforilata e si dissocia dai microtubuli i quali in conseguenza di ciò depolimerizzano. f) Le proteine tau iper-fosforilate si aggregano e si accumulano nel corpo cellulare dove formano delle coppie di filamenti elicoidali (neurofibrillary tangles). g) Come conseguenza dell’accumulo di Ab nelle sinapsi la regolazione dell’omeostasi del Ca2+ è danneggiata. h) Ciò causa l’atrofia delle spine dendritiche, la distruzione della sottostante impalcatura del citoscheletro e la conseguente degenerazione sinaptica i) La distruzione dello citoscheletro determina la comparsa dei deficit cognitivi nell’AD. Figure 3. Possibili meccanismi coinvolti nel cervello di soggetti sani anziani e di soggetti malati di Alzheimer q Un sano invecchiamento del cervello può essere determinato da una regolare attività fisica, da una moderato apporto calorico e da un esercizio continuo delle attività intellettuali q Questo stile di vita potrebbe stabilizzare l’omeostasi del Ca2+ neuronale contrastando l’invecchiamento mediante la produzione di fattori trofici, di antiossidanti e di altre proteine necessarie alla sopravvivenza della cellula. q Una specifica dieta che include gli acidi grassi omega-3, e l’acido folico, potrebbe inoltre ridurre il rischio dell’AD q La mancanza di uno o più delle suddette attività può invece essere determinante nello sviluppo dell’ AD. Altri fattori che possono influenzare la comparsa dell’ AD q Il rischio di sviluppare l’ AD è ridotto dalla presenza dell‘allele ApoE2 ed è aumentata dalla presenza di quello ApoE4. q Mutazioni dei geni che codificano per la presenilina e nell’ APP determina una comparsa precoce dell’Alzheimer di tipo familiare q Il rischio di sviluppare l’AD è maggiore in soggetti che sono afflitti da diabete e da ipertensione. q Le diete ricche di grassi animali e colesterolo potrebbero contribuire allo sviluppo dell’AD mediante l’aumento dello stress ossidativo e alla successiva perturbazione delle membrane. q Come risultato dei processi di invecchiamento delle caratteristiche genetiche e dello stile di vita i neuroni potrebbero soffrire dall’aumentato stress ossidativo e dal ridotto metabolismo e dall’accumulo di aggregati proteici come l’ Ab e la tau. Effetto dell’esercizio fisico sulle malattie neurodegenerative Cotman et al. TRENDS in Neurosciences Vol.30 No.9 Fattori di crescita coinvolti negli effetti dell’esercizio 1 q L’esercizio regola l’apprendimento, la neurogenesi e l’angiogenesi attraverso una cascata di fattori di crescita. 1. Insulin growth factor-1 (IGF-1), 2. brain-derived neurotrophic factor (BDNF) 3. vascular endothelial growth factor (VEGF) q Questi possono derivare da sorgenti centrali o periferiche e agiscono in concerto sul cervello per modulare gli effetti dell’esercizio fisico. q L’esercizio migliora l’apprendimento attraverso l’induzione del nel ippocampo del BDNF and e forse del IGF-1 che sono mediati da un’aumentata trasmissione NMDA e noradrenergica (NE) e da un aumento periferico del IGF-1. Cascata di eventi determinati dall’esercizio fisico La malattia di Alzheimer: Neurochimica 1. Il disturbo neurochimico più evidente è la perdita di neuroni colinergici che originano dal nucleo del Maynert e innervano la corteccia 2. Gli antagonisti colinergici come l’atropina producono uno stato confusionale che rassomiglia con la demenza che si osserva nell’AD 3. Nella malattia di Alzheimer sono coinvolti altri sistemi neurotrasmettitoriali come la serotonina, il glutamato ei neuropeptidi, 4. Neuroni degenerano anche nell’ippocampo e nella corteccia 5. Differenze con il Parkinson’s disease. La malattia di Alzheimer: TERAPIA 1 q Il potenziamento della trasmissione colinergica rappresenta al momento il trattamento cardine dell’AD q Donezepil, Rivastigmina e Galantamina sono ampiamente utilizzati q La Tacrina, è stato il primo approvato dal FDA per l’AD, ma è utilizzato raramente per i suoi effetti collaterali q Tutti e quattro sono inibitori reversibili delle colinesterasi, INIBITORI DELLE COLINESTERASI nella malattia di Alzheimer La malattia di Alzheimer: TERAPIA 2 q Essi sono ampiamente utilizzati anche se il beneficio cognitivo è abbastanza modesto. q Sono ben tollerati e gli effetti collaterali più comuni sono dolori GI, crampi muscolari e alterazione del sonno. q Per i loro effetti vagotonici sono da usare con cautela in pazienti con bradicardia o sincope. INIBITORI DELLE COLINESTERASI nella malattia di Alzheimer La malattia di Alzheimer: TERAPIA Memantina Donepezil Alzheimer TERAPIA: Memantina q La memantina è utilizzata sia come integrazione sia come alternativa agli inibitori delle colinesterasi q È un antagonista non competitivo del recettore del glutamato di tipo NMDA per il quale ha bassa affinità. q Interagisce con il sito per il Mg++ per prevenire una eccessiva attivazione mentre preserva la normale funzione (Lipton 2007) q Inibisce il prolungamento dell’influsso di Ca2+ riducendo quindi la neurotossicità da AA eccitatori Azione della Memantina Alzheimer TERAPIA: Memantina q Riduce la velocità di peggioramento del AD da moderate a severe q Non è chiaro se l’azione sia dovuta a una reale prevenzione del peggioramento della malattia o alla prevenzione del danno dovuto alla incrementata trasmissione eccitatoria q È un farmaco con ridotti e reversibili effetti collaterali, cefalea, o capogiri. q IL farmaco è escreto per via renale, quindi il dosaggio deve essere ridotto in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale Memantina (farmacologia) 2 q La bassa affinità e la rapida reversibilità del legame preserva la funzione fisiologica del recettore canale NMDA che può essere sempre attivato da concentrazioni elevate di glutammato. q Agisce anche come antagonista non competitivo sui recettori alla serotonina 5HT3 su quelli nicotinici e su quelli dopaminergici D2. q I recettori nicotinici diminuiscono nel corso dell’Alzheimer. Memantina (indicazioni ed effetti) 1 q Utilzzata per Il trattamento di casi da moderati a severi ma UK's National Institute for Clinical Excellence ritiene che il suo alto costo sia sproporzionato ai benefici in molti pazienti. q Memantine riduce moderatamente il deterioramento cerebrale. q Da una valutazione controllata degli studi clinici emerge che la memantina ha un debole positivo effetto sulla cognizione, sull’umore e sulla capacità di compiere le attività quotidiane in pazienti con un Alzheimer da moderato a severo Memantina (indicazioni ed effetti) 2 q Memantina è stata testata anche nella dipendenza da oppioidi, nel lupus eritematoso, nella depressione nell’ADHD, nel glaucoma, e in altri disturbi. q Effetti Aversi: Memantina è un farmaco ben tollerato, q Tra gli effetti indesiderati si notano confusione, capogiri, sonnolenza, mal di testa, insonnia, agitazione, e allucinazioni. q Meno comuni sono vomito, ansietà ipertonia, cistiti e aumento della libido: Farmaci antidemenza, consumo (DDD/1000) e spesa pro capite Farmaci antidemenza andamento temporale, del consumo e costo medio (2014-2021) AD TERAPIA dei sintomi comportamentali 1 q I sintomi comportamentali e psichiatrici nel AD sono notevoli q Irritabilità, agitazione paranoia deliri vaneggiamento ansia depressione ma il trattamento risulta difficile e andrebbero scelti trattamenti non farmacologici (Beier 2007) q Sia gli inibitori che la memantina hanno effetti positivi su questi sintomi, ma spesso essi compaiono quando il trattamento è in atto. AD TERAPIA dei sintomi comportamentali 2 q Il Risperidone, l’Olanzapina e la Quetiapina sono la terapia più efficace per la psicosi e agitazione. q Il Risperidone e l’Olanzapina (o l’aloperidolo) possono generare parkinsonismo con sedazione eccessiva e cadute. q Il trattamento con antipsicotici atipici aumenta il rischio di ictus e in genere la mortalità. AD TERAPIA dei sintomi comportamentali 3 q Sono stati provati anche stabilizzanti dell’umore come la carbamazepina, il valproico e il litio, ma la difficoltà del dosaggio (litio) e le interazioni con altri farmaci (carbamazepina) sono di ostacolo q Anche le benzodiazepine, non sono raccomandate visti gli effetti negativi sulle capacità cognitive. q Gli antidepressivi possono essere utilizzati nel caso compaiano sintomi depressivi (meglio gli SSRI) AD SCELTA DELLA TERAPIA q La terapia va iniziata con gli inibitori delle Colinesterasi q Va messo in evidenza che un obiettivo realistico è il rallentamento della progressione della malattia non il suo arresto o il recupero q I sintomi comportamentali si possono trattare con un antipsicotico atipico o con un SSRI, nel caso siano tali da rappresentare un pericolo per la vita q Va valutata l’eliminazione di farmaci che possono aggravare la condizione come gli anticolinergici, le benzodiazepine e i sedativo-ipnotiici.