Distúrbio Mineral Ósseo - PDF

Distúrbio Mineral Ósseo Espectro da “Osteodistrofia Renal” > Osteíte fibrosa: manifestação do ihperparatireoidismo caracterizada por aumento da atividade dos osteoblastos, fibrose peritrabecular e aumento de remodelação óssea > Osteomalácia: manifestação da mineralização defeituosa do osteoide recé...

Distúrbio Mineral Ósseo Espectro da “Osteodistrofia Renal” > Osteíte fibrosa: manifestação do ihperparatireoidismo caracterizada por aumento da atividade dos osteoblastos, fibrose peritrabecular e aumento de remodelação óssea > Osteomalácia: manifestação da mineralização defeituosa do osteoide recém-formado com deposição de alumínio; remodelamento ósseo está diminuído > Doença óssea adinâmica (DOA): baixo remodelamento ósseo > Osteopenia ou osteoporose Combinação dessas anormalidades denominada osteodistrofia renal mista Papéis do rim no osso: 1) Controle da calcemia: → CORPÓREO: 99% do Ca++ corporal está no tecido ósseo Do cálcio que circula no sangue, 40% é ligado a proteína, 10% complexado com outros ânions e 50% circula ionizado livremente Balanço corporal tende a ser neutro em condições fisiológicos e durante a maior parte da vida  Dieta: leite, vegetais verdes, soja Absorvido no duodeno e jejuno proximal — — — Processos paracelulares vitamina D independente e transcelular 1,25 dependente → apenas 20% do Ca++ ingerido é absorvido de fato Enterócito: 2 mecanismos de absorção: 1) Microvilosidades (difusão): se liga a actina, miosina e calmodulina saturando tais proteínas. Calcitriol age no núcleo do enterócito produzindo a calbindina que se liga no cálcio e é complexada formando exocitose 2) Via paracelular: tight junctions, ação das claudinas  → RENAL: Eliminação do Ca++ corporal é renal. Apenas 1-2% de todo Ca++ filtrado é excretado (apenas ligado a ânions ou ionizados). > 60-70% reabsorção no TCP (A), maior parte é transporte passivo paracelular (canais claudinas 2 e 12) dependente da reabsorção de água e de sódio (NHE3) (por isso ao hidratar, aumentar calciúria). Geração de H2CO3 intracelular pela anidrase carbônica gera íons H+ e a extrusão desses íons estimula o NHE3. > 25% reabsorvido na alça de Henle porção espessa (B): claudinas 16 e 19 formam um canal paracelular que permite a saída do cálcio pelo lúmen tubular por um gradiente eletroquímico gerado pela atividade de NKCC2 que é ligada ao potássio liberado no lumen tubular através do canal ROMK. ** Mutação da claudina 14 na alça de Henle - hipercalciúria hipocalcêmica > 15% reabsorvido no TCD ( C); exclusivamente pela rota transcelular. Cálcio entra na célula pelo lado luminal via TRPV5 e se liga intrcelularmente ao calbindina D-28k e sai via basolateral pelos cotransportadores NCX1( sódio-cálcio trocador SLC8A1) ou cálcio ATPase PMCA4 - ajuste fino através de fatores hormonais (PTH e 1,25(OH)2D/calcitriol) OBS: Acidose reduz a habilidade da albumina se ligar ao cálcio pela titulação de ligação de prótons. Ao se elevar rapidamente o pH, há liberaão de prótons da albumina e exposição de resíduos aniônicos para se ligarem ao cálcio, causando uma queda abrupta de cálcio iônico OBS: Hipercalcemia → ativação do CaSR → inibição do ROMK → atenua voltagem de gradiente transtubular → reduz reabsorção de cálcio e aumenta calciúria Baixo efluxo de potássio através do ROMK → inibição NKCC2 → redução reabsorção NaCl → diurese (patogênese síndrome de Bartter ~furosemida. Possível mecanismo para depleção de volume causada por hipercalcemia) 2) Controle da fosfatemia 85% do Pi corporal está no tecido ósseo 85% da reabsorção de Pi ocorre no TCP Três cotransportadores Na e P 3) Excreção e produção da 1-alfa-hidroxilase Colesterol → pele (radiação UV) / ingesta → colecalciferol → fígado (pela ação da hidroxilase - 25(OH)D Rim: 25(OH)D → 1,25(OH2)D (estimulada pelo PTH e inibida pela FGF-23) 25(OH))D tem poder em ativar VDR, mas 1,25(OH)2D tem muito mais ** Deficiência de vitamina D: dosagem de 25(OH)D Ações da 1,25(OH)2D: → Aumenta absorção intestinal de cálcio - estímulo a transportadores como calbindina e TRPV6 → Aumenta absorção intestinal de fósforo - estímulo a NaPi-2b induzível por 1,25(OH)2D (pouco efeito, maior parte da absorção ocorre pela via paracelular) → Suprime PTH - pela ligação com VDR nas glãndulas e indiretamente ao aumentar o cálcio sérico → Estímulo direto para FGF-23 → Aceleração à sua própria degradação - estímulo de CYP24A1 → Efeito fraco em aumentar reabsorção óssea e renal de Ca++ e P PTH: Hipocalcemia → CaR (na glândula paratireoide) → PTH (armazenado em grânulos) Outros estímulos: elevação de P sérico (ainda não se conhece receptor) e deficiência de vitamina D (receptores de vitamina - mais afinidade pela forma inativa, e assim, mais potente para inibir o PTH) Peptídeo de 84 AAs, produzido nas paratireoides Meia vida de 5 minutos, metabolização renal e hepática (queda de TFG diminui metabolização) Pré pró paratormônio → pró PTH → PTH → fragmento aminoterminal (fração ativa) e carboxiterminal (fração inativa) que faz ação contrária com feedback negativo AÇÕES DO PTH: 1. AUMENTA REABSORÇÃO ÓSSEA - libera Ca e P na circulação 2. REABSORÇÃO RENAL DE CÁLCIO - no néfron distal 3, REGULA CIRCULAÇÃO DE 1,25(OH)2D - estímulo na enzima CYP2TB1 ou 1-alfa-hidroxilase e downregulation na CYP2A1 pi 24-hidroxilase. O aumento de 1,25(OH)2D aumenta absorção intestinal de cálcio 4. ESTÍMULO À EXCREÇÃO URINÁRIA DE FOSFATO: pela downregulation do sódio-fosfato cotransportador (TCP - NAPi-2a e NaPi-2c) FGF23 (Fibroblastic Growth Factor-23): HIPERFOSFATEMIA → OSSO → LIBERAÇÃO FGF-23 (mediada por glicólise mediada por fosfato com liberação de glicerol-3-fosfato no TCP) Secretado nos osteócitos e osteoblastos Outros estímulos para sua secreção: elevação de 1,25(OH)2D e vitamina D. Além de inflamação e anemia Ação do FGF-23: 1. ETÍMULO EXCREÇÃO URINÁRIA DE FOSFATO - downregulation de NaPi2a e NaPi2x no TCP (~PTH) 2. REDUZ 1,25(OH)2D - inibibição da 1-alfa-hidroxilase no TCP e ativação de 24-hidroxilase (≠ PTH). Isso reduz a eficiência de absorção intestinal de fosfato 3. SUPRIME DIRETAMENTE SECREÇÃO DE PTH - efeito modesto Tem valor prognóstico e é marcador mais precoce de DMO-DRC do que o PTH FGF23 → aumenta PCR e IL-6, reduz EPO, reduz mobilização de fósforo Aumenta reabsorção de Na e Ca++ no TCD pelo aumento de excreção de cotransportador Na/Cl na membrana apical e canal de cálcio Essas alterações podem aumentar a retenção de Na, sobrecarga volêmica, HAS, IC e hipertrofia cardíaca Se associa a progressão de DRC, anemia, inflamação, mortalidade, HVE, aterosclerose, disfunção endotelial OBS: não parece promover calcificação CV Klotho: Proteína transmembrana expressa principalmente no rim no TCP e TCD → correceptor para FGF23 O domínio extracelular do klotho pode ser clivado por proteases e liberado para a circulação → fragmentos Kl1 e Kl2 (klotho solúvel) Ações no rim e DMO-DRC: * aumenta fosfatúria - permite ação do FGF23, degradação de NaPi2a * suprime Vit D e FGF23 Klotho solúvel parece estar relacionado a efeito protetor do miocárdio à ação do FGF23 FGF23 elevado na presença de klotho - não há mais risco CV Klotho é expresso nas células do SNC - associado a sintomas neurológicos da DRC Por que ocorre o hiperparatireoidismo na DRC? 1) Redução de excreção de fósforo (perda de fração de filtração - redução de reabsorção no TCP pelo aumento de PTH e de FGF23) → hiperfosfatemia (principalmente em TFG < 20) 2) Supressão de 1,25(OH)3D mediada por FGF-23 3) Deficiência de vitamina D (marcada por baixos níveis de 25-hidroxivitamina D) Hipocalcemia não é comum, acontece apenas em estágio mais avançados Hiperplasia difusa pode se tornar nodular, principalmente se não tratamento adequado Em nódulos há diminuição de VDR e CaSR, passa a responder pior a tratamento medicamentoso Após o Tx: redução de FGF-23, retorno de produção normal de 1,25(OH2)D e enxerto capaz de responder ao excesso de PTH que pode persistir após Tx Hipercalcemia se torna secundária a hiperparatireoidismo terciário, geralmente auto-limitada, mas alguns pacientes precisam de tratamento Se espera até 1 mês para começar tratamento Tratamento de escolha é o cinacalcete Manifestações Clínicas Como avaliar calcificação vascular? Métodos qualitativos: ECO (calcificação valvar), Rx (calcificação de vaso), US de vasos * Métodos semiquantitativos - usam Rx simples (estratificação de risco cardiovascular): → Escore de Kauppila: Rx lateral de abdome e vê 4 vértebras lombares - pontua parte anterior e posterior da aorta (0-24) → Escore de Adragão: Rx de quadril dividido em 4 quadrantes e Rx de mãos diviudido em 4 quadrantes (0-8) * TC multislice - método de escolha: maior acurácia, exame quantitativo, alta reprodutibilidade (Escore de Agatston - área da calcificação x densidade) Avaliação de progressão e resposta ao tratamento Dois sítios mais utilizados: coronárias (mais forte associação com DCV e mortalidade) e aorta abdominal/torácica Menos disponível, não diferencia calcificação da média e da íntima e expõe a radiação KDIGO: Pcts com TFG < 60 sugere Rx lateral de abdome ou ECO (detecta calcificação vascular), se necessário, TC (2C) Naqueles em que se detecta calcificação vascular são considerados como alto risco CV (2A). Usar tal informação para guiar tto do DMO (Sem graduação) Impacto da DRC no osso → Alteração de remodelação - atividade de osteoclastos e osteoblastos Alto turnover: osteíte fibrosa e doença mista Baixa remodelação óssea: mesmo pacientes com alto PTH podem ter uma resistência óssea devido a acidemia, inflamação, toxinas urêmicas e pelo aumento de fração carboxiterminal do PTH (downregulation) Baixo turnover: osteomalácia e doença óssea adinâmica → Alteração de mineralização: diminuição de transformação de matriz osteóide em tecido ósseo mineralizado (intoxicação por alumínio, deficiência de 25(OH)2vit D ou hipofosfatemia → Alteração na microarquitetura: redução da espessura e aumento da porosidade do osso cortical (diferente da osteoporose que tem mais alteração de osso trabecular) Osteodistrofia renal: conjunto de alterações histológicas observadas no tecido ósseo do paciente com DRC. KDIGO 2019 - classificação TMV Diagnóstico * Biópsia óssea com histomorfometria (padrão ouro) ✓ Local de escolha: crista ilíaca (seguro e facilmente acessível) ✓ Dupla marcação: Tetraciclina (3 dias + intervalo de 10 dias + 3 dias → Bx após 4-14 dias) Traz informações sobre volume, microarquitetura, remodelação e mineralização ósseas Invasivo, caro, pouco disponível * Biomarcadores de formação e reabsorção óssea Refletem de maneira mais rápida mudança no perfil da doença óssea, refletem atividade óssea geral Alta variabilidade: Tipo de amostra (plasma ou soro), local de coleta (cateter ou FAV), transporte e armazenamento da amostra - Ritmo circadiano - Interferência da filtração glomerular, Variabilidade biológica (36% FA óssea e 72% PTHi) PTH: hoje se dosa PTH intacto (fração amino e carboxiterminal), mas lembrar que pode haver resistência a ação no tecido ósseo Técnicas de mensuração, conservação e variabilidade entre diferentes laboratórios (1B) Estudo brasileiro de 2008 mostrou que em pacientes com PTH > 300 ainda há uma grande taxa de casos de baixa remodelação óssea que não se beneficiam em supressão de PTH CTX não mostrou bons resultados em pacientes com DRC. KDIGO não sugere uso rotineiro de biomarcadores além de PTH e FA Nenhum biomarcador se mostrou superior ao PTH Exames de imagem * Densitometria óssea: Utiliza fonte de raios-X com dois níveis diferentes de energia (Dual Energy XRays Absorptiometry – DXA) com resultados expressos em g/cm2 Baixo custo, amplamente disponível, não invasivo, rápido, baixa exposição a radiação Método de escolha para quantificar a densidade óssea e predizer o risco de fratura na população geral Ferramenta recomendada para o diagnóstico de osteoporose e para guiar o tratamento de baixa massa óssea nos pacientes sem DRC Paciente DRC - usar T-escore! Osteoporose: T-escore 1cm3 Urgências para PTX: tumor marrom, calcifilaxia e fratura Melhora dos sintomas e qualidade de vida, manejo DMO-DRC, densidade óssea e risco de fratura Limitações: estudos observacionais, difícil definir refratariedade e associar causa-efeito dos sintomas, aumento da morbidade no pós-operatório (aumenta hospitalizações no primeiro ano após) Redução de taxa de Ptx com uso de calcimiméticos Cuidados perioperatórios: Intraoperatório: queda de PTH intraoperatório deve ser pelo menos de 80%, autoimplante pode ser paraesternal ou em braço Pós operatório: dosagem de potássio e cálcio Morte maciça de osteoclastos com liberação de potássio Hipocalcemia: falam a favor de que vai fazer FA prévia alta (se possível FA óssea) e PTX total Reposição de cálcio: SF 0,9% 400ml + 10 amp gluconato de cálcio infusão BIC e repetir em 2 a 4 hs a dosagem > CAI 1,1 a 1,2: inicia BIC 10ml/h > CAI 1,0 a 1,1: 2 amp gluconato de cálcio + BIC 10ml/h > CAI < 1,00: 2 amp bôlus gluconato de cálcio + BIC 20ml/h Se não aumentar pode ir dobrando a dose da bomba e melhorou, vai reduzindo de 10 em 10 ml 1ºPO: iniciar reposição de carbonato de cálcio e calcitriol (gte 2 a 4 cps) pela manhã (tomados juntos, longe da refeição) 6/6hs Liberar dieta para fósforo Paciente transplantado: hipomagnesemia (inibidor de calcineurina) Manipulação do cálcio em pó: absorção é melhor e mais fácil a adesão Carbonato de cálcio em pó 500g — 1 colher de chá = 1000 mg 4) Manejo de osteoporose