NUTRITION - Métabolisme martial PDF - CM 1b

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NUTRITION CM Métabolisme martial 1b RT : Amandine MATHEY Date : En ligne sur cristolink RB : Léa MENGUELTI et Manjula RAGHAVAN Prof : Stéphane MOUTEREAU PLAN DU COURS I. Erythrophagocytose..................................................................................................................... 2 A. Mécanismes......................................................................................................................................... 2 B. Acquisition du fer par les cellules.......................................................................................................... 3 II. Régulation du métabolisme martial............................................................................................. 3 A. Hepcidine............................................................................................................................................. 4 1. Mécanisme................................................................................................................................................................... 4 2. Cible.............................................................................................................................................................................. 4 B. Ferritine............................................................................................................................................... 4 C. Protéine HFE......................................................................................................................................... 5 1. Modèle historique........................................................................................................................................................ 6 2. Modèle récent.............................................................................................................................................................. 6 D. Erythroferonne..................................................................................................................................... 7 E. IRE et IRP.............................................................................................................................................. 7 III. Pratique clinique...................................................................................................................... 9 IV. QCMs d'entraînement et annales............................................................................................ 11 A. QCMs d'entraînement........................................................................................................................ 11 B. Annales.............................................................................................................................................. 13 Page 1 sur 14  I. Erythrophagocytose A. Mécanismes L’érythrophagocytose se définit par l’englobement des hématies par des cellules phagocytaires. Ce processus élimine autant de GR produits par jour, soit 200 milliards. Nous avons vu précédemment que l’érythropoïèse quotidienne nécessite environ 20 à 25 mg/j de fer pour produire 200 milliards de GR, alors que nous n’absorbons qu’1 à 2 mg/j. Il y a donc un recyclage de 20 à 25 mg/j. Les GR ont une durée de vie de 120 jours et vieillissent car ils n’ont pas de noyau, donc aucun moyen de remplacer le matériel endommagé. Ce vieillissement entraine des modifications structurales et biochimiques, notamment : Une augmentation de la densité des GR, Des modifications membranaires (désyalilation), avec une membrane plus fragile, Une diminution des défenses antioxydantes, Une apparition des néo-antigènes de surface qui seront reconnus par les macrophages. On parle ici d’éryptose (Lang, 2005) : il s’agit d’une apoptose en l’absence de noyau, spécifique au GR. Ici, l’apoptose n’est pas dû à un programme transcriptionnel qui se met en route, mais celle-ci est déjà « préprogrammée » par la survie simple des molécules. Le vieux GR se modifie et le macrophage le reconnait grâce à des signaux. Il existe deux types de signaux : Les signaux « DON’T EAT ME » : CD47 : ubiquitaire, il fait partie de la famille des intégrines (IAP = Integrine Associated Protein). Il a majoritairement une forme immobile associé à Rh (facteur présent à la surface des GR) et au cytosquelette (bande 3). La forme mobile est minoritaire. SIRP1α : Récepteur myéloïde macrophagique du CD47. L’interaction CD47-SIRP1α réduit la clairance des GR et permet au macrophage de reconnaître ce GR comme fonctionnel et non sénescent. Acide sialique : sucre membranaire qui inhibe l’agglutination et la phagocytose par les macrophages Les signaux « EAT ME » : Voies opsonines-dépendantes : complément (C’), IgG reconnues par le récepteur au fragment Fc des macrophages Voies opsonines indépendantes : Calréticuline érythrocytaire / LRP1 (récepteur macrophagique) ; phosphatidylsérine externalisée / MGFE8 (sécrété par les macrophages) ou CD36 (exprimé par ces derniers). Page 2 sur 14 NB : Les phosphatidylsérines (PS) sont normalement sur la membrane interne du GR, et du fait de son vieillissement, le GR n’aura pas les ressources suffisantes (moins d’ATP produit) pour remettre la PS sur la membrane interne. B. Acquisition du fer par les cellules Le macrophage possède, à l’instar de l’entérocyte, des couples pour internaliser et externaliser le fer. Dans le cas de l’entérocyte mature, le Fe2+ traverse les membranes grâce à des transporteurs comme Nramp2/DMT1 au pôle apical des entérocytes ou la ferroportine au pôle basolatéral. De plus, des protéines, comme l'héphaestine, sont impliquées dans le passage du fer du milieu intracellulaire vers le plasma. Le fer intracellulaire se répartit entre le compartiment de réserve, associé à la ferritine, et la mitochondrie où il participe à la synthèse de l'hème. Quant au macrophage, son moyen principal pour internaliser du fer est de phagocyter un GR. L’hème absorbé subit l’action d’une hème oxygénase (HO-1) qui donne du fer libre par dissociation. Le fer libre (Fe2+) sort du macrophage via la ferroportine et la céruloplasmine qui l’oxyde en Fe3+. Comme dans l’entérocyte, ce Fe3+ est pris en charge par l’apotransferrine qui devient alors une holotransferrine. Le fer peut donc aller nourrir d’autres précurseurs érythroïdes. Il reste de la dissociation de l’hème une partie toxique (tétrapyrrole), qui est dégradée en bilirubine, qui est un bon marqueur d’hémolyse. L’hème oxygénase est donc très importante. Lors de déficits d’HO1, on observe une anémie sévère, une surcharge martiale secondaire hépatique et rénale (le fer s’accumule dans les cellules sans pouvoir être recyclé) et des retards de croissance. Le macrophage est au centre de l’îlot érythroblastique et fait intervenir plusieurs acteurs pour l’entrée de fer (en rouge sur le schéma) : Le GR en lui-même RTfr-1 (récepteur à la transferrine) HCP1 Récepteurs aux complexes Hémoglobine-Haptoglobine, et Hémopexine-Hème. On rappelle que l’haptoglobine récupère l’hémoglobine libérée en extracellulaire. Et pour la sortie (en bleu sur le schéma) du fer : Le couple ferroportine/céruloplasmine. Il existe aussi des hypothèses sur la capacité du macrophage à libérer des particules contenant de la ferritine. II. Régulation du métabolisme martial Le foie possède plusieurs rôles importants dans la régulation du métabolisme du fer, dont deux majeurs : La production de la ferritine (qui contient 4500 atomes de fer), son relargage et son stockage La synthèse de l’hepcidine, « l’hormone du fer », une petite hormone peptidique principale dans la régulation du métabolisme du fer, bien qu’elle ne soit pas l’unique intervenante. Page 3 sur 14  A. Hepcidine 1. Mécanisme L’hepcidine (aussi appelée HAMP comme son gène) est synthétisée par les hépatocytes et filtrée par le rein. Sa concentration sérique est de 20 à 200 ng/mL. C’est une petite molécule de 25 AA. Elle inhibe la sortie de fer des cellules vers le plasma. Ainsi, elle inhibe l’absorption digestive du fer (le fer reste dans les entérocytes sans être envoyé dans le plasma) et le recyclage macrophagique. Cela a pour conséquence de diminuer le pool du fer transportable, et donc le fer fonctionnel. Quand le taux d’hepcidine augmente, le fer va diminuer, et vice versa. Une baisse de l’hepcidine peut être due à une anémie, une carence martiale ou une hypoxie. Cela n’empêchera pas le fer de sortir des cellules, il sera absorbé et recyclé, et donc utilisé pour les besoins générés par ces situations. Une hausse d’hepcidine, quant à elle, peut être due à une inflammation ou une infection. Cela empêchera le fer de sortir comme vu précédemment, donc il n’y aura pas de fer disponible pour les micro-organismes qui auront, en conséquence, du mal à se développer. Le surplus de fer enverra un message au foie qui synthétisera alors l’hepcidine, ce qui aboutira à une normalisation de la sidérémie. Lors d’une demande érythropoïétique, la baisse de l’hepcidine nécessaire à l’assouvissement des besoins en fer passe par l’érythroferrone (ErFe). 2. Cible L’hepcidine a pour cible la ferroportine. La ferroportine possède un domaine extracellulaire capable de se lier à l’hepcidine. Une fois l’hepcidine fixée à ce domaine, elle va favoriser sa dégradation, la ferroportine va donc disparaitre de la surface membranaire. Ainsi, le fer ne sera relargué que par desquamation des entérocytes puisque la ferroportine est la seule porte de sortie du fer des cellules. Lors d’un excès de fer on utilise alors des chélateurs du fer qui seront quant à eux excrétés dans l’urine en emmenant du fer, contrairement au fer libre. L’accumulation de fer correspond à l’hémochromatose : la toxicité du fer va causer des lésions chroniques qui feront dans le foie une fibrose, puis une cirrhose, pour évoluer vers un carcinome hépatocellulaire. B. Ferritine Cette molécule importante, produite par le foie, peut être tissulaire ou circulante. Elle stocke le fer et est normalement saturée à 50%. C’est une grosse molécule faite de plusieurs sous-unités. La ferritine est ubiquitaire car toutes les cellules ont besoin de fer. Page 4 sur 14 Les tissus qui en contiennent beaucoup sont : Le foie La peau (c’est le plus gros organe du corps (4,5kg)) La moelle : la ferritine est présente dans les érythrocytes. La ferritine érythrocytaire représente la mise en réserve de l’excès de fer non utilisé pour la synthèse de l’hémoglobine. Elle reflète le contenu en fer disponible pour la moelle érythropoïétique. De plus, la ferritine érythrocytaire est un marqueur de plus long terme que la ferritine plasmatique (~150 μg/l, ~ 2,5 μmol/l) qui elle, reflète bien les réserves martiales. La ferritine diminue en cas de : Carence en fer : Une ferritine plasmatique basse est une carence martiale jusqu’à preuve du contraire. Or une NFS normale est un contre-argument à une carence en fer. Très rarement, en cas d’insuffisance thyroïdienne sévère Elle augmente en cas de : Surcharge en fer : hémochromatose, hémosidéroses post- transfusionnelles ou pulmonaires Inflammation (Nx2 ou x3) Alcoolisme (synthèse augmentée) Cytolyse (lors d’une cytolyse hépatique, ou de cas de grands brûlés, la ferritine va augmenter du fait de cette distribution préférentielle pour ces tissus, qui si lésés libèreront la ferritine) Nécrose (ex. chimio, hémolyse IV récente…) Certains cancers : sein, poumon, pancréas, hépatome et LA, LMC, lymphomes NB : Dans certains cas, il faut accompagner le raisonnement d’autres marqueurs pour pouvoir bien interpréter cette hausse. Il existe diverses mutations de la ferritine, comme la mutation de l’IRE de la L-ferritine qui donnera un syndrome cataracte hyperferritinémie. Globalement, il faut retenir qu’il existe des mutations qui donnent des surcharges. L’objectif principal du foie va donc être de réguler l’hepcidine, afin de contrôler les sorties du fer. Beaucoup d’acteurs sont responsables de l’entrée de fer : DMT1, Rtf1, etc, et le Rtf2 qui est indépendant du stock de fer. Le fer va influencer la synthèse de beaucoup de protéines mais pas celle du Rtf2. On peut voir sur le schéma qu’il capte aussi le complexe HpHb, l‘effet de premier passage hépatique de ce complexe est très fort, alors que l’haptoglobine libre n’est pas captée. Ceci explique que lors d’une hémolyse, on aura une diminution de l’haptoglobine. C. Protéine HFE La protéine HFE est une molécule HLA de classe I. C’est la protéine historique de l’hémochromatose. Elle est membranaire et est associée à la β2- μglobuline et au récepteur de la transferrine. Cela forme un complexe qui capte le fer du sang vers l’entérocyte et l’hépatocyte, à leur pôle basolatéral et selon le taux de fer qui régule la synthèse de DMT1 notamment. Page 5 sur 14 Des mutations de cette molécule sont associées à l’hémochromatose génétique (au moins 42 mutations identifiées impliquant HFE introns ou exons, la plupart sont rares et sont associées au phénotype de surcharge en fer). 1. Modèle historique Le fer est capté au pôle basolatéral des cellules de la crypte par le complexe β2MHFE-TfR1. L’augmentation du taux de fer intra- cellulaire diminue la synthèse de DMT1 et de la ferroportine (rôle des IRE-IRP) lors de la différenciation des cellules de la crypte en cellules du villus et donc l’absorption du fer. Plus la captation du fer au pôle basal est grande, moins le fer est absorbé par la bordure en brosse des entérocytes. Si HFE est mutée ou non fonctionnelle, la captation du fer au pôle baso-latéral des cellules de la crypte par le complexe β2MHFETfR1 est diminuée, l’entérocyte est « anémique ». Par conséquent, la synthèse de DMT1 et de la ferroportine (par l’intermédiaire des IRE-IRP) est augmentée par rapport à un entérocyte normal et donc l’absorption intestinale est augmentée. Boucle de régulation de la production hépatique d’hepcidine et de la quantité de fer circulante (à droite). Vue d’ensemble de la régulation de l’hepcidine (à gauche) C’est un modèle qui est maintenant dépassé par d’autres, même s’il joue un rôle. En effet même si le taux fer n’est pas bien « évalué » dans les entérocytes par HFE, il l’est au foie, et l’hepcidine empêche alors la sortie du fer des cellules en cas d’excès, ce qui n’explique pas une hémochromatose multi-viscérale. Le foie répond à la place de l’entérocyte. Le modèle n’est donc pas suffisant. 2. Modèle récent La transcription du gène de l’hepcidine HAMP (hepcidine antimicrobial peptide gene) est régulée par beaucoup de signaux (cf schéma B modèle historique) : l’hypoxie par l’intermédiaire de Hif, les éléments BMP et hémojuvénine. Le fer est capté par les cellules hépatiques par le complexe β2MHFE-TfR2. L’hepcidine diffuse son message : arrêt de captation. Plus la captation du fer hépatocytaire est grande, moins le fer est absorbé par l’entérocyte. La baisse du taux de fer intra-hépatocytaire diminue la synthèse d’hepcidine. Si HFE est mutée, la captation du fer des cellules hépatiques par le complexe β2MHFE-TfR2 est diminuée, l’hépatocyte est « anémique ». Par conséquent, la synthèse d’hepcidine est stoppée. Page 6 sur 14 Dans l’entérocyte les rôles de DMT1 et de la ferroportine sont donc augmentés par rapport à un entérocyte normal et donc l’absorption intestinale est augmentée. De plus le fer n’est plus bloqué à aucune sortie des cellules. Ceci explique l’hémochromatose multi-viscérale. D. Erythroferonne C’est un nouvel acteur découvert en 2014, on commence à la doser et à en découvrir des mutations. Son existence était suspectée puisqu’il avait été montré que quelque chose favorisait l’entrée du fer dans la moelle. Elle est synthétisée à partir des précurseurs érythroblastes, et va jouer un rôle sur les hépatocytes en ralentissant la fabrication de l’hepcidine. En somme, la moelle a besoin de fer et envoie ce message au foie via l’erythroferrone (ErFe). Ce dernier y répond en baissant la synthèse d’hepcidine et donc en augmentant les apports en fer. Le signal premier est la baisse de PO2 détectée par le rein au niveau de ses cellules mésangiales (en cas d’hémorrhagie par exemple) qui vont sécréter de l’EPO, ce qui va faire synthétiser de l’ErFe par la moelle. C’est donc un circuit spécifique à la moelle. Il existe d’autres senseurs du fer, comme l’hémojuvéline, qui lorsqu’elle est mutée donne un trouble de la signalétique du fer qui peut aboutir à des hémochromatoses. Exprimée dans le foie et le muscle squelettique, elle joue un rôle important dans l’apport de fer aux muscles (myoglobine) et un rôle au niveau hépatique pour la régulation de la synthèse d’hepcidine, en relation avec les BMP, impliquant les autres voies de régulation. E. IRE et IRP Comment ces éléments de régulation fonctionnent-ils au niveau moléculaire ? Il y a des FT, mais aussi des systèmes de régulation qui interviennent au niveau de l’ARNm, qui sont dans le cas de la régulation du métabolisme du fer des mécanismes majeurs. Les IRE (Iron Responsive Element) sont des séquences dans les ARNm d’environ 30 nucléotides, de forme tige-boucle en épingle, en 3’ ou 5’ des ARNm avec un motif particulier. Page 7 sur 14 Sur ces IRE vont se fixer les IRP (Iron Responsive Protein), et ce sont les interactions IRE-IRP qui sont à la base des mécanismes. Les IRP sont sensibles au fer libre de la cellule qui s’y fixe s’il est présent. NB RT de l’année précédente : Cette diapo n’a pas été évoquée par le prof Le premier mécanisme possible est illustré ici, c’est le cas pour la ferritine H&L (aussi eALAS, la ferroportine, HIF2 alpha, ou mAconitase). L’IRP qui contient du fer est saturée par le pool de fer libre, elle va donc rester neutre ou être détruite. Or, s’il manque du fer, elle ne sera pas saturée et pourra se fixer sur l’IRE. L’IRE est ici en 5’, si l’IRP s’y fixe, l’accès à la traduction par le ribosome est impossible, ainsi la protéine (ferritine) n’est pas produite en cas de fixation de l’IRP, donc en cas de manque de fer libre (cela permettra de laisser du fer disponible). Le deuxième mécanisme est illustré ici, c’est le cas pour DMT1 (ou TfR1, CDC14A). Lorsque les IRPs sont sur les sites de reconnaissance, ils empêchent l’accès de l’endonucléase, ce qui augmente la stabilité de l’ARNm, la protéine est produite en plus grande quantité. En cas de manque de fer, il faut augmenter l’expression de DMT1. Les IRE sont en 3’, et si des IRP s’y fixent, cela bloque l’accès de l’endonucléase à son site de clivage. Cela stabilise les ARNm, et de fait, la protéine (DMT1) est produite en plus grande quantité, et permet d’augmenter les apports en fer. Il existe aussi des mutations sur ces zones non traduites, qui vont avoir une interrelation puissante avec des protéines. La signalisation et la régulation des apports/exports en fer ne seront plus bien gérés et cela peut donc mener à des pathologies. NB RB de l’année dernière : ce schéma est présent dans le diaporama actuel du prof mais n’est pas détaillé ni même présent dans le RT des années précédentes. Page 8 sur 14  III. Pratique clinique Pour un suivi d’un bilan martial on peut demander : La ferritine Le fer sérique La transferrine Le RsTf (récepteur soluble de la transferrine) La ferritine érythrocytaire Le fer seul est sans intérêt. En effet, il peut varier de 200% au cours d’une seule journée. On dose généralement en premier la ferritine. Celle-ci est indicative sur beaucoup de pathologies. Exemple d’une ancienne feuille de prescription Le dosage fer & transferrine sert à voir la saturation de la Tf. On sait qu’elle est moins fabriquée en excès de fer et plus fabriquée en défaut de fer. Pour des saturations au-delà de 50% (norme à 1/3 soit 30%), on peut se dire qu’il y a trop de fer circulant, donc possiblement une hémochromatose. On fait ensuite une enquête familiale (entre autres) avant de « se jeter » sur la génétique. Dans les pathologies du GR on demande tout d’emblée car souvent les patients ont déjà consulté avant de venir. La ferritine érythrocytaire ou le RsTf (moins dosés) permettent d’apprécier la régénérescence érythroïde, et dans un contexte de carence martiale possible, c’est un signe allant dans le sens de cette dernière. Attention cependant, un patient drépanocytaire par exemple est en constante régénération, il aura donc un RsTf à 4N voire 5N, et ce sera normal pour ce patient-là. Les méthodes se sont améliorées au fil du XXe siècle : Années 30 : Hb circulante et fer sérique (de l’ordre de 102g/L) 1957 : Transferrine (de l’ordre du g/L) 1972 : Ferritine (de l’ordre de 10 6 ̅ g/L) 1985 : RsTf 2000 : Hepcidine 2014 : Erythroferrone Lors de pertes de fer chroniques (schéma de gauche) (d’un saignement digestif occulte par exemple), c’est le fer de réserve qui baissera en premier, jusqu’à ce que le fer fonctionnel baise aussi dans le cas de réserves vraiment effondrées. Ainsi, la ferritine sera le meilleur senseur de cette perte, malgré une NFS normale. En effet le fer est mobilisé de manière prioritaire par l’érythropoïèse (l’Hb est un des derniers marqueurs à baisser, si c’est le cas, l’atteinte est déjà très importante). Il peut y avoir une carence fonctionnelle en fer (schéma de droite), c’est-à-dire que le fer de réserve est normal mais n’est pas disponible. Cela peut s‘observer dans un état inflammatoire chronique. Page 9 sur 14 On aura alors une anémie par carence inflammatoire parce que le fer fonctionnel sera absent malgré une réserve présente. Il faut alors éteindre l’inflammation. On aura une ferritine normale ou élevée, une anémie. La carence « vraie » en fer peut s’associer à une carence fonctionnelle en fer. Les marqueurs importants dans une NFS sont : Hb (même si c’est un peu plus tardif) Le VGM : en effet s’il y a un manque de fer, il y a un manque d’Hb par GR ainsi lors de la phase de réduction jusqu’à un TCMH viable (dernière phase de l’érythropoïèse) le GR va trop se réduire et ainsi donner une microcytose. La TCMH (ici TGMH) plus sensible que le VGM. Il y a aussi d’autres marqueurs moins directs : Les Plaquettes : on a une hyperplaquettose (thrombocytose) relative lors d’une carence martiale. Le RDW qui est l’indice de distribution de volume des GR (ou indice de distribution des GR) : le volume des GR est réparti sur une Gaussienne. Lorsqu’il y a des saignements, on va avoir une carence en fer au bout d’1 mois (par exemple), on aura alors des petits GR (âgés d’1mois et moins) à cause de la carence et des GR normaux (âgés de plus de 1mois) qui auront été produits avant la carence. On aura alors une courbe de VGM avec deux pics : un pic de vieux GR et un pic de jeunes GR. Le RDW mesure la largeur de la courbe de répartition du VGM des GR. S’il est élevé, cela indique donc une carence martiale récente, ou à l’inverse une reprise du volume normal des GR récente. Il n’aura aucune indication si la carence est chronique puisque les GR seront répartis sur une gaussienne (de moyenne anormale). L’ordre d’apparition théorique des marqueurs lors d’une carence en fer est : 1. Baisse de ferritine 2. Baisse du coefficient de saturation puis augmentation de protoporphyrine 3. Baisse Hb et VGM On aura finalement une anémie microcytaire hypochrome. Au-delà des signes biologiques, il existe des signes cliniques de carence martiale liés aux troubles trophiques des phanères : Ongles cassants et déformés Cheveux cassants Glossite Stomatite angulaire NB RT de l’année dernière : Le prof a fini par un raisonnement sur les normes en médecine : Les femmes jeunes ont des normes de ferritine (20-50ng/mL) plus basses que les hommes jeunes (50- 220ng/mL) dues aux menstruations. Post-ménopause elles retrouvent des normes « masculines ». Page 10 sur 14 Les femmes enceintes sont carencées en fer pour la plupart, il faut les supplémenter MAIS seulement au 3e trimestre sinon le fer risque d’être toxique pour le développement du fœtus. NB RT de l’année dernière : Le prof n’a pas fini toutes ses diapos, les dernières concernent l’inflammation chronique. Les normes de ferritine sont celles brièvement données par le prof à l’oral, il n’est pas important de les retenir ici, et elles varient selon les sources. IV. QCMs d'entraînement et annales A. QCMs d'entraînement QCM 1. Concernant les Globules rouges et le mécanisme de l’érythrophagocytose, Laquelle (lesquelles) de ces propositions est (sont) exacte(s) ? A. L’érythrophagocytose est un processus qui produit autant de GR éliminés par jour, soit 200 milliards. B. L’érythropoïèse quotidienne nécessite environ 20 à 25 mg/j de fer pour produire 200 milliards de GR. C. Les GR ont une durée de vie de 120j, leur vieillissement entraine de multiples changements structuraux et biochimiques. D. Les GR vieillissants libèrent deux types de signaux qui sont lus et reconnus par les macrophages. E. L’éryptose est une mort « préprogrammée », non spécifique des GR. QCM 2. Concernant la ferritine, Laquelle (lesquelles) de ces propositions est (sont) exacte(s) ? A. La ferritine est produite par le foie. B. La ferritine n’est pas ubiquitaire. C. La ferritine est une molécule retrouvée dans le foie, la peau et la moelle. D. La ferritine augmente en cas de carence en fer. E. Il existe des mutations de la ferritine qui donnent des surcharges. QCM 3. Concernant les IRE et les IRP, Laquelle (lesquelles) de ces propositions est (sont) exacte(s) ? A. Les IRP sont des séquences dans les ARNm. B. Les IRE se fixent sur les IRP. C. Les IRP se fixent sur les IRE. D. Les IRP sont sensible au fer libre. E. Les interactions IRE-IRP sont à la base des mécanismes de régulation du métabolisme du fer. QCM 1 QCM 2 QCM 3 BCD ACE CDE NB : QCM de l’année 2022-2023 QCM 1. Concernant les signaux émis par les GR, lesquels sont des signaux DON’T EAT ME ? A. HCP1 B. LRP1 C. SIRP1α D. Calréticuline érythrocytaire E. CD47 QCM QCM 2. Concernant la ferritine, dans quels cas cette dernière diminue ? A. Inflammation B. Carence en fer C. Alcoolisme D. Surcharge en fer E. Cytolyse QCM 3. Laquelle (lesquelles) de ces propositions est (sont) exacte(s) ? A. Plus la captation du fer au pôle basal est grande, plus le fer est absorbé par la bordure en brosse des entérocytes B. Si HFE est mutée ou non fonctionnelle, la captation du fer au pôle baso-latéral des cellules de la crypte par le complexe β2MHFETfR1 est diminuée, l’entérocyte est dit anémique. C. L’Erfe est synthétisée par les hépatocytes D. L’ErFe est exprimée par la moelle osseuse et le muscle squelettique E. L’augmentation du taux de fer intra- cellulaire diminue la synthèse de DMT1 et de la ferroportine. QCM 1 QCM 2 QCM 3 CE B BE Page 11 sur 14 NB anciens QCM QCM 1. Laquelle (lesquelles) de ces propositions est(sont) exacte(s) ? A. L’érythropoïèse quotidienne nécessite 200mg de fer par jour B. L’éryptose est due à un mécanisme transcriptionnel C. Les GR sénescents se reconnaissent à leur perte de souplesse D. Les GR sénescents se reconnaissent à leur hyperhydratation E. Les GR sénescents ont des antigènes de surface particuliers QCM2. Concernant les signaux émis par les GR, quelle(s) est(sont) la(les) proposition(s) exactes ? A. Le signal CD47 émis par le macrophage est un signal « don’t eat me » B. Le récepteur de CD47 est SIRP 1α C. Les signaux « don’t eat me » sont émis principalement par les GR sénescents D. La désyalilation des GR est un signal « don’t eat me » médié par l’apparition d’un néo-antigène de surface E. La phosphatidylsérine est normalement dans la membrane interne des GR QCM3. Quelle(s) est(sont) la(les) proposition(s) exactes ? A. Le déficit en HO-1 est asymptomatique B. Le rein est un des organes qui contient le plus de ferritine C. Le macrophage utilise le couple ferroportine-céruloplasmine pour la sortie du fer D. La ferritine est normalement saturée à 65% E. La ferritine est un monomère QCM4. Laquelle (lesquelles) de ces propositions est(sont) exacte(s) ? A. L’hepcidine a pour cible DMT1 B. L’hepcidine bloque la sortie du fer C. La sécrétion d’hepcidine est inversement proportionnelle aux besoins en fer D. La rate synthétise l’hepcidine E. L’hepcidine favorise la dégradation de sa cible en s’y fixant QCM5. Quelle(s) est(sont) la(les) proposition(s) exactes ? A. L’ErFe est spécifique à la moelle et à l’éythropoïèse B. HFE se complexe à TfR2 dans l’entérocyte C. Les mutations de HFE peuvent entrainer des hémochromatoses multi-viscérales D. L’ErFe est sécrétée par le foie en cas de demande érythropoïètique E. Le modèle de l’entérocyte anémique est le modèle actuel QCM6. Quelle(s) est(sont) la(les) proposition(s) exactes ? A. Les IRP se fixent sur les IRE B. Les IRE se fixent sur les IRP C. Les IRE sont compris dans les acides nucléiques D. Les IRE en 3’ concerne notamment le récepteur à la transferrine E. Les IRE en 5’ concernent DMT1, la ferroportine et la ferritine QCM7. Quelle(s) est(sont) la(les) proposition(s) exactes ? A. Le dosage du fer sérique seul est très indicatif B. On peut déduire la saturation de la transferrine à partir du fer sérique et de la transferrine C. Le récepteur soluble à la Tf est un indicateur de régénérescence érythroïde D. Le VGM diminue lors d’une carence martiale E. Le VGM est plus sensible que le TCMH QCM8. Quelle(s) est(sont) la(les) proposition(s) exactes ? A. La carence fonctionnelle en fer existe dans le cas de séquestration du fer de réserve B. Une hémochromatose dans le foie mène à une cirrhose C. En carence en fer « vraie », le fer fonctionnel baisse généralement quand les réserves sont effondrées D. Les ongles déformés et cassants sont un signe d’hémochromatose E. Il existe une thrombopénie lors d’une carence martiale QCM9. Quelle(s) est(sont) la(les) proposition(s) exactes ? A. Le moyen principal du macrophage pour internaliser le fer est de phagocyter un globule rouge. B. Le foie est le siège de la synthèse de ferritine et d'hepcidine. C. Une hausse de l'hepcidine peut être due à une anémie. D. La ferritine augmente en cas de carence en fer. E. Plus la captation du fer hépatocytaire est grande, plus le fer est absorbé par l'entérocyte. Page 12 sur 14 QCM10. Quelle(s) est(sont) la(les) proposition(s) exactes ? A. L'érythroferrone ralentit la fabrication de l'hepcidine. B. Le fer se fixe sur les IRE. C. En cas de carence martiale, l'expression de DMT1 augmente, permettant d'augmenter les apports en fer. D. Le RDW (indice de distribution des globules rouges) est élevé en cas de carence martiale récente. E. Le ferritine est le meilleur senseur de pertes de fer chroniques. QCM 11 : Concernant la carence martiale, quel(s) est (sont) son (ses) signe(s) clinique(s) ? A. Erythrose palmaire B. Cheveux cassants C. Ongles cassants et déformés D. Somatite angulaire E. Glossite QCM 12 : Concernant les marqueurs importants dans une NFS, laquelle (lesquelles) de ces propositions est(sont) exacte(s) ? A. Acide sialique B. DMT-1 C. L’hémoglobine D. VGM E. TCMH QCM13. Laquelle (lesquelles) de ces propositions est(sont) exacte(s) ? A. RsTf est un signe de carence en fer B. Les femmes ont des normes de ferritine supérieur aux hommes C. L’erythroferrone est synthétisée à partir des précurseurs érythroblastes D. La baisse de la ferritine est la dernière étape ans l’ordre d’apparition des marqueurs lors d’une carence en fer E. Les IRPs empêchent l’accès de l’endonucléase QCM 1 QCM 2 QCM 3 QCM 4 QCM 5 CE BE C BCE AC QCM 6 QCM 7 QCM 8 QCM 9 QCM 10 ACD BCD ABC AB ACDE QCM 11 QCM 12 QCM 13 BCDE CDE ACE B. Annales Années 2012 QCM 16. L’entrée ou la sortie du fer des cellules nucléées se fait par l’action combinée de couples moléculaires. Indiquer quelles sont les propositions exactes. A. DMT1 et DCytb permettent le passage du Fer de la lumière intestinale vers l’entérocyte B. Ferroportine et héphaestine permettent le passage de l’entérocyte vers le sang portal C. Ferroportine et Dcytb permettent la sortie du fer des macrophages D. DMT1 et héphaestine permettent l’entrée du fer dans l’entérocyte E. Ferroportine et céruléoplasmine permettent la sortie du fer des macrophages QCM 19. Quelle hormone synthétisée par le foie permet la régulation de l’entrée du fer dans l’organisme ? A. L’insuline B. L’héphaestine C. L’hepcidine D. La transferrine E. La ferritine Année 2014 QCM 15. L’entrée ou la sortie du fer des cellules nucléées se fait par l’action combinée de couples moléculaires. Indiquer quelles sont les propositions exactes A. La ferroportine et la céruléoplasmine permettent la sortie du fer des macrophages B. La ferroportine et le DCytb permettent la sortie du fer des macrophages C. Le DMT1 et le DCytb permettent le passage du fer de la lumière intestinale vers l’entérocyte D. La ferroportine et l’héphaestine permettent le passage de l’entérocyte vers le sang portal Page 13 sur 14  E. Le DMT1 et l’héphaestine permettent l’entrée du fer dans l’entérocyte Année 2015 QCM16. Concernant l’entrée ou la sortie du fer des cellules nucléées par l’action combinée de couples moléculaires, quelle(s) proposition(s) est(sont) exacte(s) ? A. La Ferroportine et le Dcytb permettent la sortie du fer des macrophages B. La Ferroportine et la Céruléoplasmine permettent la sortie du fer des macrophages C. Le DMT1 et l’Héphaestine permettent l’entrée du fer dans l’entérocyte D. La ferroportine et l’héphaestine permettent le passage de l’entérocyte vers le sang portal E. Le DMT1 et le DCytb permettent le passage du fer de la lumière intestinale vers l’entérocyte Année 2016 QCM 1. Parmi les variations de marqueurs suivants, lequel (lesquels) est (sont) un (des) signe(s) évoquant une carence martiale ? A. Hypoferritémine B. Hyperferritinémie C. Hypotransferrinémie D. Hypertransferrinémie E. Coefficient de saturation de la transferrine à 34% QCM 16 QCM 19 QCM 15 QCM 16 QCM 1 ABE C ACD BDE AD Page 14 sur 14