Phénothiazines Neuroleptiques PDF

Généralités : Les neuroleptiques (NLP) sont destinés au traitement des psychoses **(antipsychotiques)** dont la plus représentative est la schizophrénie. Les psychoses schizophréniques comportent des symptômes dits positifs (hallucinations, délires) ; des symptômes négatifs de type retrait sur soi...

Généralités : Les neuroleptiques (NLP) sont destinés au traitement des psychoses **(antipsychotiques)** dont la plus représentative est la schizophrénie. Les psychoses schizophréniques comportent des symptômes dits positifs (hallucinations, délires) ; des symptômes négatifs de type retrait sur soi et incapacité d'agir et des troubles cognitifs (langage incohérent, trouble de l'attention et du traitement de l'information). La symptomatologie positive résulte d'une **hyperactivité dopaminergique sous-corticale**. La symptomatologie dite négative et les troubles cognitifs s'expliquent par une **hypoactivité dopaminergique pré-frontale.** Les neuroleptiques antipsychotiques ont une **action sédative** (baisse de l'agitation et de l'agressivité), **une action anxiolytique**, une **action anti productive** (symptômes positifs), une **action anti déficitaire** (symptômes négatifs et troubles cognitifs). Ils sont classés en 02 générations (classification reposant sur la structure chimique, le mécanisme d'action et la nature des effets secondaires) : - NLP de 1^ère^ génération dits typiques: phénothiazines, butyrophénones, thioxanthènes, benzamides. - NLP de 2^ème^ génération ou atypiques: benzisoxazoles, dibenzépines II. LES NLP DE PREMIERE GENERATION 1. Phénothiazines 1. Structure : Sur le plan structural, ils représentent une évolution des travaux sur les premiers **antihistaminiques H1**. La chlorpromazine mise sur le marché vers 1950, fut le premier psychotrope utilisé en psychiatrie. Selon la nature des radicaux R1 et R2 on distingue les phénothiazines à chaine **aliphatique**, **pipéridinée** et **pipérazinée.**  2. Synthèse : La synthèse des dérivés phénothiaziniques se fait en 03 phases : - Synthèse du noyau phénothiazine ; - Synthèse de la chaine latérale ; - Fixation de la chaine latérale sur l'N en position 10 du noyau phénothiazine. a. Synthèse du noyau phénothiazine : deux voies de synthèse peuvent être envisagées : -Soit par Thionation d'une diphénylamine convenable : voie courte mais elle n'est pas régiosélective (voie1) ; -Soit par cyclisation d'un sulfure de diphénylnitré et acylaminé (voie2). Cette voie est régiosélictive ; elle est contrôlée par le réarrangement de Smiles. - Thionation d'une diphénylamine substituée (voie 1) : La thionation réalisée dans le soufre à température élevée, aboutit à deux isomères **a** (majoritaire 90℅) et **b,** ceci s'explique par la libre rotation qui a lieu au niveau de la liaison covalente reliant l'N central au benzène substitué. On note cependant que l'isomère substitué en 4 s'obtient en plus faible proportion (10℅) puisque dans ce cas, la position du substituant gène l'attaque du cycle ce qui ralenti la réaction : - Cyclisation d'un sulfure de diphényl nitré et acylaminé (inversion de SMILES) : Le réarrangement de Smiles est réalisé en milieu alcalin. En effet, le groupe nitro \[-NO2\] est attracteur par effet mésomère et inductif \[-I/-M\], il concentre les électrons en position méta en faisant apparaitre des charges positives en positions ortho et para. Donc dans l'une des formes limites de résonnance, le carbone lié au soufre se trouve déficitaire en électrons, et se prête à l'attaque par le doublet d'électrons non liant de l'N du groupe acylamine de l'autre cycle benzénique : plus l'N se rapproche par son doublet du carbone, plus les électrons de la liaison C-S se délocalisent vers le soufre jusqu'à rupture de la liaison. L'azote en se liant au carbone va attirer vers lui le groupe phényle en le faisant basculer dans le sens inverse, il s'agit de **l'inversion de SMILES**. L'hydrolyse de la fonction amide permet de régénérer la fonction amine.  b. Synthèse de la chaîne latérale : c. Fixation de la chaîne latérale en position 10 du noyau phénothiazine :La fixation peut se faire par deux procédés : - Le premier consiste à substituer le groupe OH de l'aminoalcool par le noyau phénothiazine : une réaction de substitution nucléophile. Le groupe OH étant un mauvais groupe partant, on le remplace par le Cl sous l'action du chlorure de thionyle (SOCl2) pour obtenir une amine chlorée ; cette dernière sera condensée avec la phénothiazine par ébullition dans un solvant (benzène, toluène, xylène...) en présence d'amidure de sodium (NaNH2) : le doublet de l'azote au niveau de la phénothiazine est très peu disponible car il est impliqué dans les phénomènes de résonnance. Pour l'inciter à réagir, son hydrogène est arraché par de l'amidure de sodium : l'azote devient alors un nucléophile fort.  - Le deuxième procédé : l'action de l'oxychlorure de carbone \[phosgène\] sur la phénothiazine conduit à un chlorure de carbamoyle qui va être condensé avec l'aminoalcool (la chaine linéaire) pour donner un ester carbamique dont la décarboxylation par chauffage entre 150-200°C aboutit à la phénothiazine N-substituée voulue : 3. Propriétés chimiques : - Exposées à l'air et à la lumière, les phénothiazines sont colorées en rose puis en violet ; cette coloration est plus rapide dans les solutions aqueuses, et elle est due à la structure tricyclique. - Réaction de la chaine aminée latérale \[base tertiaire\] : précipitation en présence d'acide picrique ou d'acide sillico-tungstique et en général avec les réactifs des alcaloïdes. - Réactions d'oxydation du cycle phénothiazine : le noyau des phénothiazines est très oxydable au niveau de l'atome de soufre, il peut s'oxyder en sulfoxyde et sulfone : 4. Relation structure-activité : [La chaine latérale]: - \[**R = H**\] : les produits ont une bonne activité neuroleptique. - Si C ⃰ : les isomères **lévogyres** sont plus actifs que les isomères dextrogyres. - \[**R = encombrant**\] (ex : phényle) : activité diminue fortement - **03** carbones sont nécessaires. Si la chaîne est raccourcie à 02 carbones: activité antihistaminique (ex : Prométhazine). [Les substituants de l'amine tertiaire :] ↑ taille des substituants Si noyau substituant alkyles : ↓ de l'activité. pipéridiné ou pipéraziné: ↑ de l'activité [Modification au niveau du noyau phénothiazine : ] \- La substitution en **position 2** est nécessaire à l'[activité neuroleptique. ] -Une substitution en d'**autres positions** [diminue fortement ou abolit cette activité. ] -un substituant **électro-attracteur** est favorable : Cl, COCH3, CF3, SO2N(CH3)2.