Grundlagen der Medizin und Pharmakologie Modul 5.1 SS 2024 PDF

Grundlagen der Medizin und Pharmakologie Modul 5.1 SS 2024 VL 10 Dr. Christian Vorstius...

Grundlagen der Medizin und Pharmakologie Modul 5.1 SS 2024 VL 10 Dr. Christian Vorstius Fr. 08.30 - 10.00 Uhr, HS26 Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 1  letztes Mal Pharmakokinetik – Elimination – Parameter Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 2  letztes Mal Pharmakodynamik Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 3  Zeitplan (vorläufig) Nummer Datum Thema 1 12.04.24 Organisation / Einführung / Wiederholung / Genetik 2 19.04.24 Genetik 3 26.04.24 Schlaf 4 03.05.24 Stress 5 10.05.24 Stress / Immunsystem (o n l i n e) 6 17.05.24 Immunsystem / Schmerz 24.05.24 Exkursionswoche 7 31.05.24 Schmerz / verschiedene Erkrankungen / ICD (o n l i n e) 8 07.06.24 verschiedene Erkrankungen / Pharmakokinetik 9 14.06.24 Pharmakokinetik / Pharmakodynamik 10 21.06.24 Transmittersysteme 11 28.06.24 Antidepressiva 12 05.07.24 Antipsychotika 13 12.07.24 Anxiolytika 14 19.07.24 Q & A Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 4  heute Transmittersysteme – allgemein Bindungsstellen Rezeptortypen und Aufbau – cholinerg – adrenerg und noradrenerg – dopaminerg – serotonerg – histaminerg – GABAerg und glycinerg – glutaminerg Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 5  9.3 · Funktionen der Präsynapse 119 9 Transmittersysteme - allgemein Verarbeitungsprozesse innerhalb der präsynaptischen Endigung Verarbeitungsprozesse in der postsynaptischen Endigung (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 6  Bindungsstellen (Hohmann, 2018) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 7  Rezeptoren ionotrop metabotrop (Kandel, 2013) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 8  ionotrope Rezeptoren (Kandel, 2013) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 9  ionotrope Rezeptoren Transmembransegmente Untereinheiten – 4 bei Cys-Loop-Rezeptoren – bei Cys-Loop-Rezeptoren z.B. GABAA, Glycin, 5 Untereinheiten nikotinische nAChR, 5-HT3 (pentamer) z.B. GABAA, Glycin, nikotinische nAChR, 5-HT3 – bei ionotropen – 3 + eintauchende Schleife Glutamatrezeptoren 4 Untereinheiten (tetramer) – 2 bei P2X-Rezeptoren – bei P2X-Rezeptoren (ATP) 3 Untereinheiten (trimer) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 10  als nächstes Transmittersysteme – allgemein Bindungsstellen Rezeptortypen und Aufbau – cholinerg – adrenerg und noradrenerg – dopaminerg – serotonerg – histaminerg – GABAerg und glycinerg – glutaminerg Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 11  cholinerges System Acetylcholin im PNS – Motoneurone zur Steuerung der Skelettmuskulatur – alle präganglionären Neurone im autonomen Nervensystem Zellkörper beider Gruppen von Neuronen liegen im Rückenmark – postganglionären Neurone des Parasympathikus – (viele) Nervenzellen im enteralen Nervensystem – postganglionäre sympathische Neurone, zur Versorgung von Schweißdrüsen Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 12  cholinerges System Acetylcholin im ZNS (cholinerge Kerngebiete) 1. Hirnstamm (Nucleus tegmentalis pedunculopontinus und Nucleus tegmentalis laterodorsalis) innervieren insbesondere Thalamus, aber auch Hypothalamus oder Basalganglien – Schlaf-Wach-Rhythmus, Regulation von Antrieb und Vigilanz 2. basales Vorderhirn (mediales Septum, diagonales Band von Broca, Nucleus basalis Meynert) Axone in Hippocampus, Amygdala und gesamten Cortex – Lernprozesse, Gedächtnis » beeinträchtigt bei Demenz im Rahmen von Morbus Alzheimer 3. Striatum cholinerge Interneurone bilden zusammen mit dopaminergen Axonendigungen eine funktionelle Einheit – Dysbalance führt zu extrapyramidal-motorischen Symptomen » z. B. Akinese und Rigor im Rahmen von Morbus Parkinson Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 13  cholinerges System Th = Thalamus LDT = laterodorsales Tectum; PPT = pedunculopontines Tectum; 3 Sep = Septum; NBM = Nucleus basalis Meynert, HC = Hippocampus; 2 1 Str = Striatum; (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 14  cholinerges System Acetylcholin – neuronal und extraneuronal synthetisiert aus Cholin und Acetyl- Coenzym-A (Acetyl-CoA = aktivierte Essigsäure) mit Hilfe von Cholinacetyltransferase Acetyl-CoA aus Glucose- und Zitratstoffwechsel Cholin wird aus der Blutbahn bereitgestellt, liegt extrazellulär vor über plasmalemmalen Transporter (CHT1) à Cholin in Zytoplasma über vesikulären Acetylcholintransporter (VAChT) in Vesikel (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 15  cholinerges System Freisetzung von Acetylcholin aus Vesikeln durch Ca2+-abhängige Exozytose, Wirkung an entsprechenden Rezeptoren – postsynaptisch (siehe Folie18 ff.) – präsynaptisch (1) nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR) – schnelle positive Rückkopplung (2) muskarinische Acetylcholinrezeptoren (M2 und M4) – langsamere negative Rückkopplung à Autoinhibition 1 2 zusätzliche Beeinflussung durch Heterorezeptoren – Aktivierung kann zu Reduktion oder Steigerung von ACh-Freisetzung führen α2-Rezeptoren à inhibitorische präsynaptische Heterorezeptoren à Reduktion – Bsp. α2-Agonist Clonidin kann über die Hemmung der neuronal cholinergen Stimulation von Speicheldrüsen Mundtrockenheit auslösen 5-HT4-Rezeptoren à exzitatorische präsynaptische Heterorezeptoren à Steigerung – Bsp. Metoclopramid führt zu verstärkter ACh-freisetzung à Steigerung der Darmperistaltik Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 (Freissmuth, 2020) 16  cholinerges System (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 17  cholinerges System Wirkung an Postsynapse über ionotrope (nikotinische) und metabotrope (muskarinerge) Rezeptoren – nikotinische Rezeptoren mit 5 Untereinheiten (bezeichnet mit α–ε; 10 α-, 4 β-Untereinheiten, insgesamt 17 ) – je nach Lokalisation unterschiedliche Zusammensetzung der pentameren nikotinischen Rezeptoren in Muskulatur α1-, β1-, γ-, δ- und ε-Untereinheiten, die zu heteromeren Rezeptoren zusammengesetzt sind in ZNS und PNS α2- α9-Untereinheiten und β2- β4-Untereinheiten – einige α-Untereinheiten können homomere Rezeptoren bilden (5 identische Untereinheiten) – die meisten neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptoren enthalten α- und β- Untereinheiten (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 18  cholinerges System einige Antagonisten können zwischen muskulären und neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptoren unterscheiden – Bsp. Atracurium und Vecuronium (Muskelrelaxanzien) sind äußerst selektiv für den muskulären Typ – Mecamylamin (ganglienblockierende Substanz) blockieren besser die neuronalen Rezeptortypen Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 19  cholinerges System (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 20  cholinerges System 5 metabotrope Muskarinrezeptoren – G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, 2 Gruppen hinsichtlich der Signaltransduktionsmechanismen unterschiedlich Muskarinrezeptoren mit ungeraden Nummern (M1, M3, M5) – koppeln an Proteine der Familie Gq und signalisieren primär über Phospholipase C » in ZNS und PNS werden K+-Kanäle (Familie KV7) über Phospholipase-C-Aktivierung geschlossen gesteigerte Erregbarkeit (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 21  cholinerges System 5 metabotrope Muskarinrezeptoren – G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, 2 Gruppen hinsichtlich der Signaltransduktionsmechanismen unterschiedlich Muskarinrezeptoren mit geraden Nummern (M2, M4) – leiten die Signale über Proteine der Familie Gi weiter » über βγ-Untereinheiten von Gi-Proteinen werden K+-Kanäle der Familie Kir3 geöffnet führt zu Hyperpolarisation (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 22  cholinerges System (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 23  cholinerges System Acetylcholin Entfernung aus synaptischem Spalt – kein plasmalemmaler Transportmechanismus à Abbau Cholinesterasen (Enzyme) – Butyrylcholinesterase (Pseudocholinesterase) » vorwiegend in Peripherie – Acetylcholinesterase » vorwiegend im Nervensystem exprimiert » typischerweise an prä- und postsynaptische Membranen gebunden Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 24  cholinerges System (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 25  cholinerges Syndrom subsumiert Reihe von Symptomen – durch pathologisch starke Stimulation des Nervus vagus (X. Hirnnerv) hervorgerufen häufigste Ursachen (Ätiologie) – Überdosierung von Medikamenten mit cholinergen Wirkstoffen – Vergiftungen mit cholinerg wirkenden Giften – à führt zu Hemmung des Abbaus von ACh oder zur Aktivierung von ACh-Rezeptoren Symptome – Durchfall – Bauchschmerzen – Schwitzen – tränende Augen (Lakrimation) – Sehstörungen mit Miosis (enge Pupillen) – Hypersalivation – Schüttelfrost – Konjunktivitis – Vasodilatation mit niedrigem Blutdruck – Benommenheit, Unwohlsein, Schwindel – vermehrter Harndrang Therapie – Atropin als (partielles) Antidot (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 26  anticholinerges Syndrom subsumiert Reihe von Symptomen – durch pathologische weitestgehende Ausschaltung des Nervus vagus (X. Hirnnerv) hervorgerufen häufigste Ursachen (Ätiologie) – Überdosierung von Medikamenten mit anticholinergen Wirkstoffen z.B. Propofol, Antihistaminika, Benzodiazepine, Opiate, trizyklische Antidepressiva Symptome – peripher Obstipation, Harnverhalt, Tachykardie, Hypertonie, Mydrias, trockene gerötete Haut, verminderte Schweiß- und Speichelproduktion – zentral verminderte Vigilanz auch Aggressivität, Agitiertheit, Halluzinationen, Koma, Schwindel, Dysarthrie Therapie – Absetzen der auslösenden Medikamente – ggf. zusätzlich kurzfristig Physostigmin (Cholinesterasehemmer) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 27  Prüfungsliteratur Freissmuth, M., Offermanns, S. & Böhm, S. (2020). Pharmakologie und Toxikologie (3. Auflage). Berlin: Springer. – Kap. 11 bei Interesse – Seifert, R. (2018). Basiswissen Pharmakologie. Berlin: Springer. Kap. 5 Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 28  als nächstes Transmittersysteme – cholinerg – adrenerg und noradrenerg – dopaminerg – serotonerg – histaminerg – GABAerg und glycinerg – glutaminerg Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 29  adrenerges und noradrenerges System (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 30  adrenerges und noradrenerges System Adrenalin – hauptsächlich im Nebennierenmark, – auch im ZNS Neurone im ventralen Hirnstamm Noradrenalin – auch im Nebennierenmark – dominierender Neurotransmitter im sympathischen Nervensystem zusammen mit Neuropeptid Y und ATP Erregungsübertragung postganglionärer sympathischer Neurone auf Effektororgane – auch Neurotransmitter im ZNS Locus coeruleus weitere Kerngebiete der Medulla oblongata und Pons weitverzweigte Projektionen zum zerebralen und zerebellären Cortex, Hypothalamus sowie des limbischen Systems, andererseits hinab ins Rückenmark. – Regulation von Stimmungslage, Lernprozessen, Schlaf-Wach-Zustand, Antrieb und Aufmerksamkeit, Appetit und Schmerzempfinden Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 31  noradrenerges System Ag = Amygdala; C = Cerebellum; HC = Hippocampus; Hyp = Hypothalamus, LC = Locus coeruleus; NTS = Nucleus tractus solitarii (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 32  adrenerges und noradrenerges System Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin à Katecholamine Ausgangspunkt Aminosäure Tyrosin – wird vom Neuron aufgenommen oder aus Phenylalanin synthetisiert Hydroxylierung durch Tyrosinhydroxylase zu Dihydroxyphenylalanin (DOPA) Dihydroxyphenylalanin durch aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase (= DOPA-Decarboxylase) zu Dopamin decarboxyliert – in dopaminergen Neuronen Endstufe, durch vesikuläre Monoamintransporter (VMAT) in Vesikel gepumpt noradrenergen und adrenergen Zellen à vesikuläres Dopamin durch Dopamin- β-Hydroxylase zu Noradrenalin – in noradrenergen Neuronen Endprodukt adrenergen Neuronen und Zellen des Nebennierenmarks durch Phenylethanolamin-N-Methyltransferase zu Adrenalin (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 33  adrenerges und noradrenerges System Freisetzung von Adrenalin und Noradrenalin aus Vesikeln durch Ca2+-abhängige Exozytose – Wirkung an entsprechenden (postsynaptischen) Rezeptoren – präsynaptische Rezeptoren α2-Rezeptoren à negative Rückkopplung (Autoinhibition) β2-Rezeptoren à Steigerung der NA-freisetzung – keine wirkliche positive Rückkopplung, da Adrenalin höhere Affinität an β2-Rezeptoren » à präsynaptische Modulation der Freisetzung durch Neurotransmitter aus anderer Nervenzelle (oder NNM) (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 34  adrenerges und noradrenerges System präsynaptische Wirkung von … – α2-Agonisten (Bsp. Clonidin) reduzieren NA-Freisetzung à weniger Einfluss von Sympathikus auf Zielorgane (antisympathotoner = sympatholytischer Effekt) – α2-Antagonisten (Bsp. Mirtazapin) erhöhen NA-Freisetzung à mehr Einfluss von Sympathikus auf Zielorgane (sympathotoner = sympathomimetischer Effekt) – β2-Agonisten (Bsp. Isoprenalin) erhöhen NA-Freisetzung – β2-Antagonisten (Bsp. Propranolol) reduzieren NA-Freisetzung Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 35  adrenerges und noradrenerges System Wirkung an Postsynapse – Adrenozeptoren (für Adrenalin und Noradrenalin) G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, – 3 α1-Rezeptoren (A/B/D) koppeln an G-Proteine der Familie Gq, – 3 α2-Rezeptoren (A/B/C) an Proteine der Familie Gi und – 3 β-Rezeptoren an Gs α1-, α2- und β-Rezeptoren hauptsächlich in sympathisch innervierten Zielorganen – vermitteln also Wirkungen einer Sympathikusaktivierung, z. B. Vasokonstriktion/-relaxation, Herzfrequenzanstieg, Glykogenolyse (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 36  adrenerges und noradrenerges System (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 37  adrenerges und noradrenerges System Entfernung von Noradrenalin aus Extrazellulärraum – vorwiegend durch Wiederaufnahme in die Präsynapse plasmalemmalen Noradrenalintransporter (NAT) – über vesikulären Monoamintransporter (VMAT) in Vesikel oder durch Monoaminoxidasen (MAO) verstoffwechselt – durch organische Kationentransporter (OCT) in Gliazellen durch Catechol-O-Methyltransferase (COMT) metabolisiert (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 38  adrenerges und noradrenerges System Wiederaufnahme und Metabolismus von Adrenalin/ Noradrenalin als pharmakologische Angriffspunkte: – Noradrenalintransporter (kompetitive) Hemmung durch Kokain und verschiedene Antidepressiva (z. B. Desipramin, Reboxetin) – à mehr Transmitter extrazellulär verfügbar Tyramin und Amphetamine in die Präsynapse – Umkehr der Arbeitsrichtung von NAT: nichtvesikulärer Freisetzung von Adrenalin/Noradrenalin über diese Transportproteine » drei Schritte: Einstrom Amphetamin in Präsynapse über NAT Freisetzung von NA aus Vesikeln ins (Zytosol) Transport von NA über NAT in außerzellulären Raum à erhöhte Verfügbarkeit der Monoamine extrazellulär Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 39  adrenerges und noradrenerges System Wiederaufnahme und Metabolismus von Adrenalin/ Noradrenalin als pharmakologische Angriffspunkte: – Metabolismus durch Hemmung involvierter Enzyme beeinflussen Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) – weniger Abbau von NA α-Methyltyrosin – hemmt Tyrosinhydroxylase à reduziert Catecholaminsynthese α-Methyl-DOPA – durch DOPA-Decarboxylase verstoffwechselt, » resultiert α-Methyl-Noradrenalin à statt Noradrenalin vesikulär gespeichert und freigesetzt stärkere Wirkung an inhibitorischen präsynaptischen α2- Adrenozeptoren Reserpin – hemmt Wiederaufnahme von NA und DA durch Blockade der VMAT » aber in höheren Dosen à Entleerung der Speicher (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 40  adrenerges und noradrenerges System (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 41  Prüfungsliteratur Freissmuth, M., Offermanns, S. & Böhm, S. (2020). Pharmakologie und Toxikologie (3. Auflage). Berlin: Springer. – Kap. 10 und 11 bei Interesse – Seifert, R. (2018). Basiswissen Pharmakologie. Berlin: Springer. Kap. 5 Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 42  als nächstes Transmittersysteme – allgemein Bindungsstellen Rezeptortypen und Aufbau – cholinerg – adrenerg und noradrenerg – dopaminerg – serotonerg – histaminerg – GABAerg und glycinerg – glutaminerg Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 43  dopaminerges System Dopamin – als Katecholamin (zusammen mit Adrenalin und Noradrenalin) – zusammen mit Serotonin und Histamin aus der Gruppe der biogenen Amine Synthese – Tyrosin à Tyrosinhydroxylase à Dihydroxyphenylalanin (DOPA) à DOPA-Decarboxylase (aromatische L- Aminosäure-Decarboxylase) à Dopamin Speicherung – in dopaminergen Neuronen über vesikuläre Monoamintransporter in die Vesikel Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 44  dopaminerges System Dopamin primär in 3 Kerngebieten des Mittel- und Zwischenhirns im ZNS – Tuberoinfundibuläres System kurze Projektionen vom Nucleus infundibularis zur Eminentia mediana, Abgabe von Dopamin an Pfortadersystem der Hypophyse Dopamin wirkt hemmend auf Freisetzung zahlreicher Hypophysenhormone, insbesondere Prolactin – Nigrostriatales System Zellkörper in der Substantia nigra pars compacta, Axone ins dorsale Striatum Koordination der extrapyramidalen Komponente der Motorik – Verlust von Dopamin im Striatum à Parkinsonsymptomatik – Mesolimbisch-mesocorticales Dopaminsystem Zellkörper im ventralen tegmentalen Areal (VTA), Axone zu – präfrontalen Cortex (mesocorticales System), » an Verarbeitung von Wahrnehmungen und Gedanken beteiligt – ventral Richtung Nucleus accumbens, Amygdala und Hippocampus, aber auch in Richtung Septum und Stria terminalis (mesolimbisches System) » bei lustvoller Erfahrungen aktiviert z. B. bei Nahrungsaufnahme, Abhängigkeit erzeugende Substanzen, wie Nikotin, Kokain, Heroin Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 45  dopaminerges System Hyp = Hypothalamus H = Hypophyse SN = Substantia nigra Str = Striatum Acc = Nucleus accumbens Ag = Amygdala HC = Hippocampus (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 46  dopaminerges System DA = Dopamin DAT = Dopamintransporter VMAT = vesikulärer Monoamintransporter OCT = organischer Kationentransporter + = Aktivierung – = Hemmung MAO = Monoaminoxidase COMT = Catechol-O-Methyltransferase AC = Adenylylzyklase (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 47  dopaminerges System Ca2+-abhängige Exozytose … – präsynaptische Rezeptoren metabotrope Autorezeptoren aus Gruppe der D2- ähnlichen Rezeptoren – Aktivierung reduziert weitere Freisetzung – D2-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Antipsychotika) à Steigerung der Dopaminfreisetzung (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 48  dopaminerges System Entfernung aus Synapse durch – Rückaufnahme präsynaptische Nervenendigung plasmalemmalen Dopamintransporter (DAT) – Hemmer des DAT (z.B. Bupropion) zeigt antidepressive Wirkungen, wird auch in Raucherentwöhnungstherapie eingesetzt – Kokain hemmt Rückaufnahme durch DAT, blockiert gleichzeitig NAT und SERT – Amphetamine gelangen über Transporter ins Zellinnere à Dopaminfreisetzung auf nichtexozytotischem Weg über vesikuläre Monoamintransporter (VMAT) in Vesikel über Monoaminoxidasen verstoffwechselt – entstehendes Aldehyd über Dihydroxyphenylessigsäure zu Vanillinmandelsäure – Monoaminoxidasen (MAO) » 2 Formen: MAO-A und MAO-B über MAO-B Dopamin Metabolisierung selektive MAO-B-Hemmer, z.B. Selegilin, können daher selektiv Dopamin Metabolismus hemmen über MAO-A Adrenalin-, Noradrenalin- und Serotonin-Abbau (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 49  dopaminerges System Entfernung aus Synapse durch – organische Kationentransporter (OCT) in Gliazellen durch Catechol-O-Methyltransferasen (COMT) zu Methoxytyramin (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 50  dopaminerges System postsynaptische Verarbeitung – Familie von 5 verschiedenen Rezeptoren G-Protein-gekoppelte Rezeptoren 2 Gruppen unterteilt – D1- und D2-ähnliche Rezeptoren (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 51  dopaminerges System (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 52  dopaminerges System postsynaptische Verarbeitung – D1-ähnlichen Rezeptoren D1-Rezeptoren D5-Rezeptoren – heterotrimere G-Proteine der Familie Gs, vermitteln Stimulation von Adenylylzyklasen D1-Rezeptoren auch außerhalb des ZNS, insbesondere in glatter Muskulatur von Gefäßen – vermitteln Vasodilatation über gleiche Signalwege wie β2- Adrenozeptoren (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 53  dopaminerges System postsynaptische Verarbeitung – D2-ähnliche Rezeptoren D2 – v.a. im nigrostriatalen System » für regulären Ablauf der extrapyramidalen Motorik D3 – v.a. in limbischem System und kortikalen Arealen » Rolle bei kognitiven und emotionalen Prozessen D4 – v.a. mit D1-Rezeptoren in frontalem Cortex » vermutete Beteiligung an Wahrnehmungsvorgängen und kognitiven Leistungen – binden an Proteine der Familie Gi Öffnung von K+-Kanälen à Hyperpolarisationen Schließung von Ca2+-Kanälen à verringerte Transmitterfreisetzung Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 54  dopaminerges System Überproduktion von Dopamin – Hypertonie, Schweißausbrüche, Kopfschmerzen, Tachykardie, Schwindel Dopaminmangel – parkinson-ähnliche Symptome Akinese, Rigor, Tremor, Gang- und Standunsicherheit – Antriebs- und Motivationslosigkeit, Depression Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 55  Prüfungsliteratur Freissmuth, M., Offermanns, S. & Böhm, S. (2020). Pharmakologie und Toxikologie (3. Auflage). Berlin: Springer. – Kap. 15 bei Interesse – Seifert, R. (2018). Basiswissen Pharmakologie. Berlin: Springer. Kap. 8 Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 56  als nächstes Transmittersysteme – allgemein Bindungsstellen Rezeptortypen und Aufbau – cholinerg – adrenerg und noradrenerg – dopaminerg – serotonerg – histaminerg – GABAerg und glycinerg – glutaminerg Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 57  serotonerges System Serotonin aus Aminosäure Tryptophan synthetisiert (Monoamin): – Tryptophan über Blutweg bereitgestellt Tryptophanspiegel im Blut variieren stark in Abhängigkeit von Nahrung – durch Tryptophanhydroxylase – zu 5-Hydroxytryptophan – aromatische L-Aminosäuredecarboxylase (Dopadecarboxylase) katalysiert Umwandlung – zu Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 58  serotonerges System Serotonin (5-HT, 5-Hydroxytryptamin) – größte Anteil (>90%) außerhalb des ZNS Blut (in Thrombozyten) Gastrointestinaltrakt – 90% in enterochromaffinen Zellen – vereinzelt serotonerge Nervenzellen – im ZNS Raphekerne – Nervenzellkörper in Pons und oberer Medulla nahe der Mittellinie – projizieren » aus rostralem Teil über mediales Vorderhirnbündel in Cortex, limbisches System, Basalganglien und Hypothalamus. » aus kaudalem Teil zu Cerebellum, Medulla und Rückenmark à Verteilung im ZNS ähnlich wie Noradrenalin à auch an ähnlichen Funktionen beteiligt – Schlaf-Wach-Zyklus, Stimmung, Affekt, Wahrnehmung, Nahrungsaufnahme, Schmerzempfindung Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 59  serotonerges System Ag = Amygdala Cb = Cerebellum HC = Hippocampus Hyp = Hypothalamus Str = Striatum Th = Thalamus RK = Raphekerne (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 60  serotonerges System zytosolisches 5-HT – über vesikulären Transporter für Monoamine (VMAT) in Vesikel gepumpt Vorgang kann durch Reserpin unterdrückt werden – Freisetzung vesikulären 5-HT durch Ca2+- abhängige durch Exozytose – präsynaptische Serotoninrezeptoren sind G-Protein-gekoppelt Klasse 5-HT1 – meist 5-HT1B oder 5-HT1D – Beispiele für Agonisten: Triptane (z. B. Sumatriptan) à Migränetherapie vermitteln ausschließlich Autoinhibition (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 61  serotonerges System Entfernung aus synaptischem Spalt überwiegend durch – organische Kationentransporter (OCT) in Gliazellen – Wiederaufnahme in Präsynapse durch plasmalemmalen Serotonintransporter (SERT) verwandt mit dem Noradrenalintransporter (NAT) SSRI (selektive Serotonin Rückaufnahmeinhibitoren) blockieren nur SERT SNRI (selektive Serotonin-Noradrenalin-Rückaufnahmeinhibitoren) blockieren SERT und NAT trizyklische Antidepressiva (z.B. Imipramin) blockieren SERT und NAT Kokain blockiert Monoamintransporter Amphetamine – über Serotonintransporter in Präsynapse » nichtvesikuläre Freisetzung des endogenen Substrats à erhöhte Verfügbarkeit an den Rezeptoren – nach Aufnahme durch Monoaminoxidasen und Aldehyddehydrogenasen zu 5- Hydroxyindolessigsäure abgebaut – 5-Hydroxyindolessigsäure als Endprodukt im Harn nachweisbar Monoaminoxidase-Hemmer (z. B. Moclobemid) verhindern Abbau à Anstieg des verfügbaren Serotonins (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 62  serotonerges System AC = Adenylylzyklase MAO = Monoaminoxidase OCT = organischer Kationentransporter PLC = Phospholipase C SERT = Serotonintransporter SNRI = selektive Noradrenalin- Serotonin-Rückaufnahme- Inhibitoren SSRI = selektive Serotonin- Rückaufnahme-Inhibitoren VMAT = vesikulärer Monoamintransporter (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 63  serotonerges System postsynaptische Wirkung über ionotrope und metabotrope Rezeptoren – 14 Rezeptortypen bekannt, in 7 Gruppen unterteilt chronologisch nummeriert, 5-HT1 bis 5-HT7 5-HT3-Rezeptor (ionotrop) – transmittergesteuerter Ionenkanal große Ähnlichkeiten mit nikotinischen Acetylcholinrezeptoren ionotroper Rezeptor, aus 5 Untereinheiten im enteralen Nervensystem und im Hirnstamm – an Verarbeitung des Brechreflexes beteiligt (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 64  serotonerges System (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 65  serotonerges System metabotrope 5-HT-Rezeptoren – binden an heterotrimere G-Proteine – 5-HT1-Rezeptoren im ZNS oft Autorezeptoren präsynaptisch (5-HT1D) und postsynaptisch (5-HT1A) Aktivierung hemmt Serotoninausschüttung bzw. Aktivität serotonerger Neurone – Agonisten an 5-HT1D-Rezeptoren vermitteln Vasokonstriktion » entsprechende Triptane zur Migränetherapie (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 66  serotonerges System metabotrope 5-HT-Rezeptoren – 5-HT2-Rezeptoren im ZNS weit verbreitet Schlaf-Wach-Zyklus, Stimmung und Affekt etc. – gemeinsam mit 5-HT5 (+ weiteren Rezeptoren) an LSD- Wirkung beteiligt – LSD à psychotomimetische Wirkung à zahlreiche atypische Antipsychotika blockieren 5-HT2-Rezeptoren à Beteiligung an Schizophreniesymptomen angenommen (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 67  serotonerges System metabotrope 5-HT-Rezeptoren – 5-HT4-Rezeptoren in Gastrointestinaltrakt und Hippocampus Aktivierung à langsame Depolarisation und Unterstützung von Sekretion und propulsiven Motorik im Magen-Darm-Trakt – Agonisten unterstützen die Darmpassage, Einsatz bei Reizdarmsyndrom – Antiemetikum Metclopramid neben seinen D2-Rezeptor-blockierenden Eigenschaften auch agonistische Wirkung an 5-HT4-Rezeptoren – Bedeutung 5-HT6/7-Rezeptoren noch ungeklärt Beteiligung an psychischen Erkrankungen wird diskutiert (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 68  serotonerges Syndrom subsummiert Reihe vegetativer und neurologischer Symptome – hervorgerufen durch erhöhten Serotoninspiegel häufigste Ursache (Ätiologie) – Überdosierung oder Kombination von Medikamenten verschiedene Antidepressiva, z.B. SSRI, MAO-Hemmer, trizyklischen Antidepressiva Symptome – neurologische v.a. Rigor, Tremor, Akathisie, Myoklonien auch möglich Krampfanfälle, Parästhesien, generalisierte Reflexsteigerung evtl. Verwirrtheit, Somnolenz bis hin zum Koma, Desorientiertheit, Erregungszustände, agitiertes Delir – vegetativ v.a. Schwitzen, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, Tachykardie, Bauchschmerzen Therapie – Absetzen/Reduzieren der auslösenden Medikamente Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 69  Serotoninmangel subsummiert Reihe vegetativer und neurologischer Symptome – hervorgerufen durch zu niedrigen Serotoninspiegel häufigste Ursache (Ätiologie) – u.a. chronischer Stress, Vitamin-B6-Mangel, Krebserkrankungen, chronische Infektionen, Autoimmunerkrankungen, genetische Prädisposition, Absetzen von SSRI Symptome – Antriebslosigkeit und verstärkte Müdigkeit – gesteigerte Reizbarkeit – schlechte Laune – vermehrte Ängstlichkeit – verstärkte Schmerzwahrnehmung – evtl. Zusammenhang mit Reizdarm-Syndrom Therapie – SSRI-Gabe bzw. langsames Ausschleichen bei Absetzen von SSRI Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 70  Prüfungsliteratur Freissmuth, M., Offermanns, S. & Böhm, S. (2020). Pharmakologie und Toxikologie (3. Auflage). Berlin: Springer. – Kap. 14 bei Interesse – Seifert, R. (2018). Basiswissen Pharmakologie. Berlin: Springer. Kap. 6 Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 71  als nächstes Transmittersysteme – allgemein Bindungsstellen Rezeptortypen und Aufbau – cholinerg – adrenerg und noradrenerg – dopaminerg – serotonerg – histaminerg – GABAerg und glycinerg – glutamaterg Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 72  histaminerges System Histamin hauptsächlich außerhalb des Nervensystems – Mastzellen – basophilen Granulozyten – Thrombozyten Einfluss auf – Blutgefäße Vasodilatation – Blutdrucksenkung und vermehrte Bildung von Adrenalin Erhöhung der Gefäßpermeabilität – Ödembildung der Haut und Schleimhaut à Schwellungen (Blasen, Quaddeln), Rötungen, Juckreiz – Bronchien Bronchokonstriktion – Bedeutung von Histamin bei Pathophysiologie des allergischen Asthma bronchiale – Magenschleimhaut durch Anregung der Parietalzellen der Magenschleimhaut erhöhte Magensäuresekretion Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 73  histaminerges System Histamin innerhalb des ZNS – histaminerge Nervenzellkörper v.a. im posterioren Hypothalamus im tuberomamillären Kern – Axone über mediales Vorderhirnbündel zu Cortex Hippocampus Amygdala Septum Striatum Bulbus olfactorius Interstitialkern der Stria terminalis – Thalamus – absteigende Bahnen im Rückenmark (Freissmuth, 2020) – als Neurotransmitter regulatorischer Einfluss auf noradrenerge, serotoninerge, cholinerge, dopaminerge und glutaminerge Neuronen im hypothalamischen System beteiligt an – Wärmeregulation, Kontrolle der hypophysären Hormonausschüttung, Schlaf-Wach-Zyklus, Nahrungsaufnahme, aber auch Lernprozesse und Aufmerksamkeit Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 74  histaminerges System Ag = Amygdala HC = Hippocampus Th = Thalamus Str = Striatum (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 75  histaminerges System Histamin (biogenes Amin) – Aminosäure L-Histidin à Histidindecarboxylase à Hisatmin – Speicherung in synaptischen Vesikeln – Freisetzung durch Ca2+-abhängige Exozytose – präsynaptische (Auto)rezeptoren H3-Rezeptoren ausschließlich Autoinhibition Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 76  histaminerges System Freisetzung in peripheren Geweben – Aktivierung von Gewebemastzellen durch allergische Reaktionen (Typ I = Sofortreaktion) – Bindung von Antigen an IgE-Antikörper auf Mastzellen körperfremde Stoffe – Bienen- und Wespengifte (z. B. Mastoparan) – Muskelrelaxanzien (z. B. [+]-Tubocurarin, Suxamethonium, Alcuronium) – Analgetika (z. B. Morphin) – Polymyxin B (Antibiotikum) – Chloroquin (Malariamittel) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 77  histaminerges System Abbau von freigesetztem Histamin – Transport in Zellen durch organische Kationentransporter (OCT), dort 2 Abbauwege (1) Histamin à Ringmethylierung durch N- Methyltransferase à N-Methylhistamin à Monoaminoxidasen (MAO) à N- Methylimidazolacetaldehyd à Aldehyddehydrogenase à N-Methylimidazolylessigsäure (2) Histamin à oxidative Desaminierung durch Diaminoxidasen à Imidazolacetaldehyd à Aldehyddehydrogenase à Imidazolylessigsäure à Kopplung an Ribose mittels Phosphoribosyltransferase Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 78  histaminerges System 2 1 (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 79  histaminerges System (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 80  histaminerges System Wirkung von freigesetztem Histamin über metabotrope Rezeptoren (H1 bis H4) – H1 aktiviert über G-Protein Gq die Phospholipase C, Phospholipase A2, verschiedene Proteinkinasen – vermittelte Organwirkungen: » Bronchokonstriktion » Kontraktion des Darmes » Vasodilatation über endotheliale NO-Freisetzung (kleine Blutgefäße) » Vasokonstriktion (große Blutgefäße) » Erhöhung der Gefäßpermeabilität » Steigerung der Sekretion von Adrenalin (Nebenniere) n d re ssive u » Erbrechen (Area postrema im Hirnstamm) i d e p ve ant ko n v ulsi » Weckreaktion (ARAS) an t i ng Wirku Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 81  histaminerges System Wirkung von freigesetztem Histamin über metabotrope Rezeptoren (H1 bis H4) – H2 aktiviert über G-Protein Gs die Adenylatzyklase (à Produktion von cAMP) à verschiedene Proteinkinasen aktiviert – vermittelte Organwirkungen: » Erhöhung der Sekretion von Magensaft » Vasodilatation » Tachykardie (positive Chronotropie) » Kontraktilitätssteigerung des Herzens (positive Inotropie) » Autoinhibition der Histaminfreisetzung in Mastzellen Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 82  histaminerges System Wirkung von freigesetztem Histamin über metabotrope Rezeptoren (H1 bis H4) – H3 hemmt über G-Protein Gi die Adenylatzyklase – Wirkung v.a. im ZNS und in parakrinen Zellen des Gastrointestinaltraktes » Hemmung der Histaminfreisetzung im ZNS (negatives Feedback) » Hemmung der Freisetzung parakrin sezernierter Mediatoren (z.B. Sekretion von Somatostatin im Magen) – H4 hemmt über G-Protein Gi die Adenylatzyklase – Wirkung v.a. im Immunsystems » Chemotaxis von eosinophilen Granulozyten » Sekretion von IL-16 aus T-Lymphozyten (IL=Interleukin à Kommunikation im Immunsystem) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 83  Prüfungsliteratur Freissmuth, M., Offermanns, S. & Böhm, S. (2020). Pharmakologie und Toxikologie (3. Auflage). Berlin: Springer. – Kap. 16 bei Interesse – Seifert, R. (2018). Basiswissen Pharmakologie. Berlin: Springer. Kap. 7 Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 84  als nächstes Transmittersysteme – allgemein Bindungsstellen Rezeptortypen und Aufbau – cholinerg – adrenerg und noradrenerg – dopaminerg – serotonerg – histaminerg – GABAerg und glycinerg – glutamaterg Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 85  GABAerge und glycinerge Systeme γ-Aminobuttersäure (GABA) und Glycin als wichtigste hemmende Neurotransmitter im ZNS – GABA v.a. im Gehirn neuronenspezifische Aminosäure überwiegend Interneurone in Cortex, Hippocampus, Amygdala, Kleinhirn, Thalamus wenig im Rückenmark Projektionsneurone in retikulären Thalamuskern, Striatum, Pars reticulata der Substantia nigra, Globus pallidus à Bedeutung für Koordination der extrapyramidalen Motorik durch weite Verbreitung GABAerger Interneurone an nahezu allen (Gehirn)Leistungen beteiligt – Glycin v.a. im Rückenmark einfachste Aminosäure, ubiquitär zu finden Dichte glycinerger Neurone nimmt aufsteigend vom Rückenmark über Stammhirn zum Cortex ab kontrolliert im Rückenmark exzitatorische Verschaltungen für geregelten Ablauf der Motorik Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 86  GABAerge und glycinerge Systeme Glutamat à durch Decarboxylierung mit Glutamatdecarboxylasen zu GABA – Beachte: Entscheidung, ob Nervenzelle primär erregend (glutamaterg) oder hemmend (GABAerg) ist, hängt ausschließlich von diesen Enzymen ab in präsynaptischer Membran – GABA-Transporter und Glycin-Transporter Aminosäuren in Zelle – vesikulärer inhibitorischer Aminosäuretransporter (VIAAT) GABA und Glycin in Vesikel – durch Ca2+-abhängige Exozytose Freisetzung Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 87  GABAerge und glycinerge Systeme GAT = GABA-Transporter VIAAT = vesikulärer inhibitorischer Aminosäuretransporter + = Aktivierung – = Hemmung * = allosterische Modulation (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 88  GABAerge und glycinerge Systeme in präsynaptischer Membran – GABAA und ionotrope Glycin-Rezeptoren Aktivierung kann zu Hemmung oder Steigerung der Transmitterfreisetzung führen – GABAB-Rezeptoren G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (vorwiegend Gi) – Aktivierung führt zu verminderter GABA-Freisetzung (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 89  GABAerge und glycinerge Systeme in präsynaptischer Membran – Abbau von freigesetztem GABA und Glycin Aufnahme in – Nervenendigungen » Abbau oder wieder in Vesikel – Gliazellen » Abbau durch GABA-Transaminase zu Succinatsemialdehyd (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 90  GABAerge und glycinerge Systeme postsynaptische Wirkung – Glycin nur ionotrope Rezeptoren bekannt – GABA ionotrope GABAA-Rezeptoren metabotrope GABAB-Rezeptoren (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 91  GABAerge und glycinerge Systeme (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 92  GABAerge und glycinerge Systeme Bsp. Strychnin – Indolalkaloid aus Samen der Brechnuss (Strychnos nux-vomica) – bindet mit nanomolarer Affinität an die Glycinbindungsstelle der Glycinrezeptoren kompetitiver Antagonismus – Blockade verursacht Rückenmarkkrampf mit folgender dosisabhängiger Symptomabfolge: 1. Reflexverstärkung – monosynaptische Reflexe leichter auslösbar 2. Reflexausbreitung – monosynaptische Reflexe betreffen nicht nur die Muskulatur am Zielgelenk, sondern auch an benachbarten Gelenken 3. Reflexumkehr: – monosynaptische Reflexe kontrahieren nicht nur agonistische, sondern auch antagonistische Muskulatur 4. Tetanischer Krampf – äußere Reize lösen Kontraktion der gesamten Skelettmuskulatur mit Opisthotonushaltung aus (Muskelkrampf – Bewusstsein ist hiervon nicht betroffen – Aufnahme von 50–300mg Strychnin für Erwachsene tödlich Tod durch Sauerstoffmangel, weil Krämpfe in Atem- und Larynxmuskulatur kaum Einfluss auf Gehirn / Atemzentrum aber: starker Geschmack Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 93  GABAerge und glycinerge Systeme postsynaptische Wirkung – Aufbau der ionotropen Glycin- und GABAA-Rezeptoren analog zu ACh- rezeptor pro Rezeptor 5 Untereinheiten und jede Untereinheit hat 4 Transmembrandomänen Glycin – 4 verschiedene α-Untereinheiten (α1 bis α4) und eine β-Untereinheit – α-Untereinheiten als Homooligomere oder mit β-Untereinheiten gemeinsam einen Rezeptoren GABAA-Rezeptoren – 19 Rezeptoruntereinheiten (α1 bis α6, β1 bis β3, γ1 bis γ3, δ, ε, Θ, Π, ρ1 bis ρ3) – riesige Kombinationsmöglichkeit , vermutlich nur wenige im Gehirn tatsächlich vorhanden – häufigste Untereinheiten im Gehirn sind α1, β3, und γ2 im Gehirn – typischerweise 2α, 2β, und 1γ pro Rezeptor – häufige Kombinationen α1β2γ2, α2β3β2, und α3βnγ2 » allosterische Modulation durch Benzodiazepine » überwiegend innerhalb inhibitorischer Synapsen Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 94  GABAerge und glycinerge Systeme GABAA-Rezeptoren – Rezeptorkombinationen, die z. B. α4- und α5-, bzw. δ-Untereinheiten enthalten primär extrasynaptisch tonische Aktivierung durch die ständig im Extrazellularraum vorliegende GABA- Konzentration Wirkung von Ethanol, diversen Narkotika und Neurosteroiden hierüber vermutet – ρ1- bis ρ3-Untereinheiten (homo- oder heteromere) Rezeptoren manchmal als GABAC-Rezeptoren bezeichnet – kann nicht von Bicucllin blockiert werden GABAB-Rezeptoren – metabotrope Rezeptoren koppeln an Proteine der Familie Gi Aktivierung von Kir3-Kaliumkanälen à Hyperpolarisation der Zelle Hemmung von CaV2-Calciumkanälen à Reduktion der Transmitterfreisetzung Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 95  Prüfungsliteratur Freissmuth, M., Offermanns, S. & Böhm, S. (2020). Pharmakologie und Toxikologie (3. Auflage). Berlin: Springer. – Kap. 12 Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 96  als nächstes Transmittersysteme – allgemein Bindungsstellen Rezeptortypen und Aufbau – cholinerg – adrenerg und noradrenerg – dopaminerg – serotonerg – histaminerg – GABAerg und glycinerg – glutamaterg Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 97  glutamaterges System Glutamat und Aspartat als erregende Neurotransmitter – Glutaminsäure (Glutamat) wichtigster exzitatorischer Neurotransmitter im gesamten ZNS sowohl in lokalen Schaltkreisen als auch in Projektionsbahnen weit über das Gehirn verteilt an nahezu allen Leistungen des Gehirns beteiligt – pharmakotherapeutisch interessant » Motorik (Verschaltung zwischen prämotorischem Cortex und Basalganglien) » Lern- und Gedächtnisleistungen (u.a. Hippocampus) » Sinneswahrnehmungen (u.a. Verschaltungen zwischen präfrontalem Cortex und Mesencephalon) – Glutamat im PNS primär in afferenten Neuronen – an Schmerzempfindung beteiligt – exzitatorische Aminosäuren können als Exzitotoxine wirken längere Zeit erhöhte Glutamatkonzentrationen im Extrazellularraum à ionotrope Glutamatrezeptoren werden länger aktiviert à unbeherrschbarer Anstieg intrazellulärer Ca2+-Konzentration à Zelltod Auslöser pathologischen Anstiegs der Glutamatkonzentration – unphysiologisch gesteigerte neuronale Aktivität (z. B. im Bereich epileptischer Herde) – Zelltod glutamaterger Neurone (z. B. infolge von Ischmien) à über Glutamat Ausbreitung der Neurodegeneration Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 98  glutamaterges System Glutamatsynthese, zwei Wege – durch Transaminierung aus 2-Oxoglutarat (= α-Ketoglutarat) Zwischenprodukt aus Zitratzyklus – oder aus Glutamin in Gliazellen synthetisiert – durch Glutaminsynthetase aus Glutamat gewonnen in Nervenzelle über Glutaminase zu Glutamat umgesetzt Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 99  glutamaterges System Gln = Glutamin Glu = Glutamat GluR = Glutamatrezeptoren EAAT = exzitatorische Aminosäure- Transporter (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 100  glutamaterges System Aufnahme von Glutamat in Nerven- und Gliazellen durch Transportproteine – exzitatorische Aminosäuretransporter (EAAT) 5 bekannte Vertreter – EAAT-1 und -2 in Gliazellen – EAAT-3 und -4 in Nervenendigungen – EAAT-5 in der Retina – ZNS-Erkrankungen im Zusammenhang mit exzitatorischen Aminosäuretransportern amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Epilepsien Glutamat à vesikuläre Glutamattransporter (VGLUT) à synaptische Vesikel Freisetzung durch Ca2+-abhängige Exozytose – präsynaptische Rezeptoren zur Regulation ionotrope und metabotrope Glutamatrezeptoren – können sowohl Hemmung als Steigerung der Glutamatfreisetzung vermitteln – kurz- und längerfristig Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 101  glutamaterges System Glu = Glutamat EAAT = exzitatorische Aminosäure- Transporter vGLUT = vesikulärer Glutamattransporter mGluR = metabotroper Glutamatrezeptor + = Aktivierung – = Hemmung * = allosterische Modulation (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 102  glutamaterges System ionotrope Glutamatrezeptoren – 18 Rezeptoruntereinheiten für ionotrope Glutamatrezeptoren, die in gewissen Kombinationen 3 Rezeptortypen bilden NMDA (N-Methyl-D-Aspartat-) Rezeptoren } AMPA (α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolpropioinsäure) Rezeptoren nicht-NMDA- Rezeptoren Kainsäure- oder Kainatrezeptoren Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 103  glutamaterges System (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 104  glutamaterges System NMDA-Rezeptor – Besonderheiten Koinzidenzdetektor – zur Aktivierung extrazelluläres Glutamat UND Glycin simultane Depolarisation der postsynaptischen Membran notwendig – bei Potenzialen negativer als –50 mV ist Kanal von Mg2+-Ionen verlegt – Freigabe erst in depolarisiertem Zustand Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 105  glutamaterges System NMDA-Rezeptor – sehr hohe Ca2+-Permeabilität starker Anstieg der intrazellulären Ca2+-Konzentrationen – kann Auslöser für neuronalen Zelltod sein – Angriffspunkt für zahlreiche Wirkstoffe Memantin und Amantadin – Therapie Morbus Alzheimer bzw. Morbus Parkinson Ketamin – i.v. Kurznarkotikum mit stark analgetischer Wirkung Phencyclidin (PCP, Angel Dust) – Halluzinogen mit Suchtpotenzial Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 106  glutamaterges System NMDA-Rezeptor – synaptische Plastizität aktivitätsabhängige Veränderungen der Effizienz synaptischer Transmission kurzzeitigen Phänomene – u. a. die Steigerung der synaptischen Transmission oder Fazilitation durch gepaarte Pulse („paired-pulse facilitation“) » wenn 2 Aktionspotenziale im Intervall von ca. 20–500ms an Synapse ankommen à zweite postsynaptische Antwort größer als die erste » bei kürzeren Intervallen bis zu ca. 20ms i.d.R. das Gegenteil (kleinere zweite Antwort) länger dauernden Veränderung, über Stunden oder Tage – Langzeitpotenzierung (LTP) » hochfrequente Stimulation (z. B. 100Hz für 1s) an hippokampalen Synapsen à Zunahme postsynaptischer Potenziale » Ca2+-Anstieg stark ausgeprägt und führt zur Aktivierung von Proteinkinasen – Langzeitdepression (LTD) » weniger hochfrequente Stimulation à Abnahme postsynaptischer Potenziale » Ca2+-Anstieg geringer ausgeprägt und führt zur Aktivierung Phosphatasen à LTP große Bedeutung für Lernprozesse à LTP und LDP werden durch NMDA-Antagonisten verhindert Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 107  glutamaterges System Hauptteil schneller erregender Neurotransmission im ZNS vermittelt über – AMPA-Rezeptoren oft gemeinsam mit NMDA-Rezeptoren in Synapsen lokalisiert Annahme: Ampakine durch allosterische Verstärkung an AMPA- Rezeptoren Einfluss auf kognitive Leistung – therapeutischer Nutzen kann noch nicht endgültig bewertet werden – Kainatrezeptoren in geringerem Ausmaß als AMPA-Rezeptoren metabotrope Glutamatrezeptoren (mGluR) – Signalvermittlung über G-Proteine (Gq/i) 8 bekannte mGluR in 3 Gruppen (I–III) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 108  glutamaterges System (Freissmuth, 2020) Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 109  geschafft Transmittersysteme – cholinerg – adrenerg und noradrenerg – serotonerg – dopaminerg – histaminerg – GABAerg und glycinerg – glutamaterg Allgemeine & Biologische Psychologie – Mod.5.1 110