Alteración del Sistema de Recompensa en la Obesidad (PDF)

Alteración de la organización de la conectividad de la estructura del sistema de recompensa en la obesidad I. Marqués-Iturria a,b, L.H. Scholtens c, M. Garolera d,e, R. Pueyoa,b,d, I. García-García a,f, P. González-Tartiere a, B. Segura a,d, C. Junqué a,d, M.J. Sender-Palacios g, M. Vernet-Vernet g,...

Alteración de la organización de la conectividad de la estructura del sistema de recompensa en la obesidad I. Marqués-Iturria a,b, L.H. Scholtens c, M. Garolera d,e, R. Pueyoa,b,d, I. García-García a,f, P. González-Tartiere a, B. Segura a,d, C. Junqué a,d, M.J. Sender-Palacios g, M. Vernet-Vernet g, C. Sánchez-Garre h, M.A. de Reus c, M.A. Jurado a,b,d,⁎, M.P. van den Heuvel c a Department of Psychiatry and Clinical Psychobiology, University of Barcelona, Barcelona, Spain b Institute for Brain, Cognition and Behavior (IR3C), Barcelona, Spain c Department of Psychiatry, Brain Center Rudolf Magnus, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands d Grup de Recerca Consolidat en Neuropsicologia, Barcelona, Spain e Neuropsychology Unit, Hospital de Terrassa, Consorci Sanitari de Terrassa, Terrassa, Spain f Department of Neurology, Max Planck Institute for Human Cognitive and Brain Sciences, Leipzig, Germany g CAP Terrassa Nord, Consorci Sanitari de Terrassa, Terrassa, Spain h Pediatric Endocrinology Unit, Hospital de Terrassa, Consorci Sanitari de Terrassa, Terrassa, Spain ABSTRACT Con la prevalencia de la obesidad aumentando rápidamente en todo el mundo, la comprensión de los procesos que conducen a un comportamiento alimentario excesivo se vuelve cada vez más importante. Teniendo en cuenta el papel crucial ampliamente reconocido de los procesos de recompensa en la ingesta de alimentos, examinamos la conectividad de la materia blanca y la integridad de la red anatómica de recompensa en la obesidad. Se reconstruyeron las conexiones anatómicas de la red de recompensa a partir de imágenes ponderadas por difusión en 31 participantes obesos y 32 participantes de peso normal. Las conexiones de la red se compararon en función del volumen de la sustancia blanca, así como en función de la microestructura de la sustancia blanca, revelando un menor número de líneas de corriente y una menor integridad de las fibras dentro de la red de recompensa en sujetos obesos. Específicamente, la corteza orbitofrontal y los núcleos del cuerpo estriado, incluidos el accumbens, caudado y putamen, mostraron menor fuerza y agrupamiento de la red en el grupo de obesidad en comparación con los controles sanos. Nuestros resultados proporcionan evidencia de alteraciones relacionadas con la obesidad de la conectividad anatómica global y local del circuito de recompensa en regiones que son clave en los mecanismos de refuerzo de los procesos de comportamiento alimentario. Abreviaturas: IMC: índice de masa corporal; C: coeficiente de agrupamiento; DWI: imágenes ponderadas por difusión; FA: anisotropía fraccional; CI: cociente intelectual; NOS: número de líneas de corriente; ROI: región de interés; S: fuerza; SC: conectividad estructural; OMS: Organización Mundial de la Salud. Introducción La prevalencia de la obesidad está aumentando en todo el mundo (Organización Mundial de la Salud, 2013). Un objetivo esencial de la investigación para hacer frente a este problema de salud multifactorial que opera en la intersección de las áreas biológicas, sociales y psicológicas es comprender las características biológicas que subyacen al cerebro en las personas obesas. Se ha demostrado que los alimentos inducen efectos de refuerzo en el cerebro de tal manera que la alimentación puede comenzar a ocurrir sin necesidad de energía, al mismo tiempo que promueve el condicionamiento entre el estímulo y la recompensa, un problema creciente en las sociedades donde las opciones de alimentos son abundantes (Volkow et al., 2011). Cabe destacar que se ha demostrado que el valor gratificante de los alimentos afecta a los individuos de manera diferencial, promoviendo un consumo aberrante de alimentos en algunas personas. Los procesos de recompensa, junto con los mecanismos homeostáticos que guían la ingesta de alimentos, desempeñan un papel fundamental en los procesos cerebrales que regulan la conducta alimentaria humana (Carnell et al., 2012). 1 A nivel neurobiológico, la capacidad de tomar decisiones complejas y evaluar con precisión los valores de recompensa está mediada por el sistema de recompensa. Este circuito comprende varias regiones cerebrales corticales y subcorticales interconectadas por una red de vías anatómicas. El circuito corticobasal ganglionar se ha descrito como un sistema central dentro de este circuito de recompensa, con la corteza orbitofrontal y el cuerpo estriado ventral como estructuras clave para mediar entre los procesos de placer, motivación y recompensa (Berridge et al., 2010; Haber y Knutson, 2010; Peters y Buchel, 2010). La corteza orbitofrontal está involucrada en la evaluación del valor de la recompensa (Levy y Glimcher, 2012), está conectada anatómica y funcionalmente a través de la cápsula ventral interna con el cuerpo estriado, la amígdala y el tronco encefálico, y se sabe que forma una región objetivo para la información primaria y multimodal de otras áreas corticales (Haber y Knutson,2010). El cuerpo estriado ventral, involucrado en la adquisición y desarrollo de conductas basadas en la recompensa, comprende los núcleos accumbens, caudado y putamen (Haber y Knutson, 2010). El cuerpo estriado es la principal estructura de entrada de los ganglios basales y recibe proyecciones aferentes de varios sitios de la corteza cerebral, incluidas conexiones de la corteza orbitofrontal (Draganski et al., 2008). El cuerpo estriado también está densamente conectado con la amígdala, el hipocampo, el tálamo y las células dopaminérgicas del mesencéfalo y es una fuente de entrada primaria para el pálido y la sustancia negra/área tegmental ventral (Haber y Knutson, 2010; Peters y Buchel, 2010). Evidencias emergentes apoyan la idea de que las personas con exceso de peso pueden mostrar un desequilibrio en el procesamiento de la recompensa y los estímulos salientes, lo que se sugiere que es el resultado de un procesamiento neuronal alterado en las regiones dopaminérgicas que regulan directa e indirectamente la sensibilidad a la recompensa (Volkow et al., 2013b). La tendencia gradual de algunas personas a consumir alimentos en exceso presenta algunas similitudes neurobiológicas con el comportamiento adictivo (Volkow et al., 2013a). De manera similar a una mayor respuesta a los estímulos de recompensa condicionada descrita en la adicción, varios estudios han demostrado que las personas obesas exhiben una mayor activación tanto de la corteza orbitofrontal como del cuerpo estriado en respuesta a las señales visuales alimentarias (Garcia-Garcia et al., 2013a). Sin embargo, no está claro en qué medida la obesidad está asociada con anomalías de la arquitectura de conectividad anatómica del sistema de recompensa. Por lo tanto, examinar las conexiones anatómicas de la red de recompensa es de gran relevancia para establecer las bases biológicas de la obesidad. En este estudio, examinamos la estructura de las conexiones anatómicas del sistema de recompensa a partir de imágenes ponderadas por difusión in vivo en participantes obesos y de peso normal, por lo demás sanos. Nuestros hallazgos revelan varias líneas de evidencia de conectividad anatómica afectada de las regiones de la red de recompensa subcortical y cortical en la obesidad, lo que apoya nuestra hipótesis en la que la alteración estructural de las conexiones de la red de recompensa está asociada con una ingesta elevada de alimentos. Material y Métodos Participantes Se reclutaron aleatoriamente sesenta y tres participantes de 12 a 39 años de la población perteneciente a los centros de atención primaria del Consorcio Sanitario de Terrassa, Barcelona, España (Consorci Sanitari de Terrassa). Treinta y una personas fueron asignadas al grupo de obesidad y treinta y dos al grupo control de peso normal, según los criterios de clasificación del índice de masa corporal (IMC) de la Organización Mundial de la Salud (Organización Mundial de la Salud, 2012), considerándose un IMC ≥ 30 como obesidad y un IMC ≤ 25 como peso normal para adultos, y su valor correspondiente en función de la edad y el género para adolescentes, tal y como describen Cole et al. (Cole et al., 2000). Los criterios de exclusión incluyeron antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos (clasificando a los participantes como no diagnosticados), presencia de discapacidad intelectual general con un cociente intelectual estimado de 85, evaluado por el subtest de vocabulario de la Escala de Inteligencia de Wechsler para Adultos, 3.ª versión, y la Escala de Inteligencia de Wechsler para Niños, 4.ª versión, (Wechsler, 1999, 2 2005), presencia de ansiedad o depresión, evaluada con la Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (Zigmond y Snaith, 1983) y cualquier uso patológico de drogas evaluado con la Entrevista Clínica Estructurada para el DSM-IV (First et al., 1999). Además, se excluyó la presencia de patología vascular, incluida la diabetes mellitus y la hipertensión. Cabe destacar que también se excluyó la presencia de síndrome metabólico. Los criterios de exclusión (Alberti et al., 2009) se definieron como la presencia de al menos tres de los siguientes factores de riesgo vascular: obesidad, hipertrigliceridemia, niveles reducidos de lipoproteínas de alta densidad, hipertensión y resistencia a la insulina. En total, esto dio como resultado un grupo de 31 participantes obesos sin síndrome metabólico y 32 participantes de control con peso normal analizados. El estudio fue aprobado por el comité de ética institucional (Comissió de Bioètica de la Universitat de Barcelona; IRB 00003099; FWA00004225) y la investigación se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada participante, o de sus tutores legales si era necesario, antes de participar en el estudio. Parte de la muestra de este estudio también ha sido incluida en otras publicaciones con el objetivo de estudiar la base estructural y funcional cerebral relacionada con la obesidad en la adultez joven (Ariza et al., 2012; Garcia-Garcia et al., 2013b, 2013c; Marques-Iturria et al., 2013) y también en la adolescencia (Marques-Iturria et al., 2014). Estos estudios informan resultados sobre el grosor cortical, las respuestas a las señales visuales de comida, la conectividad en estado de reposo y las interacciones genéticas con el rendimiento ejecutivo en la obesidad. El estudio actual analiza los datos de DWI y se centra en la configuración de la conectividad estructural del sistema de recompensa en la obesidad. Demografía Los datos demográficos de la muestra se presentan en la Tabla 1. Los grupos fueron emparejados por edad, género, inteligencia y etapa de maduración (P > 0,05 para todos los análisis, ANOVA para variables continuas; pruebas de chi-cuadrado para variables categóricas; Tabla 1). Solo uno de los participantes estaba en la etapa de maduración prepuberal, todos los demás participantes alcanzaron la etapa puberal y 56 (89%) de ellos se encontraban en la etapa de maduración más alta (Marshall y Tanner, 1969, 1970). Reconstrucción del conectoma Para cada sujeto individual, se generó una red cerebral combinando 82 regiones de materia gris cortical y subcortical no superpuestas con el conjunto total de conexiones reconstruidas. Se consideró la existencia de una vía anatómica (representada como bordes de la red) y su nivel de fuerza de conectividad entre cada par de regiones cerebrales corticales y subcorticales (representadas como nodos de la red), examinando para cada posible par de regiones si la colección total de fibras incluía líneas de corriente que tocaban ambas regiones (van den Heuvel y Sporns, 2011). Esto dio como resultado la reconstrucción de una matriz de conectividad estructural (SC) de 82 por 82 regiones. Los pesos de conectividad se generaron de acuerdo con el número de conexiones (NOS) y los valores ponderados de FA (aclaración: la anisotropía fraccional mide la capacidad de difusión de las moléculas, lo que proporciona una medida indirecta de la disminución de sustancia blanca). NOS representa el número de tractos fibrosos reconstruidos y se considera como el volumen de materia blanca. La FA cuantifica la integridad de las fibras de las conexiones. Análisis volumétricos Se obtuvieron medidas volumétricas a partir de la parcelación del tejido de materia gris realizada con Freesurfer (Fischl et al., 2002), incluyendo el volumen intracraneal del cerebro completo, el volumen total de materia gris, el volumen de la red de recompensa y los volúmenes parcelados regionales para cada área en la red de recompensa. 3 Análisis de redes Se realizaron análisis de la estructura de la red cerebral en términos de métricas gráficas, calculadas utilizando la herramienta Brain Connectivity Toolbox basada en MATLAB (Brain Connectivity Toolbox, RRID: nlx_143925) (Rubinov y Sporns, 2010). Para cada conjunto de datos individual, se analizó la organización general de la red cerebral total por medio de la fuerza de conectividad global (S), que describe la suma de todas las conexiones en la red, y el coeficiente de agrupamiento global (C), que describe la probabilidad promedio de que los nodos vecinos en la red estén interconectados. Las medidas de la red de recompensa (Sr y Cr) se corrigieron como proporciones por el valor correspondiente de todo el cerebro. Además, se calcularon la fuerza específica de los nodos (Sri) y el coeficiente de agrupamiento (Cri) para las conexiones de las regiones en la red de recompensa específicamente, con el fin de analizar la organización local de la red de recompensa. Las redes cerebrales se visualizaron con el visor BrainNet (BrainNet Viewer, RRID: nlx_155589) (Xia et al., 2013). Análisis estadísticos Se compararon los datos demográficos y volumétricos del grupo de obesidad y del grupo de control mediante ANOVA. Las diferencias en la estructura de la red de recompensa se evaluaron mediante pruebas de permutación, que implicaron los siguientes pasos. Para evitar cualquier posible influencia del desarrollo en la estructura de la red, se realizó una regresión de las edades de los participantes sobre los valores del gráfico aplicando el modelo de mejor ajuste para la distribución. Los valores residuales obtenidos se utilizaron para los análisis estadísticos. Luego se calcularon las diferencias de grupo para cada valor del gráfico y se evaluó la significación estadística de estas diferencias mediante la asignación aleatoria de grupos (10 000 permutaciones). Se asignó un valor P a la diferencia de grupo observada como el porcentaje de la distribución nula resultante que excedió la observación empírica. Los efectos específicos de nodo que alcanzaron un alfa corregido de Bonferroni de P b 0,05 (45 pruebas) se interpretaron como estadísticamente significativos. Resultados Datos volumétricos Los grupos de obesidad y control no difirieron en los datos volumétricos cerebrales. La Tabla 2 resume las medias de los grupos para el volumen intracraneal del cerebro completo, el volumen total de materia gris, el volumen de la red de recompensa y los volúmenes parcelados regionales para cada área de la red de recompensa. Fig. 1. Regiones cerebrales de la red de recompensa utilizadas para los análisis de regiones de interés (ROI). 4 Fig. 2. Conexiones de la red de recompensas (líneas grises) entre nodos (esferas rojas). L, izquierda; R, hemisferio derecho. Conectividad de la red cerebral completa A nivel de todo el cerebro, no se encontraron efectos grupales en la FA general. Las diferencias grupales observadas en los valores generales de NOS revelaron una fuerza global algo menor (P = 0,018, d = 0,55) y un coeficiente de agrupamiento menor (P = 0,011, d = 0,61) en los sujetos obesos en comparación con los controles. Es importante destacar que este efecto disminuyó cuando la conectividad cerebral completa se tomó como el nivel de conectividad excluyendo los nodos que formaban la red de recompensa (es decir, computando los valores de conectividad cerebral completa como el promedio de todos los tractos del cerebro, pero ahora excluyendo aquellos en la red de recompensa (P = 0,134; P = 0,126)). Conectividad de la red de recompensa Métricas del gráfico de la red de recompensa El grupo de obesidad mostró una menor fuerza de NOS (Sr: P b 0,001, d = 0,89) y un menor coeficiente de agrupamiento (Cr: P b 0,001, d = 0,84), así como una menor fuerza de FA (Sr: P = 0,023, d = 0,52) y coeficiente de agrupamiento (Cr: P = 0,043, d = 0,44) en comparación con el grupo de control, lo que proporciona evidencia de diferencias grupales tanto en el número de fibras como en la integridad de las conexiones dentro de la red de recompensa (Fig. 2). Métricas del gráfico específico de nodos de la red de recompensa También se observaron diferencias grupales en el nivel nodal (es decir, al examinar las conexiones hacia/desde cada nodo de la red), medido por medio de valores de conectividad específicos de nodos (Fig. 3). El grupo obeso reveló una fuerza NOS nodal más baja, medida como los valores en las conexiones del núcleo caudado bilateral (izquierdo P b 0,001, d = 1,04; derecho P = 0,001, d = 0,90) y el núcleo accumbens (izquierdo P b 0,001, d = 1,00; derecho P b 0,001, d = 0,88), en comparación con la población de control. Además, también se observó un coeficiente de agrupamiento nodal NOS reducido en las conexiones de la corteza orbitofrontal medial bilateral (izquierda P b 0,001, d = 0,90; derecha P = 0,001, d = 0,80), núcleos caudados bilaterales (izquierda P b 0,001, d = 1,00; derecha P b 0,001, d = 0,96), putamen izquierdo (P b 0,001, d = 0,96) y accumbens derecho (P b 0,001, d = 0,80). Además, los datos ponderados por FA revelaron una fuerza nodal significativamente menor en las conexiones del accumbens izquierdo en el grupo de obesidad (P b 0,001, d = 0,92). Todos los resultados específicos de los nodos alcanzaron el alfa corregido por Bonferroni. 5 Discusión Los resultados de este estudio muestran una conectividad anatómica alterada del sistema de recompensa del cerebro en sujetos obesos, revelando niveles más bajos de métricas de volumen e integridad de las vías anatómicas en la red de recompensa. Nuestros hallazgos principales se evidencian por un recuento total más bajo observado de conexiones de tractografía de materia blanca y valores de FA más bajos de los tractos anatómicos que forman la red de recompensa en sujetos obesos, por lo demás sanos, según lo estimado por imágenes ponderadas por difusión in vivo. Fig. 3. Número específico de conexiones (NOS) y niveles de conectividad de anisotropía fraccional (FA) en cada nodo dentro de la red de recompensa para los grupos de obesidad y peso normal (corregidos por edad). Para cada nodo, las barras representan la fuerza y el coeficiente de agrupamiento de todas las conexiones de ese nodo con otros nodos en la red de recompensa. Los hallazgos revelan valores de conectividad local más bajos en la obesidad en comparación con el grupo de peso normal. L: hemisferio izquierda; R: hemisferio derecho. 6 Un valor más bajo observado de conexiones basadas en difusión y anisotropía fraccional en el grupo de obesidad sugiere un nivel más bajo de conexiones y/o una integridad más baja de las vías anatómicas entre regiones de la red de recompensa. Además, una menor concentración de estas regiones puede sugerir un procesamiento menos eficaz de la información en la red de recompensa en la obesidad y, al interpretar estos hallazgos en el contexto de la relevancia funcional de la estructura alterada de la materia blanca, planteamos la hipótesis de que las diferencias relacionadas con la obesidad en la conectividad del sistema de recompensa pueden explicar las alteraciones relacionadas con la obesidad en el procesamiento de la recompensa de los estímulos alimentarios (Volkow et al., 2013b). Centrándonos en el nivel específico de la región, nuestros hallazgos revelan una especificidad relativa de las regiones y vías más afectadas. El grupo de obesidad mostró una fuerza de fibra afectada de los nodos caudado y accumbens, lo que potencialmente sugiere niveles más bajos de volumen de materia blanca e integridad de las vías que interconectan estos núcleos basales con el resto de la red de recompensa. Además, nuestros hallazgos también revelaron niveles más bajos de conectividad anatómica de las regiones de la corteza orbitofrontal medial, los núcleos caudado, putamen y accumbens. La integridad de las fibras inferiores específicas de los nodos también se localizó en las conexiones del núcleo accumbens, lo que sugiere un deterioro relacionado con la obesidad de la fuerza de conectividad del núcleo accumbens con otras regiones de la red de recompensa. En conjunto, nuestros hallazgos de conectividad a macroescala afectada brindan evidencia de diferencias relativamente específicas en la conectividad de la red del cerebro, diferencias anatómicas que potencialmente conducen a un flujo y procesamiento de información afectado dentro del sistema de recompensa. Se ha observado que el núcleo accumbens forma una región central en el sistema de recompensa, que participa en varios procesos cognitivos relacionados con los alimentos, incluido el impacto hedónico de los alimentos, o “gusto”, así como la prominencia del incentivo, o “deseo” (Berridge et al., 2010; Richard et al., 2013) de los alimentos. Se ha postulado que los procesos de prominencia gestionan la integración de estímulos sensoriales externos con señales hedónicas (Seeley et al., 2007) y la respuesta de prominencia provocada por los estímulos se puede conceptualizar a lo largo de un continuo de recompensa (Delgado et al., 2000). En consecuencia, nuestros hallazgos de menor conectividad estructural en el núcleo accumbens respaldan la teoría de las respuestas de prominencia afectadas en la obesidad. En apoyo de nuestros datos anatómicos, estudios recientes han informado de una fuerza de conectividad funcional relacionada con la obesidad afectada dentro de las áreas implicadas en la recompensa en condiciones de estado de reposo. En un estudio anterior, se informó que los participantes con obesidad exhibían una conectividad funcional mejorada en el cuerpo estriado dentro de la red de prominencia (Garcia-Garcia et al., 2013b). Un acoplamiento funcional orbitofrontal y estriatal más fuerte se ha asociado con niveles más altos de insulina en ayunas, un factor endocrino asociado con la adiposidad en sujetos con peso elevado (Kullmann et al., 2012). La conectividad funcional mejorada en estas áreas podría por lo tanto reflejar un mecanismo de recompensa afectado, un efecto posiblemente relacionado con una red estructural deteriorada en la obesidad, una hipótesis apoyada por nuestros hallazgos actuales de menor conectividad anatómica del circuito de la red de recompensa. En la misma línea, se ha postulado una hiperconectividad funcional relacionada con conexiones estructurales estriatales anormales en varias condiciones patológicas, incluyendo el autismo (Di Martino et al., 2011) y la depresión (Ajilore et al., 2014), convergente con la alta comorbilidad y puntos en común entre el peso elevado y algunos trastornos psiquiátricos (Lopresti y Drummond, 2013). Se necesita más investigación para ampliar nuestro conocimiento de una interacción entre la estructura y la función de la conectividad cerebral relacionada con la obesidad. En una visión general del nivel de todo el cerebro, encontramos una cantidad reducida de conexiones presentes en la obesidad por lo demás sana en etapas tempranas de la vida. Esto es congruente con estudios previos que informan de la existencia de una conectividad global menor relacionada con el peso 7 elevado (Verstynen et al., 2012; Karlsson et al., 2013; Shott et al., 2014) así como una pérdida axonal global y una menor mielinización en las conexiones del lóbulo frontal (Gazdzinski et al., 2008) relacionada con un IMC alto. En particular, se ha descrito una menor integridad de las fibras frontales y de todo el cerebro en varios trastornos adictivos, incluido el uso patológico de alcohol (Durkee et al., 2013; Kuceyeski et al., 2013; Sorg et al., 2012), ketamina (Roberts et al., 2014) y heroína (Liu et al., 2008), así como la adicción a Internet (Lin et al., 2012) y a los videojuegos (Weng et al., 2013). La integridad de las fibras de materia blanca entre las regiones prefrontal y estriatal se ha relacionado con un mayor control de los impulsos en adultos jóvenes (Peper et al., 2013). En nuestro estudio, delineamos explícitamente la presencia de una menor conectividad relacionada con la obesidad en regiones cerebrales que son clave en los procesos de recompensa. Las conexiones afectadas involucraron la cápsula ventral interna y la corona radiata anterior, dos tractos principales que incluyen conexiones dentro del cuerpo estriado y entre la corteza orbitofrontal y el cuerpo estriado. Curiosamente, mientras que la red de recompensa mostró niveles más bajos de conectividad en los participantes obesos, la conectividad cerebral total después de excluir la red de recompensa no reveló ninguna diferencia significativa en el volumen de conexiones entre los grupos, lo que sugiere una fuerte influencia de los efectos del sistema de recompensa en la conectividad cerebral total. Dado el grupo específico de participantes obesos jóvenes y sanos, nuestros hallazgos muestran hallazgos estructurales que están presentes en la obesidad metabólicamente saludable en etapas tempranas de la vida. Considerando que los factores de riesgo vascular relacionados con el síndrome metabólico se han asociado con alteraciones de la estructura cerebral (Segura et al., 2009), establecemos estrictamente la presencia del síndrome metabólico como criterio de exclusión. Por lo tanto, nuestros hallazgos involucran específicamente la obesidad en lugar de las comorbilidades asociadas con un IMC elevado, como los factores de riesgo vascular, lo que respalda una implicación directa de la estructura de las conexiones del sistema de recompensa en las primeras etapas de la obesidad. Además, los resultados mostraron una correlación inversa entre la magnitud de la obesidad (CC) y el volumen y la integridad de las fibras de la red de recompensa, lo que proporciona más evidencia de la relación entre la conectividad de la red de recompensa y la obesidad. Además, probamos que los resultados eran consistentes al considerar a los participantes masculinos y femeninos por separado, mostrando el mismo patrón de resultados que se obtuvo para toda la muestra. Se deben tener en cuenta algunas limitaciones a la hora de interpretar los resultados de este estudio. Investigar los cerebros de jóvenes (rango de edad 12-39 años) implica intrínsecamente la consideración de procesos de desarrollo en curso, que intentamos evitar verificando que las variables demográficas se distribuyeran de manera similar entre los grupos de obesidad y control y, además, revirtiendo el efecto de la edad a las variables analizadas siguiendo el modelo de mejor ajuste para la distribución. Confirmamos que nuestros resultados siguieron siendo significativos después de excluir al único participante que no alcanzó la etapa puberal. Además, verificamos que los resultados siguieron siendo significativos al considerar solo a los participantes que alcanzaron la etapa de desarrollo más alta. Además, la naturaleza de la reconstrucción de la red de recompensa realizada en este estudio debe tenerse en cuenta al interpretar los resultados. La resolución de la RMN T1 y su parcelación de materia gris relacionada no proporciona suficiente especificidad para la definición de pequeñas subregiones, como la sustancia negra y el área tegmental ventral, las regiones dopaminérgicas del mesencéfalo relacionadas con la recompensa (Haber y Knutson, 2010). Teniendo en cuenta esta limitación técnica, decidimos limitar estrictamente las áreas de la red de recompensa a aquellas para las que la reconstrucción se definió de manera confiable para garantizar la reconstrucción correcta de las conexiones anatómicas. Finalmente, debe tenerse en cuenta que la DWI es una reconstrucción indirecta de la materia blanca en lugar de una medida axonal directa (Jones, 2010), y los datos deben interpretarse como una estimación de la conectividad anatómica. En conclusión, nuestros hallazgos proporcionan evidencia de una conectividad del sistema de recompensa afectada en la obesidad y sugieren un sustrato neuroanatómico vulnerable a las alteraciones del proceso de recompensa en la conducta alimentaria. En 8 conjunto, nuestros resultados representan una base estructural para el papel ampliamente reconocido del sistema de recompensa en el problema de salud global de la obesidad. 9