Lezione 2 PDF

RISOLUZIONE* di RACEMI (o racemati) - Enzimi (risoluzione cinetica) - Derivatizzazioni (formazione di derivati diastereomerici) - Composti - Sali - Complessi - Sintesi stereoselettiva *significa separazione dei due enantiomeri...

RISOLUZIONE* di RACEMI (o racemati) - Enzimi (risoluzione cinetica) - Derivatizzazioni (formazione di derivati diastereomerici) - Composti - Sali - Complessi - Sintesi stereoselettiva *significa separazione dei due enantiomeri 1  TIPI di CATALIZZATORI Ricordiamo che i catalizzatori non fanno altro che abbassare l’energia dello stato di transizione (TS). Ora vedremo l’uso di enzimi per risolvere un racemo. Alla fine della lezione vedremo i catalizzatori stereoselettivi per le sintesi stereoselettive (che studieremo durante le prossime lezioni) 2 RISOLUZIONE* di RACEMI (o racemati) - Enzimi (risoluzione cinetica) - Derivatizzazioni (formazione di derivati diastereomerici) - Composti - Sali - Complessi - Sintesi stereoselettiva *significa separazione dei due enantiomeri 3  ENZIMI Il modello classico prevede: 1. l’avvicinamento del substrato al sito attivo 2. la formazione del complesso enzima-substrato 3. la trasformazione del substrato nei prodotti 4. la loro dissociazione dall’enzima 1 2 3 4 4  ENZIMI Transition state X‡ Enzyme- Free transition state energy complex EX‡ Substrate S Enzyme + Enzyme Enzyme – Substrate substrate product Product E+S complex complex P ES EP Enzyme+ Product E+P Reaction coordinate 5  ENZIMI L’uso di un enzima per risolvere un racemo si chiama DERACEMIZZAZIONE ed è una RISOLUZIONE CINETICA (detta così perché in realtà 1 enantiomero reagisce velocemente, mntre l’altro molto lentamente). In condizioni ottimali, l’enzima riconosce la chiralità del substrato e converte solo 1 enantiomero nel prodotto. Ad es. idrolisi di ammidi chirali: Es. di un composto bioattivo: Ketorolac S-enantiomero ee 85%, resa 92% antiinfiammatorio  ENZIMI Svantaggi: 1. Massima resa del 50% 2. Separazione del prodotto dal substrato è necessaria 3. ee dei prodotti può non essere ottimale possibili soluzioni Risoluzione ripetuta Inversione in-situ Risoluzione dinamica  ENZIMI + RISOLUZIONE RIPETUTA Il prodotto viene separato dal reagente, il quale viene racemizzato e poi il processo viene ripetuto. Ad es.: Continuo a ripetere gli stessi passaggi finchè ottengo abbastanza prodotto. Dopo 2 cicli ho una resa teorica del 75%, dopo 4 cicli oltre il 90%.  ENZIMI + RISOLUZIONE RIPETUTA Come si può fare la racemizzazione per effettuare la risoluzione ripetuta? Ci sono diverse possibilità, ad es.: 1. Uso di enzimi come le epimerasi o racemasi, che convertono 1 enantiomero nell’altro (ad es. l’amminoacido racemasi convertirà 1 L-amminoacido naturale nel suo enantiomero D-amminoacido) 2. Racemizzazione chimica. Ad es. Oppure passando tramite intermedio sp2 (ad es. ossido un alcol chirale a chetone, poi lo riduco ad alcol racemo). 9  ENZIMI + INVERSIONE in-situ In questo caso la reazione enzimatica è accoppiata alla inversione di stereoconfigurazione dell’enantiomero non desiderato tramite le stesse condizioni di reazione (in-situ). Ad es. 1. Posso avere un enzima che idrolizza solo 1 derivato acetilato (estere). L’enantiomero acetilato può essere idrolizzato con ritenzione di configurazione (NB: nell’idrolisi dell’estere, il Nϋ OH- attacca il carbonile dell’estere) 2. Nelle stesse condizioni posso fare un’inversione di stereo- configurazione tramite sostituzione nucleofila (NB: nell’idrolisi del tosilato, il Nϋ OH- attacca il C e TsO- è il gruppo uscente) Per cui facendo le 2 reazioni insieme trasformo l’estere racemo nell’alcol enantiopuro. 10 RISOLUZIONE* di RACEMI (o racemati) - Enzimi (risoluzione cinetica) - Derivatizzazioni (formazione di derivati diastereomerici) - Composti - Sali - Complessi - Sintesi stereoselettiva *significa separazione dei due enantiomeri 11 DERIVATIZZAZIONE IN COMPOSTI DIASTEREOMERICI In questo caso per risolvere un racemo faccio reagire entrambi gli enantiomeri con un composto CHIRALE ENANTIOPURO, quindi ottengo 2 diastereomeri che posso separare agilmente: Agente derivatizzante (risolvente) enantiomericamente puro Miscela di diastereoisomeri Diastereoisomeri separabili Libero l’agente derivatizzante 12 DERIVATIZZAZIONE IN COMPOSTI DIASTEREOMERICI In questo caso per risolvere un racemo faccio reagire entrambi gli enantiomeri con un composto CHIRALE ENANTIOPURO, quindi ottengo 2 diastereomeri che posso separare agilmente. Es.: O Agente O Ph derivatizzante O OMe Ph OH O + HO2C OMe O Ph O () OMe separabili per cromatografia OMe O Ph NaOH, H2O O OH + HO2C OMe OMe O Ph NaOH, H2O O OH + HO2C OMe OMe separati si recupera 13  DERIVATIZZAZIONE IN SALI DIASTEREOMERICI Ad es. se ho un racemo basico (ammina) posso fare dei sali diastereomerici con un acido chirale (ad es. ac. tartarico), che possono essere separati tra loro. Un semplice cambio di pH (in modo che l’ammina si riformi dall’ammonio) mi porterà alla dissociazione dei sali e riotterrò l’ammina libera. NH2 chirale racemo Ph + HO OH agente risolvente Acido tartarico otticamente puro HO2C CO2H R,R HO OH HO OH nelle acque madri HO2C CO2- HO2C CO2- cristallizza NH3+ NH3+ Ph Ph NaOH NaOH NH2 NH2 Ph Ph (R)-(+) (S)-(-) 14 DERIVATIZZAZIONE IN SALI DIASTEREOMERICI L’acido tartarico è un composto di importanza storica. Pasteur fu il primo a risolvere un racemo (tartrato di sodio e ammonio), tramite separazione manuale dei cristalli. Pasteur nota per primo che il racemo cristallizza formando 2 tipi di cristalli speculari: (+) (-) Foto riprodotta da Y. Tobe. Mendeleev Commun. 2003, 13, 93. Tale separazione fisica è possibile per un CONGLOMERATO che è un tipo particolare di RACEMATO (vedi slide seguente). 15 DERIVATIZZAZIONE IN SALI DIASTEREOMERICI 16 DERIVATIZZAZIONE IN SALI DIASTEREOMERICI Lo studente di Pasteur in una lettera (vedi testo qui sotto) gli comunicò che aveva scoperto un metodo alternativo alla separazione manuale dei cristalli, uno per uno. Il metodo consisteva nell’ottenere la cristallizzazione preferenziale di 1 dei 2 enantiomeri, aggiungendo a una soluzione racema sovrasatura, un piccolo cristallo di 1 dei 2, esso avrebbe spinto la cristallizzazione esclusiva di quell’enantiomero: 17 DERIVATIZZAZIONE IN SALI DIASTEREOMERICI Dicesi RISOLUZIONE per TRASCINAMENTO quella descritta dallo studente di Pasteur: 18 19 20 21 22 23 RISOLUZIONE* di RACEMI (o racemati) - Enzimi (risoluzione cinetica) - Derivatizzazioni (formazione di derivati diastereomerici) - Composti - Sali - Complessi - Sintesi stereoselettiva *significa separazione dei due enantiomeri 24  SINTESI STEREOSELETTIVE Sono importanti per la preparazione di composti organici bioattivi (chirali). La stereoselettività è un tipo particolare di selettività. Esistono infatti: 1. CHEMOSELETTIVITA’. Reazione preferenziale di un gruppo funzionale rispetto ad un altro. Ad es. Ho una molecola con un C=C e un C=O e riduco selettivamente solo il C=O. 2. REGIOSELETTIVITA’. Formazione preferenziali di 1 o + isomeri strutturali per reazione di un gruppo funzionale. Ad es. la formazione di aloidrine: 3. STEREOSELETTIVITA’. Formazione preferenziale di 1 o + prodotti che differiscono solo per la stereoconfigurazione. 25  SINTESI STEREOSELETTIVE Tipicamente si usa un reagente o un catalizzatore chirale, per cui essenzialmente, come nel caso dell’enzima visto in precedenza, so ha l’abbassamento energetico di 1 stato di transizione che si ottiene per reazione di 1 dei 2 enantiomeri. Ad es. 26 27 28 29 30