Oxi-Inflamm-Aging: Theory & Practice PDF

Dr. Rubén Alcantud Córcoles y Dra. Cristina Gómez Ballesteros Introducción Desde el punto de vista biológico, el proceso de envejecimiento se puede definir como el deterioro progresivo y generalizado de las funciones del organismo que lleva a una habilidad disminuida para reaccionar a los cambios y...

Dr. Rubén Alcantud Córcoles y Dra. Cristina Gómez Ballesteros Introducción Desde el punto de vista biológico, el proceso de envejecimiento se puede definir como el deterioro progresivo y generalizado de las funciones del organismo que lleva a una habilidad disminuida para reaccionar a los cambios y preservar la homeostasis adaptativamente. La homeostasis incluye todos los procesos que el organismo emplea para mantenerse o adaptarse a las condiciones necesarias para la supervivencia de forma activa. Existen tres sistemas fisiológicos encargados de mantener la homeostasis en el organismo y, por tanto, de la salud: el nervioso, el endocrino y el inmunitario, que se encuentran en comunicación continua, constituyendo un sistema neuroinmunoendocrino. Con el envejecimiento hay un declinar en la función de estos sistemas y en la comunicación entre ellos, que se traduce en una capacidad mermada para dar una respuesta adecuada a una variedad de estresores, lo que puede resultar en el aumento de la morbimortalidad en los individuos. Los cambios relacionados con la edad en los sistemas homeostáticos se establecen a diferentes velocidades en cada sujeto, condicionando una diferente edad biológica o velocidad de envejecimiento en individuos con idéntica edad cronológica. La velocidad con la que estos sistemas homeostáticos se deterioran recae en el establecimiento de una situación de estrés inflamatorio y oxidativo crónico, lo que se conoce como teoría de la oxidación-inflamación del envejecimiento u oxi-inflamm-aging. En 2018, Franceschi definió los siete pilares del envejecimiento1. Seis pilares (la regeneración de células madre, el metabolismo, la proteostasis, el daño macromolecular, la adaptación al estrés y la epigenética) convergen como una serie de mecanismos interconectados en un mismo fenómeno, la inflamación, que constituye el séptimo pilar. De esta manera, el deterioro de cualquiera de los pilares promueve la inflamación, afectando posteriormente al resto de pilares ( FIGURA 1 ). Esta inflamación crónica, de bajo grado, estéril (que ocurre en ausencia de infecciones, por mecanismos endógenos) y que tiene FIGURA 1 Regeneración células madre Epigenética Metabolismo INFLAMACIÓN Proteostasis Estrés Daño a macromoléculas Los siete pilares del envejecimiento según Franceschi. lugar en el envejecimiento, es lo que se denomina inflamm-aging. La teoría del oxi-inflamm-aging es una de las más completas para describir cómo ocurre el proceso del envejecimiento. Según esta teoría, aunque el envejecimiento es un proceso multifactorial, la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales es el primer evento a tener en cuenta. Las relaciones entre los pilares se muestran por la red interconectada. Los pilares son compartidos por el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. Teoría mitocondrial y de los radicales libres del envejecimiento Se han propuesto muchas teorías para explicar el proceso por el que ocurre el envejecimiento. Entre ellas, la teoría de los radicales libres del envejecimiento, propuesta por Harman y posteriormente desarrollada por múltiples autores, es probablemente la más ampliamente aceptada2. Esta teoría propone que el envejecimiento es consecuencia de la acumulación de daño debido a la oxidación deletérea de las biomoléculas, secundaria a la alta reactividad Nº 25 · 2023 · 5 Oxi-inflamm-aging: de la teoría a la práctica de los radicales libres y las ROS producidas en nuestras células. Las ROS actúan como segundos mensajeros y coordinan múltiples vías moleculares en las células. Sin embargo, deben ser rápidamente neutralizadas por las defensas antioxidantes para evitar la generación de daño oxidativo a los diferentes componentes celulares. Todos los organismos aeróbicos han desarrollado defensas antioxidantes para mantener estas ROS en rangos apropiados. Con el envejecimiento aparece un desequilibrio entre los componentes oxidantes y antioxidantes a favor de los primeros, con una producción incontrolada de oxidantes y una disminución de las defensas antioxidantes, generando lo que se conoce como estrés oxidativo. El establecimiento de este estrés oxidativo expone a las células a un medio prooxidante que supone la acumulación de daño de las diferentes biomoléculas (proteínas, lípidos y ácidos nucleicos), la pérdida de función y la muerte celular. En la célula existen varias fuentes de ROS, como el retículo endoplasmático, el núcleo, los peroxisomas e incluso el aparato de Golgi; sin embargo, la teoría de los radicales libres mitocondriales propuso que la producción de ROS mitocondrial (mitROS) es la más relevante en el proceso del envejecimiento. La producción 6· de ROS a través de la familia de las oxidasas del NADPH (NOX) se considera una de las mayores fuentes de ROS en las células eucarióticas. Las mitocondrias, pese a que suelen presentar una generación de ROS relativamente baja, bien controlada y regulada, pueden ser muy relevantes en el envejecimiento. La razón detrás de eso, sugerida previamente, es la presencia de ADN en esta organela. El ADN mitocondrial (mtDNA) puede ser fácilmente dañado por las mitROS presentes en su vecindad por su carencia de histonas, que lo hace más vulnerable al estrés oxidativo. Este daño al mtDNA altera la homeostasis de la mitocondria y la función de estas organelas, deteriorando la función celular. Esto es especialmente relevante en células posmitóticas que no pueden regenerar completamente las mitocondrias, donde se sugiere que comienza el proceso del envejecimiento. La evidencia reciente muestra que el daño oxidativo al mtDNA genera fragmentos de mtDNA que pueden viajar a otras organelas, como el núcleo, e insertarse en el ADN nuclear (nDNA), amplificando el daño alrededor de la célula. Para apoyar esta idea, se ha observado que la acumulación de fragmentos de mtDNA en el nDNA aumenta con el envejecimiento, y que se revierte por la rapamicina, Dr. Rubén Alcantud Córcoles y Dra. Cristina Gómez Ballesteros un tratamiento que incrementa la longevidad. Además, estos fragmentos de mtDNA e incluso los de nDNA pueden ser liberados fuera de la célula a los fluidos extracelulares y recircular al torrente sanguíneo, alcanzando otras localizaciones alejadas del tejido en el que fueron producidas y desencadenando la activación de células inmunes. FIGURA 2 Inesta­bilidad genómica Disbiosis Inflamación crónica Acortamiento de telómeros Alteraciones epigenéticas Comunicación MARCAS DE Pérdida de intercelular Por todo lo mencionado, el esproteostasis ENVEJECIMIENTO alterada trés oxidativo se establecería como la primera causa del enAgotamiento de Cese de la vejecimiento. Esta oxidación recélulas madre macroautofagia lacionada con la edad ocurre a diferentes niveles (molecular, Desregulación Senescencia en la detección celular celular, tejido, organismo) y en Disfunción de nutrientes mitocondrial todos los organismos multicelulares, incluyendo los sujetos humanos. Por esta razón, el estrés oxidativo debería ser consiLas doce marcas del envejecimiento según Carlos López-Otín. derado como la base de las nueve “características distintivas del envejecimiento” (9 Hallmarks of Aging), caracteriza por una inflamación crónica de bajo descritas en 2013 por López-Otín et al.3, acgrado a nivel sistémico. Sin embargo, las células tualizada en 2022 en las “12 marcas del enveinmunes necesitan producir mediadores proinjecimiento”4 que sentó las bases sobre los poflamatorios para llevar a cabo sus funciones desibles biomarcadores moleculares y celulares fensivas. Por ello, la inflamación no es un fenódel envejecimiento. Estos 12 marcadores son meno negativo per se, dado que es necesaria para la inestabilidad genómica, el acortamiento de mantener la vida a través de un esfuerzo constelómeros, las alteraciones epigenéticas, la pértante para preservar la integridad del individuo. dida de proteostasis, el cese de la macroautofaEsta respuesta debe estar estrechamente regugia, la senescencia celular, la desregulación en lada y terminar rápidamente tras la resolución la detección de nutrientes, el agotamiento de del agente dañino, lo que se consigue principalcélulas madre, la alteración de la comunicación mente precipitando una respuesta antiinflamaintercelular, la disbiosis y la inflamación crónitoria por las células inmunes. Sin embargo, conca ( FIGURA 2 ), estando todas ellas interconecforme envejecemos, este proceso inflamatorio tadas y con un posible origen en la producción transitorio se vuelve crónico. El estrés inflamade mitROS y el consecuente establecimiento torio crónico se establece, como se ha descrito del estrés oxidativo. previamente, cuando se produce un desequilibrio entre los componentes proinflamatorios y antiinflamatorios en favor de los primeros. Una Oxidación e inflamación, siempre de las teorías para explicar este proceso es que juntos. Oxi-inflamm-aging esto puede deberse a la persistencia de restos antigénicos o por deterioro de los sistemas reAunque el inflamm-aging no se incluye como una de las nueve marcas del envejecimiento, está unigulatorios de la respuesta inmune. Este estrés versalmente aceptado que el envejecimiento se inflamatorio crónico puede ser el resultado del Nº 25 · 2023 · 7 Oxi-inflamm-aging: de la teoría a la práctica establecimiento de estrés oxidativo crónico por parte de la actividad del sistema inmune. Actualmente está claro que la oxidación y la inflamación son procesos relacionados, dado que la producción excesiva o descontrolada de radicales libres puede inducir una respuesta inflamatoria, y los radicales libres son efectores inflamatorios. De hecho, tanto la oxidación como la inflamación ocurren cuando el sistema inmune responde a la invasión por patógenos. Esta inflamación crónica se caracteriza por la infiltración de los tejidos por células inmunes mononucleares (monocitos, macrófagos y linfocitos), que producen ROS y mediadores inflamatorios para proteger al individuo pero, al mismo tiempo, generan daño tisular y fibrosis. Por ello, una respuesta oxidativa activa y continua por las células inmunes puede derivar en daño celular debido a la sobreproducción de ROS, que a su vez pueden reclutar otras células inflamatorias que llevan a producción de oxidantes y respuestas proinflamatorias adicionales que amplifican el daño celular. Se han propuesto diferentes rutas que median la conexión entre la inflamación y la oxidación. Continuando con la idea de que la producción de mitROS es el primer evento en el proceso de envejecimiento, se ha demostrado que los fragmentos de mtDNA generados por el escape de ROS en la mitocondria actúan como marcadores moleculares asociados al daño (DAMPs), y éstos pueden unirse a receptores de reconocimiento de marcadores (PRR), activando el factor de transcripción nuclear kappa-β (NF-κβ ) y favoreciendo la expresión de citocinas proinflamatorias, lo que potencia el proceso de inflamm-aging. Es también conocido que mitROS puede activar NACHT, LRR y dominios PYD que contienen el inflamasoma de la proteína 3 (NLRP3), que lleva a la secreción de citocinas proinflamatorias como IL-1 e IL-18. Basándose en esta conexión entre la oxidación y la inflamación, la teoría oxidativa-inflamatoria del envejecimiento proporciona una visión más completa e integradora de los procesos en relación con el envejecimiento. El envejecimiento sería la consecuencia del estrés oxidativo 8· crónico, asociado con estrés inflamatorio, que puede causar el deterioro de la función de las células del individuo, pero que tendrían un mayor impacto en los sistemas homeostáticos, esto es, el sistema nervioso, endocrino e inmune, que explicarían la capacidad reducida de mantener la homeostasis que ocurre con el envejecimiento y tiene como consecuencia una mortalidad y morbilidad asociadas. Lo que es más, esta teoría introdujo la participación del sistema inmune en la proporción de oxidación e inflamación que aparece con el envejecimiento. Dado que las células inmunes necesitan producir componentes oxidantes e inflamatorios para llevar a cabo su función defensiva, cuando no se encuentran bajo control pueden causar la generación de estrés oxidativo-inflamatorio que no solo causaría un deterioro funcional (inmunosenescencia), sino que también aumenta el número de estresores en el cuerpo, acelerando el proceso de envejecimiento. Los fagocitos son el principal tipo de célula inmune que genera oxidantes a través del “estallido respiratorio” en el que participan la oxidasa del NADPH y la xantina oxidasa (XO), propuestos como clave del oxi-inflamm-aging. El impacto de la inmunosenescencia en el oxi-inflamm-aging El establecimiento de una situación de estrés oxidativo crónico, como base del envejecimiento, ocurre en todas las células del organismo. Sin embargo, en las células del sistema inmune, al ser uno de los principales sistemas reguladores, las consecuencias se reflejan en un espectro más amplio de daños en todo el organismo. Además, todos los cambios y reorganizaciones que las células inmunes experimentan con la Dr. Rubén Alcantud Córcoles y Dra. Cristina Gómez Ballesteros edad, la llamada inmunosenescencia, tienen consecuencias en el organismo, como una peor respuesta a la vacunación, una capacidad menor para mediar respuestas anticancerígenas, más oxidación e inflamación, acumulación de células senescentes y daño tisular, así como autoinmunidad y pérdida de control sobre infecciones persistentes. La inmunosenescencia determina, en gran medida, las alteraciones en la respuesta y las funciones inmunitarias en los ancianos: genera múltiples cambios en el sistema inmunológico, como la producción células B y T disfuncionales, monocitos, células asesinas naturales o Natural Killer (NK) y neutrófilos, involución tímica y una disminución en la producción de células T. Existe una alteración en los perfiles Th1/Th2 y la aparición de un perfil de riesgo inmunológico caracterizado por una relación CD4/CD8 invertida y un aumento en el número de células de memoria CD3+ CD8+ CD28-. Se ha comprobado también que unos niveles reducidos de interferón (IFN)-γ y niveles elevados de interleucina (IL) 4 e IL-10 se asocian con una mayor susceptibilidad a la infección5. Estos cambios se cree que son el resultado de la historia inmunológica de cada individuo como adaptación a las circunstancias de las personas mayores (por ejemplo, la mayor necesidad de células T citotóxicas debido al aumento de células tumorales, o la ausencia de necesidad de mantener T naïve por la baja probabilidad de descubrir nuevos antígenos en edades muy avanzadas). Sin embargo, aunque estos cambios puedan ser adaptativos, al mismo tiempo pueden producir daño en el organismo, ya que, por ejemplo, la disminución de células T CD4 puede causar que algunas respuestas agudas no terminen a tiempo y sigan causando oxidación e inflamación. En este contexto, se ha propuesto que el aumento de una subpoblación puede ser compensatorio debido a la función reducida de la célula: si estas células realizan su función de forma menos eficiente, se requerirá un mayor número de las mismas. Además, algunos estudios muestran que incluso la función de una subpoblación específica de células puede cambiar con el envejecimiento. Por ello, parece razonable pensar que el estudio de la capacidad funcional de las células inmunes, más que las subpoblaciones existentes, debe ser el objetivo al evaluar los cambios relacionados con la edad que pueden tener impacto en la velocidad de envejecimiento. A nivel endotelial, la inmunosenescencia causa una adherencia de los neutrófilos y leucocitos al mismo, impidiendo la migración a lugares potenciales de infección, así como una menor capacidad de quimiotaxis para moverse hacia estos puntos. El deterioro de estas funciones se cree que es causado por el aumento de estrés oxidativo en estas células y en el endotelio, lo que estimula la producción de integrinas y cadherinas, que a su vez favorece la unión al endotelio y hace más dificultosas sus habilidades de migración, un hecho que se traduce en una mayor incidencia de infección. Otra función que se ve disminuida con la edad es la capacidad fagocítica de neutrófilos y macrófagos, lo que resulta en la persistencia de neutrófilos oxidativos e inflamatorios en los lugares dañados, contribuyendo a un fallo en los mecanismos que promueven la resolución de la inflamación y llevando, en último lugar, a daño tisular e incluso a la mortalidad. Los macrófagos presentes en los tejidos son clave también en la eliminación de células senescentes. Por un lado, la capacidad fagocítica disminuida de estas células puede favorecer la agresión por agentes infecciosos y, al mismo tiempo, puede causar daño en los tejidos y acumulación de células apoptóticas y senescentes en nuestro cuerpo, lo que contribuye a una activación persistente de las células inmunes y, con ello, a más oxidación e inflamación. Algo similar ocurre con la proliferación de linfocitos T en respuesta a un mitógeno, que se encuentra disminuida en las personas Nº 25 · 2023 · 9 Oxi-inflamm-aging: de la teoría a la práctica mayores. La proliferación, actiFIGURA 3 vación y secreción de citocinas por las células T se regula por Deterioro en la eliminación de células senescentes por el ROS intracelular, fundamenlas células inmunes tal en la homeostasis de células Fenotipo de T periféricas. Sin embargo, una envejecimiento Estrés crónico, pérdida exposición prolongada y excede respuesta al estrés siva a concentraciones elevadas de ROS induce disfunción inmune, inhibiendo la proliferación de células T y llevando a la apoptosis. La actividad NK, que Células sanas es la capacidad de las células inmunes para destruir una célula Factores del SASP cancerígena o una célula infectada por virus, también se altera El aumento de la con la edad, y es uno de los pacarga de células senescentes en los rámetros que se ha encontrado tejidos y órganos produce disfunción La secreción crónica del SASP por las células más relacionado con la suscepsenescentes promueve un ambiente proinflamatorio y protumoral por efectos paracrinos tibilidad a sufrir infecciones y el aumento de la mortalidad con Senescencia celular y envejecimiento. el envejecimiento. La eliminaLos estresores crónicos, la reducción en la capacidad de respuesta al estrés celular y la inmunidad alterada pueden conducir a la acumulación ción de células senescentes mede células senescentes. diada por células NK es esencial en la homeostasis de los tejidos la producción de mitROS, hipertrofia celular y y en la limitación del crecimiento tumoral. Por el desarrollo del fenotipo secretor característiello, una disminución de esta función relacioco asociado a la senescencia (SASP), del inglés nada con la edad resulta en una acumulación Senescence-Associated Secretory Phenotype6,7. de células senescentes en algunos tejidos y a una proliferación descontrolada de células tuEste fenotipo hace referencia al conjunto de morales. cambios moleculares expresados por las células senescentes, que se caracteriza por la secreción de múltiples factores de señalización solubles Inmunosenescencia, oxi-inflamm-aging y (interleucinas, quimiocinas, factores de crecisenescencia celular miento), proteasas, proteínas insolubles y componentes de la matriz extracelular8. La composiTras la inmunosenescencia subyace la acumución de este fenotipo es variable y actúa como lación de células senescentes que ocurre con un arma de doble filo; tiene efectos beneficiola edad. La senescencia celular tiene un papel sos, como permitir el reclutamiento del sistema homeostático, ya que promueve la eliminación inmune hacia lesiones premalignas y promover de células potencialmente cancerosas y partila reparación de los tejidos dañados, pero tamcipa en la curación de heridas y en la reparabién perjudiciales, ya que a medida que los orgación de tejidos, entre otros procesos. La senesnismos envejecen, se observa una acumulación cencia celular se caracteriza por una detención no lineal y específica de tejido de células senesirreversible del ciclo celular, daño en el ADN, centes que eventualmente afecta las funciones remodelación de la cromatina, un aumento en de los órganos. A través del SASP, las células sela actividad de la β-galactosidasa asociada a la nescentes liberan mediadores proinflamatorios senescencia, cambios en las vías de señalizaque atraen células inmunes como macrófagos, ción metabólica (mTOR/AMPK), alteración de 10 · Dr. Rubén Alcantud Córcoles y Dra. Cristina Gómez Ballesteros NK o células T citotóxicas, capaces de reconocer y eliminar las células no funcionantes o malignas, promoviendo la homeostasis del organismo. Sin embargo, el declinar de la función inmune asociado a la edad causa una acumulación de células senescentes de forma crónica que daña al organismo al promover la formación de tumores, la inflamación y la disfunción tisular. Por ello, es el deterioro del sistema inmune relacionado con la edad el que promueve que la senescencia pase de ser un proceso temporal y homeostático a una situación crónica y dañina ( FIGURA 3 ). FIGURA 4 Otros tipos de células  ROS Células inmunes Célula sana Célula senescente Célula apoptópica Célula inmune  ROS NOX-2 NOX-2 Fagocitosis alterada  ROS Efectos a nivel de tejido Menor respuesta linfoproliferativa Menor capacidad citotóxica Desarrollo de funciones inmunitarias adecuadas Inmunosenescencia del envejecimiento La inmunosenescencia se ha proAcumulación de células senescentes Células senescentes transitorias puesto también como causa del • Remodelación de tejidos • Daño y estrés oxidativo • Proceso de reparación • Envejecimiento acelerado inflamm-aging. Las células in• Desarrollo exitoso • Enfermedad y muerte munitarias envejecidas con caROS, NOX-2 y la influencia de la inmunosenescencia en la acumulación pacidad citotóxica disfuncional de células senescentes. originan una inmunovigilancia deficiente, con la consiguiente eliminación ineficiente de células senescentes, celular y la liberación de nuevas DAMPs, dando lo que resulta en su acumulación y aumento de lugar a una espiral viciosa que se retroalimenta los procesos inflamatorios. Además, las células ( FIGURA 4 ). inmunitarias también experimentan senescenROS se origina principalmente en dos fuentes: cia celular con la edad. Por ello, su eficacia en la las mitocondrias y NOX-2 (una proteína locaeliminación de células senescentes puede estar lizada en la membrana de las células inmunes, sujeta a regulación tanto por inmunosenescensobre todo los fagocitos). Además, las ROS cia como por senescencia celular9. mitocondriales reaccionan con el ADN mitoLas células inmunes senescentes tienen la hacondrial, retroalimentando su producción. El bilidad de producir mediadores inflamatorios aumento de ROS provoca la entrada de la cécuando sus funciones defensivas no están eslula en un estado de senescencia y el desarrollo trechamente reguladas (con la consiguiente del SASP (fenotipo secretor asociado a la seacumulación de mediadores proinflamatorios nescencia). ROS, además, disminuye la activia nivel sistémico), siendo los macrófagos sedad citotóxica, la respuesta linfoproliferativa y nescentes una de las claves que desencadeproduce una fagocitosis ineficaz; favoreciendo nan el inflamm-aging. Como se ha comentado todo ello el acúmulo de células senescentes. La previamente, las células dañadas y apoptótisenescencia celular puede ser transitoria y hocas liberan moléculas endógenas denominameostática o crónica y dañina, dependiendo de das DAMPs, que se unen a los PRR y activan la la eficiencia de las células inmunes en eliminar transcripción del factor NF-κβ y las rutas del dichas células senescentes. Por ello, desde el inflamasoma que resultan en una producción periodo fetal a la edad adulta, las células senesmantenida de componentes inflamatorios y centes que aparecen son transitorias gracias a oxidativos que causan daño tisular, senescencia Nº 25 · 2023 · 11 Oxi-inflamm-aging: de la teoría a la práctica la adecuada función de las células inmunes que promueven procesos de regeneración y reparación. Sin embargo, entre la edad adulta y la muerte, la exposición crónica a ROS deriva en un fenotipo de inmunosenescencia que causa la acumulación de células senescentes y apoptóticas, produciendo un envejecimiento acelerado y, en consecuencia, un aumento de la morbimortalidad. Dado que la microbiota intestinal coevoluciona con el huésped, el envejecimiento se acompaña inevitablemente de cambios en la microbiota intestinal. Como resultado de ello, se han observado diferencias claras en la composición y en aspectos funcionales de la microbiota entre jóvenes y ancianos que llevan a una respuesta inflamatoria alterada y una permeabilidad intestinal alterada10. Como conclusión, la inmunosenescencia es un resultado del proceso de envejecimiento, pero también un promotor de este proceso, al producir componentes inflamatorios que causan daño e inducen senescencia en otros tejidos. Las alteraciones en la diversidad y composición de la microbiota intestinal con el avance de la edad, conocidas como disbiosis intestinal, pueden afectar a la salud del huésped al influir sobre su inmunidad, en el reclutamiento y en la diferenciación de células inmunitarias, predisponiendo a las personas mayores a trastornos oxidativos e inflamatorios. Se ha observado que la disbiosis intestinal relacionada con la edad generalmente da como resultado un mayor crecimiento de anaerobios facultativos, una disminución del número de especies bacterianas probióticas beneficiosas y una proporción alterada de firmicutes/bacteroidetes. Microbiota intestinal y oxi-inflamm-aging El tracto gastrointestinal tiene un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis de numerosos procesos fisiológicos, como la tolerancia inmunológica a los alimentos y los microorganismos comensales (microbiota intestinal), la digestión y la absorción de nutrientes. Este equilibrio se logra a través de la compleja interacción entre las células epiteliales intestinales, una barrera física y bioquímica para los antígenos exógenos, y los mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos. 12 · Las bacterias involucradas en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica en el intestino, como las bifidobacterias y los lactobacilos, se encuentran disminuidas en las personas mayores, con una mayor colonización por especies Dr. Rubén Alcantud Córcoles y Dra. Cristina Gómez Ballesteros oportunistas (por ej., ProteobacFIGURA 5 teria), algunas Clostridium spp. y anaerobios facultativos (estreptococos, estafilococos y enteroReducción del estrés oxiinflamatorio cocos) involucrados en procesos infecciosos y en la estimulaMetaboloma Nuevos metabolitos ción de procesos inflamatorios Microbiota bioactivos a nivel intestinal. En el extremo contrario, Actinobacteria y Disfunción epitelial asociada a la senescencia F. prausnitzii, reconocidos como marcadores de intestino sano, Célula sana generalmente disminuyen. Estudios realizados in vivo e in vitro demuestran también la acción Célula senescente de Lactobacillus y BifidobacteFactores del SASP rium para aumentar la disponibiEl SASP recluta células Los factores del SASP pueden inmunitarias, inflamación lidad sistémica de aminoácidos alterar la composición del microbioma intestinal y provocar una respuesta antiLa alteración en la homeostasis inflamatoria en la luz intestinal. produce enfermedad y el fenotipo de envejecimiento Otros estudios recientes sugieren que Akkermansia muciniphila, Relación entre el microbioma intestinal y las células senescentes. Los metabolitos del microbioma o los producidos por la una bacteria que degrada la mubiotransformación microbiana de los componentes de la dieta pueden cina, puede estar relacionada influir directamente en los factores de estrés celular y en la capacidad de con un envejecimiento saludarespuesta al estrés, lo que en última instancia puede atenuar el desarrollo y la progresión de la senescencia celular. La senescencia celular puede ble al contribuir a la integridad contribuir a disfunciones funcionales en las células intestinales, y la SASP del epitelio intestinal a través de secretada por estas células puede aumentar la inflamación intestinal aberrante, la activación de células inmunitarias y la disbiosis intestinal. la activación de las células epiteliales y la producción de moco, El aumento progresivo relacionado con la edad lo que promueve un entorno de apoyo para los comensales beneficiosos. en la carga de células senescentes y el entorno crónico de SASP en el tejido intestinal pueden La microbiota intestinal utiliza el combustidesregular la función normal de las células epible de la dieta para sintetizar metabolitos bioteliales intestinales (como las funciones de baactivos como ácidos grasos de cadena corta rrera) y contribuir a aumentar la permeabilidad (AGCC), fenoles, neurotransmisores, hormointestinal y aumentar la susceptibilidad a la innas, endotoxinas y amoníaco a través de proflamación y las infecciones. Estos cambios procesos como la fermentación microbiana. Esmueven que las bacterias y/o sus metabolitos tos metabolitos pueden llegar a la circulación pueden escapar de la luz intestinal y alcanzar la y afectar al correcto funcionamiento de órgalámina propia, lo que resulta en la activación de nos y sistemas, y es por ello que esta microlas células inmunitarias en las placas de Peyer y biota, a menudo, se considera un órgano enaumentar aún más la inflamación sistémica si docrino virtual. Además, se sabe que algunos se trasladan a la circulación periférica. Además, de estos metabolitos, las bacterias probiótila SASP crónica secretada por las células intescas y las fitomoléculas dietéticas fermentadas tinales senescentes puede promover un entoren el microbioma ejercen potentes acciones no inflamatorio y/o una transformación oncoantiinflamatorias y antioxidantes que pueden génica que puede tener efectos nocivos sobre ser útiles para prevenir el entorno proinflamala permeabilidad, la activación inmunitaria y la torio y protumoral asociado al envejecimiento ( FIGURA 5 ). composición de la microbiota intestinal. Nº 25 · 2023 · 13 Oxi-inflamm-aging: de la teoría a la práctica Influencia del estilo de vida sobre el envejecimiento Como se ha mencionado, la dosis o intensidad del estresor al que se expone el organismo es un factor importante, dado que la exposición a un estrés moderado a lo largo del tiempo puede tener un impacto beneficioso en la salud del organismo, mientras que el estrés grave se ha relacionado con un empeoramiento de la salud. En este sentido, la exposición a una variedad de estresores a corto plazo se ha propuesto como una intervención eficiente para promover la salud y algunos estilos de vida pueden ser tanto beneficiosos como perjudiciales, según cómo afectan a la respuesta oxidativa e inflamatoria. ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA EDAD Se sabe que la mayoría de las enfermedades relacionadas con la edad, como la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad renal crónica y el cáncer, entre otras, están asociadas con un aumento del estrés oxidativo e inflamatorio. Además, en ellas se altera la función de las células inmunitarias, lo que ha hecho que varios autores consideren que los pacientes de estas patologías sufren un envejecimiento acelerado. Dado que todas estas enfermedades comparten la edad como denominador común, al centrarnos en controlar o retrasar el envejecimiento basado en una situación de estrés oxidativo e inflamatorio crónico, también se podría retrasar la aparición de todas las enfermedades mencionadas, lo que sería mucho más efectivo que intentar tratar cada una de ellas de forma individual. EJERCICIO FÍSICO Durante el ejercicio físico, las ROS aumentan tanto en el músculo esquelético como a nivel sistémico. Sin embargo, dependiendo de la intensidad y la duración del ejercicio, este hecho puede ser perjudicial o causar un efecto beneficioso a largo plazo. Por ello, el ejercicio excesivo o el sobreentrenamiento promueven el estrés oxidativo e inflamatorio, que causa 14 · inmunosupresión y puede acelerar la velocidad de envejecimiento del individuo y la aparición de enfermedades relacionadas con la edad. Sin embargo, si el ejercicio es de moderada intensidad y realizado de forma regular durante periodos transitorios, la producción de ROS juega un papel en la inducción de antioxidantes, reparación del ADN y enzimas de degradación de proteínas, resultando en un mejor equilibrio redox y retrasando el proceso de envejecimiento. De hecho, en los individuos mayores, el ejercicio moderado produce claros beneficios a nivel del sistema inmunitario, tales como una mejora en la función de las células T, producción de anticuerpos, respuestas de macrófagos y modulación de citocinas, entre otros, disminuyendo la susceptibilidad a infecciones y aumentando la longevidad. Los efectos descritos en las células inmunes podrían ser conseguidos por la modulación de los mecanismos antioxidantes y antiinflamatorios, aumentando los niveles de células y citocinas antiinflamatorias (T helper tipo 2, IL-10 e IL-4) y disminuyendo las proinflamatorias (monocitos CD14+ y CD16+, TNF-α e IL-6). Además, se sabe que el ejercicio regular y suave mitiga el envejecimiento mitocondrial e interrumpe el círculo del daño oxidativo, lo que también explica sus propiedades antienvejecimiento. Dr. Rubén Alcantud Córcoles y Dra. Cristina Gómez Ballesteros variación en las proporciones de macronutrientes y la suplementación de la dieta con vitaminas y antioxidantes, entre otros. Existe evidencia de que estas intervenciones pueden modular la función inmune en el envejecimiento, además de mejorar el estado inflamatorio y oxidativo de las células, ralentizando el oxi-inflamma-aging y alargando la esperanza de vida. ENTORNO SOCIAL Muchos estudios relacionan la soledad o vivir con compañeros enfermos con una supresión de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa, con un incremento de componentes inflamatorios y oxidativos. Se ha observado que los individuos solitarios y aislados socialmente fallecen antes que los individuos integrados en la sociedad, y que la existencia de una red social positiva y fuerte se asocia de manera positiva con la salud. El aumento de la comunicación, el estrechamiento de lazos y la reducción del estrés asociado a la soledad secundaria al envejecimiento son estrategias efectivas para retrasar el oxi-inflamm-aging y conseguir una mayor esperanza de vida. NUTRICIÓN Las dietas altas en grasas se asocian a obesidad y al establecimiento de estrés oxidativo e inflamatorio. Esta inflamación, causada por las señales proinflamatorias que liberan los adipocitos (adipocinas), lleva a una función inmunitaria y a unas poblaciones de células inmunes alteradas. Todo ello acelera el oxi-inflamm-aging y disminuye la esperanza de vida. La nutrición puede ser, a su vez, una intervención útil para retrasar el envejecimiento y tratar las enfermedades relacionadas con el mismo. Estas intervenciones incluyen la restricción calórica, la Una gran cantidad de datos emergentes ha demostrado que los nutracéuticos, especialmente las fitomoléculas, pueden atenuar varios aspectos de la senescencia celular y del SASP. Dado que estos componentes dietéticos primero interactúan con el microbioma intestinal, es plausible prever que la antisenescencia celular u otros efectos beneficiosos de los nutracéuticos pueden estar relacionados con la modulación de la microbiota intestinal y sus metabolitos intestinales. Los polifenoles son compuestos naturales, considerados probióticos, que se encuentran en alimentos y bebidas como verduras, frutas, té verde y café. Debido a su mala absorción, los polifenoles se acumulan en el intestino, donde pueden ejercer una actividad antioxidante e inmunomoduladora local, afectar a la composición de la microbiota intestinal y producir posbióticos como el ácido indol 3-propiónico (IPA), lo que genera efectos beneficiosos sobre la permeabilidad intestinal y la salud del huésped11. El IPA se produce a partir de la degradación del triptófano dietético por parte de microorganismos intestinales como Clostridium sporogenes, Peptostreptococcus anaerobius y Clostridium cadaveris. Los niveles circulantes de IPA se han correlacionado positivamente con la biodiversidad de la microbiota intestinal. En particular, se ha demostrado que el IPA inhibe la disbiosis intestinal y ejerce efectos antioxidantes y antiinflamatorios. Además, se ha comprobado la correlación inversa entre los niveles circulantes de IPA, la rigidez arterial, el aumento de la glucosa en ayunas, la resistencia a la insulina y la grasa visceral, aunque los mecanismos de acción involucrados todavía son desconocidos o poco claros. Nº 25 · 2023 · 15 Oxi-inflamm-aging: de la teoría a la práctica Entre otros indoles bioactivos derivados de la microbiota intestinal, se ha demostrado que el ácido indol 3-acético (IAA) y el indolaldehído contribuyen al mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal y la homeostasis de las células inmunitarias, mientras que el ácido indol 3-láctico (ILA), producido por Bifidobacterium longum subsp. infantis, puede atenuar los procesos inflamatorios intestinales mediante la inhibición de la vía NF-κβ y la expresión de IL-8 en las células epiteliales intestinales. Sin embargo, en comparación con IPA, se ha publicado información limitada sobre los efectos que ejercen estos metabolitos in vivo. Recientemente, el Grupo de Investigación en Biomarcadores y Metabolómica Nutricional y de los Alimentos de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la Universidad de Barcelona y el CIBER sobre Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES), liderado por la profesora Cristina Andrés-Lacueva, ha analizado si una dieta con alimentos ricos en polifenoles durante ocho semanas (té verde, chocolate amargo, frutas como manzanas, granadas y arándanos) podría afectar positivamente la producción de IPA y otros seis metabolitos con efectos beneficiosos sobre la salud del huésped y producidos por bacterias específicas en el intestino (3-metilindol, indolaldehído, indolacetamida, ILA, IAA y N-acetiltriptófano), en comparación con una dieta control. Los resultados mostraron que la dieta rica en polifenoles genera un aumento significativo de los niveles de IPA en sangre, junto con una disminución de los niveles séricos de proteína C reactiva (PCR) y cambios en las bacterias de la microbiota. Parece que la intervención dietética condujo a cambios en el entorno intestinal que permitieron la proliferación de bacterias con capacidad de sintetizar metabolitos beneficiosos, del orden de las Bacteroidales, y redujeron el crecimiento de especies negativas como Streptococcus spp. o Proteobacteria. Este aumento de los niveles de IPA en personas mayores podría ser beneficioso para retrasar o prevenir enfermedades crónicas asociadas al envejecimiento. 16 · Otros polifenoles como quercetina y resveratrol han demostrado mejorar la diversidad microbiana in vivo, especialmente relacionada con probióticos beneficiosos como Lactobacillus y Bifidobacterium, y favorecer también la homeostasis inflamatoria intestinal. De forma similar, la suplementación con probióticos puede ejercer también sus efectos beneficiosos a través de la inmunomodulación. Dado el eje cerebro-intestino-microbiota y las moléculas compartidas a través de las cuales se comunican estos órganos, la suplementación con probióticos puede disminuir el estrés oxidativo e inflamatorio, mejorando la función de estas células y aumentando la esperanza de vida. Conclusiones El mantenimiento de la homeostasis y la salud del individuo están garantizados por la estrecha relación entre el sistema nervioso, inmune y endocrino. Estos sistemas intercambian información continuamente a través de neurotransmisores, hormonas y citocinas, lo que se conoce como comunicación neuroinmunoendocrina. Como organismos vivos, estamos continuamente expuestos y adaptándonos a diferentes estresores. La respuesta al estrés se puede definir como los cambios fisiológicos adaptativos que se producen como consecuencia de cualquier modificación externa o interna o una amenaza o estresor. Por ello, un individuo reacciona ante un estresor físico o mental que podría ser perjudicial para su salud activando circuitos neuroinmunoendocrinos que permiten al cuerpo enfrentarse al estresor y restablecer la homeostasis en el organismo. Sin embargo, si el individuo percibe una agresión como demasiado intensa o si su duración es demasiado larga, puede fallar en su respuesta, ocurriendo maladaptación, permaneciendo alterados los circuitos mencionados y acelerando la velocidad de envejecimiento y la aparición de patologías relacionadas con la edad. En este contexto, la dosis o intensidad del estresor es un factor importante, dado que la exposición a un estrés moderado a lo largo del Dr. Rubén Alcantud Córcoles y Dra. Cristina Gómez Ballesteros tiempo puede tener un impacto beneficioso en la salud del organismo al desencadenar mecanismos de respuesta que se traducen con el paso del tiempo en una capacidad de resistencia mayor, mientras que el estrés severo se relaciona con un empeoramiento de la salud. De todo lo expuesto se deduce que el envejecimiento, entendido como el deterioro general de los sistemas homeostáticos, es la consecuencia del establecimiento de una situación crónica de estrés oxidativo e inflamatorio (oxi-inflamm-aging) que afecta a la función de todas las células del organismo. Así, la alteración de los sistemas homeostáticos y el deterioro de la comunicación neuroinmunoendocrina son la causa del aumento de la morbilidad y mortalidad relacionada con la edad. Las células inmunitarias pueden emplearse como marcadores de salud, con la ventaja de la facilidad para su obtención y estudio. Debido a la comunicación neuroinmunoendocrina, el estado de las células inmunitarias también refleja la situación de los demás sistemas homeostáticos. El sistema inmunológico actúa tanto como indicador de la tasa de envejecimiento de cada individuo, como siendo un motor del envejecimiento. Esta hipótesis se basa en el hecho de que la disminución de la función de las células inmunitarias relacionada con la edad (inmunosenescencia) amplifica el daño oxidativo e inflamatorio del organismo por su producción descontrolada de ROS y mediadores proinflamatorios y por la capacidad disminuida de eliminar las células senescentes de todo el cuerpo. Teniendo todo esto en cuenta, al modular la función de las células inmunitarias, podemos modular la tasa de envejecimiento y la vida útil de un individuo. Esto se puede lograr con estrategias de modificación del estilo de vida fáciles y asequibles: mejoras y adaptaciones en el entorno social, intervenciones nutricionales y ejercicio. Aunque es conocida la capacidad de estas estrategias de afectar a la tasa de envejecimiento por sus acciones antioxidantes y antiinflamatorias; se necesita más investigación para desentrañar los mecanismos subyacentes específicos. El estudio de individuos longevos puede ayudar a arrojar luz sobre el proceso de envejecimiento, identificando qué vías moleculares lo activan o reprimen en un momento dado, permitiendo que vivan más allá del promedio de vida de la especie. Aunque en esta revisión proponemos una posible secuencia de eventos que explicaría el deterioro del sistema inmunológico y su impacto en el envejecimiento general del individuo, futuras investigaciones deberían confirmar esta propuesta, y profundizar en qué hace que los cambios en los procesos que han permitido que cada individuo complete el desarrollo hasta alcanzar la edad adulta (sistema inmunológico fuerte, ROS, mediadores proinflamatorios, células senescentes) sean impulsores del envejecimiento después de alcanzar esta edad adulta. BIBLIOGRAFÍA 1. Franceschi C, Garagnani P, Parini P, et al. Inflammaging: a new immune–metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol. 2018; 14: 576-90. 2. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol. 1956; 11: 298-300. 3. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al. The hallmarks of aging. Cell. 2013; 153: 1194. 4. López-Otín C, Pietrocola F, Roiz-Valle D, et al. 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