Pathology Lecture Notes (PDF)

Lezione 10 _ Patologia Partenza dal minuto 38:40 I macrofagi e i linfociti sono le cellule predominanti nei processi di infiammazione cronica. MACROFAGI: derivano dai monociti, i quali si trovano liberi nel circolo sistemico; una volta raggiunto il tessuto nel quale devono insediarsi, i monociti co...

Lezione 10 _ Patologia Partenza dal minuto 38:40 I macrofagi e i linfociti sono le cellule predominanti nei processi di infiammazione cronica. MACROFAGI: derivano dai monociti, i quali si trovano liberi nel circolo sistemico; una volta raggiunto il tessuto nel quale devono insediarsi, i monociti completano la loro maturazione a macrofagi, si differenziano e iniziano a replicarsi attivamente. Alcuni tessuti hanno la caratteristica di possedere “cellule macrofagiche tissutali residenti”, ovvero macrofagi specifici per quel determinato tessuto: - Cellule di Kuppfer (fegato) Istiociti della milza Macrofagi alveolari (alveoli) La presenza di una popolazione residente di macrofagi si osserva solamente in quegli organi che hanno contatti maggiori con l’ambiente esterno, e che dunque verranno in contatto maggiormente con particelle estranee e organismi patogeni: - Il fegato, tramite la circolazione portale, riceve il sangue refluo proveniente dall’intestino il quale sarà sicuramente ricco di potenziali patogeni La milza è deputata alla filtrazione e all’identificazione dei patogeni dal sangue Negli alveoli possono arrivare patogeni e particelle che viaggiano con l’aria che inspiriamo. FENOTIPO MACROFAGICO Il macrofago è una cellula dotata di una plasticità estremamente pronunciata, nel senso che è in grado di assumere attività e funzioni differenti a seconda degli stimoli che ha ricevuto durante il suo processo di maturazione (ricorda che deriva dalla maturazione dei monociti presenti nella circolazione sistemica). Su tali differenze si potrebbe fare un’intera lezione, ma questo ovviamente andrebbe ben al di là degli scopi di questo corso. Per quel che coi riguarda, la cosa importante è ricordare è che, tra le varie possibilità di differenziazione del macrofago, quelle più importanti sono due: tipologia M1 (via di differenziamento classica) e tipologia M2 (via di differenziamento alternativo). - - Sviluppo più protendente verso l’attività microbicida e promotrice dell’infiammazione grazie alla presenza di microbi e di IFN-γ durante la differenziazione. I macrofagi così differenziati possono esprimere azione microbicida (grazie alla produzione di ROS, NO ed enzimi lisosomiali) o di mediatori dell’infiammazione attraverso il rilascio di diversi tipi di interleuchine (IL-1, IL-12, IL-23) e citochine Sviluppo proteso alla riparazione del tessuto e alla mediazione di effetti antinfiammatori grazie alla presenza di IL-13 e di IL-4 durante il periodo di maturazione. In questo caso i macrofagi così differenziati possono mediare la riparazione del tessuto attraverso il rilascio di fattori di crescita e di TGF-β, oppure mediano effetto di soppressione dell’infiammazione in corso rilasciando IL-10 e TGF-β. Tra questi due estremi esiste tutto uno spettro di vie di mezzo in cui il nostro macrofago maturo è in grado di esercitare, in una certa misura, alcuni effetti della tipologia M1 e alcuni della tipologia M2. Dunque, questo dualismo differenziale dei macrofagi non corrisponde alla realtà, ma serve solo per illustrare quali sono i due poli funzionali che può esercitare il macrofago. Le citochine coinvolte nel differenziamento sono tante, ma a noi basta ricordare che: - Microbi e IFN-γ portano al fenotipo di tipo M1 IL-13 e IL-4 portano all’ottenimento del fenotipo M2 I MACROFAGI E L’INFIAMMAZIONE CRONICA Potenzialmente i macrofagi sono in grado da soli di sviluppare tutti gli eventi tipici di un processo infiammatorio cronico. Infatti, una volta che il macrofago ha aderito alla parete del vaso e ha portato a termine il processo di emigrazione verso il tessuto, esso può essere attivato attraverso IFN-γ (rilasciato dai Linfociti-T) o da altri mediatori chimici, spesso appartenenti alla categoria delle tossine batteriche. Il macrofago così attivato è in grado di mediare sia - Il “danno distale” a carico del tessuto (attraverso metaboliti tossici dell’ossigeno, proteasi, fattori chemiotattici per i neutrofili, NO ecc.) La fibrosi tipica del processo infiammatorio cronico (attraverso la produzione di fattori di crescita, citochine, fibrinogeno, fattore per l’angiogenesi, processo di rimodellamento del collagene) INTERAZIONE TRA LINFOCITI E MACROFAGI Un altro aspetto interessante è il rapporto tra i Macrofagi e i Linfociti T. Abbiamo detto che sono entrambe cellule tipicamente collegate al processo di infiammazione cronica; e infatti, quando sono presenti entrambi nel sito dell’infiammazione, non fanno altro che attivarsi vicendevolmente: - I Linfociti T attivano i Macrofagi mediante la secrezione di citochine I Macrofagi attivano i Linfociti T esponendo sulla loro superficie l’antigene del patogeno che hanno fagocitato (ricarda che i macrofagi fanno parte delle cellule presentanti l’antigene!). Il Linfocita T attivato dal Macrofago impegnato a combattere una noxa attiva la risposta immunitaria (con reclutamento di leucociti) e infiammatoria. Qualora la risposta infiammatoria si riveli insufficiente, i Linfociti T possono sempre secernere l’interferone gamma (IFN-γ) per provocare una iper-attivazione dei macrofagi (mediante attivazione di tipo classico); questo a sua volta porterà ad un aumento dell’attivazione dei linfociti T da parte dei macrofagi (essenzialmente aumentano i ritmi di presentazione dell’antigene da parte dei macrofagi ai linfociti T). Questo circuito ci attivazione reciproca circolare è alla base dell’infiammazione cronica, nella quale il processo di infiammazione non si esaurisce bensì si rafforza e si autoalimenta. Ad un certo punto l’infiammazione cronica porterà alla secrezione di altre citochine, le quali provocheranno la maturazione dei macrofagi nel fenotipo M2 (responsabili dei fenomeni di fibrosi caratteristici dell’infiammazione cronica).