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Immunsystem …erkennt körperfremde Organismen und Sustanzen und eliminiert sie …erkennt körperfremde Organismen und Sustanzen und eliminiert sie Bakterien Parasiten Viren Pollen Tumorzellen Parasiten Pilze Milbenkot • körperfremde Strukturen auf Zelloberflächen Immunzelle Pathogene...

Immunsystem …erkennt körperfremde Organismen und Sustanzen und eliminiert sie …erkennt körperfremde Organismen und Sustanzen und eliminiert sie Bakterien Parasiten Viren Pollen Tumorzellen Parasiten Pilze Milbenkot • körperfremde Strukturen auf Zelloberflächen Immunzelle Pathogene aktivierte Immunzelle • Phagozytose und Antigenpräsentation Antigen präsentation Immunzelle PAMP: pathogen associated molecular pattern =universelle fremde Baupläne DAMP: damage associated molecular pattern =universelle StressSignale PRRs: pattern recognition receptors erkennen PAMPs und DAMPs z.B. Toll-like receptors (TLR) nach Bindung wird intrazelluläre Signalkaskade ausgelöst Produktion von Zytokinen Freisetzung dieser so wird die Immunantwort moduliert Bsp. für DAMPs: Streßproteine, Kernproteine Mitochondrien (= Zellschaden) • Oberflächenmarker auf allen Zellen (Membranproteine), nicht nur auf Immunzellen • wirken als Rezeptoren, Liganden, für Anhaftung u.v.m. • dient diagnostisch der Identifizierung von Zelllinien, Differenzierungsstadien • z.B. T-Helferzellen haben CD4, sind darüber identifizierbar • über 370 verschiedene bekannt unspezifisches Immunsystem spezifisches Immunsystem • allgemein gegen körperfremdes Material • erkennt selektiv Oberflächenstrukturen • zelluläre Komponente: • zelluläre Komponente: • humorale Komponente • humorale Komponente Komplementsystem Lysozym Akute-Phase-Proteine Zytokine Antikörper Zytokine Entwicklung und Reifung zu immunkompetenten Zellen Knochenmark: Bildung von Immunzellen aus Vorläuferzellen Reifung Auswanderung über die Blutbahn Thymus: Reifung und Differenzierung Auswanderung über Blutbahn und Lymphsystem Bildung einer spezifischen Immunantwort Lymphknoten Tonsillen („Mandeln“ Milz Peyer-Plaques (Lymphknoten im Darm) Appendix (Wurmfortsatz) myeloisch – unspezifische Abwehr Monozyten ⇩ Makrophagen (große Fresszellen): -> Phagozytose, Antigenpräsentation neutrophile Granulozyten: -> Phagozytose eosinophile Granulozyten: -> Parasitenabwehr, Allergien basophile Granulozyten: -> Parasitenabwehr, Allergien Menche, Biologie, Anatomie, Physiologie lymphatisch – spezifische Abwehr (außer NKZ) B-Lymphozyten: -> Antigenpräsentation ⇩spezialisieren sich zu Plasmazellen: -> Antikörperproduktion T-Lymphozyten: -> Helferzellen, Gedächtniszellen, zytotoxische Zellen, regulatorische Zellen natürliche Killerzellen -> unspezifische Vernichtung befallener oder bösartiger körpereigener Zellen Menche, Biologie, Anatomie, Physiologie steuern die Immunreaktion gehören zum spezifischen und unspezifischen Immunsystem • Interleukine: z.B. IL-1 bis IL-12 • Chemokine: z.B. MCP-1 • Interferone: z.B. IFN-y • Tumornekrosefaktoren: • Hämatopoietine: TNF-a z.B. GM-CSF wirken über Zytokinrezeptoren Duale Reihe Physiologie • ist angeboren • von Geburt an einsatzbereit • breite Wirkung gegen körperfremdes Material • äußere Abwehr • innere Abwehr Menche, Biologie, Anatomie, Physiologie • Monozyten (2-3 Tage im Blut) Einwanderung ins Gewebe und Differenzierung • Makrophagen (Vergrößerung, Steigerung der Phagozytoseaktivität) • Erkennung von Oberflächen pathogener Organismen (Toll-like-Rezeptoren) Immunzelle Duale Reihe Physiologie Duale Reihe Physiologie MHC-II-Rezeptoren Immunzelle führt zur Aktivierung des spezifischen Immunsystems 50% Interstitium 30% Knochenmark 20% Blut 50% zirkulieren im Blut 50% haften am Endothel • nur 10% aller Neutrophilen zirkulieren frei im Blut • Hauptwirkungsort sind die Gewebe • Hauptfunktion: Phagozytose Duale Reihe Physiologie Fremdkörper, Mikroorganismen Chemotaxine (Anlockung) • oxidativer Burst (O2- Radikale) • Enzymatischer Abbau von Pathogenen • Abbau von Kollagen Neutrophile wandern kontinuierlich in gefährdete Gebiete, z.B. Mundhöhle wandern in entzündete Gewebe ein bekämpfen dort Pathogene werden dann entweder dort entsorgt oder gelangen zurück ins Blut und weiter ins Knochenmark, wo sie abgebaut werden kurze Lebenszeit (12h) begrenzt die Gewebeschädigung • Zahl schwankt zirkadian (abhängig von der Glukokortikoidkonzentration) • können auch phagozytieren • Granula enthalten Proteasen, Peroxidasen, Katalasen (besonders effektiv gegen Parasiten und Würmer) Duale Reihe Physiologie • wandern bei Entzündungen ins Gewebe • Mastzellen: ortsansässige Basophile • werden durch IgE-Antikörper aktiviert • setzen Heparin und Histamin frei hemmt die Blutgerinnung lokale Gefäßerweiterung (verlangsamter Blutfluss) erhöhte Permeabilität des Endothels Duale Reihe Physiologie • schütten Perforine aus, -> Löcher in die Membran • bekämpfen Zellen, die von anderen Immunzellen nicht erkannt werden, z.B. virusinfizierte Zellen, gestresste Zellen • erkennen Zellen, die mit Antikörpern beladen wurden • sezernieren Zytokine und aktivieren Makrophagen wikipedia.org Duale Reihe Physiologie • Komplementsystem • Lysozym • Akute-Phase-Proteine • Proteine (Komplementfaktoren C1-C9), die sich gegenseitig aktivieren • Lyse von Krankheitserregern („Loch“ in die Membran) • Chemotaxis • Gefäßpermeabilität ⇧ • Opsonierung (Anlagerung an Antigen-Antikörper-Komplexe) Komplement Makrophage Pathogen Dr. Andrea Kamphuis, https://autoimmunbuch.de • A) klassischer Weg: Bindung von Antigen-AK-Komplexen • B) alternativer Weg: Bindung an bakterielle LPS A B C • C) Mannose-binding-Weg: während einer akuten Entzündung werden mannosebindende Proteine gebildet, die an bakterielle Oberflächen binden Spaltung von C2 und C4 Duale Reihe Physiologie Aktivierung führt zu • C3 -> Opsonierung • • • • C3a-C5a: Gefäßpermeabilität ⇧ Freisetzung von Histamin Chemotaxis • C5b-C8: • Membranangriff Duale Reihe Physiologie http://physiologie.cc/XVII.2.htm • in Schleimhauten des NasenRachen-Raums, Tränenflüssigkeit • wird von Epithelzellen sezerniert • befindet sich in den Granula von Granulozyten und Makrophagen • wird beim Zerfall der Granula freigesetzt https://www.researchgate.net/publication/319969587_From_bacterial_killing_to_immune_modulation_Recent_insights_into_the_functions_of_lysozyme/figures?lo=1 • in Schleimhauten des NasenRachen-Raums, Tränenflüssigkeit • wird von Epithelzellen sezerniert • befindet sich in den Granula von Granulozyten und Makrophagen • wird beim Zerfall der Granula freigesetzt • spaltet Peptidoglykane auf der Oberfläche grampos. Bakterien -> Membran wird undicht https://www.researchgate.net/publication/319969587_From_bacterial_killing_to_immune_modulation_Recent_insights_into_the_functions_of_lysozyme/figures?lo=1 …sind Plasmaproteine, die früh nach dem Beginn einer Entzündung in vermehrter Konzentration im Blut zirkulieren …werden in der Leber gebildet (nach Stimulation durch Zytokine) …aktivieren und steuern das Immunsystem …z.B. CRP -> opsoniert Oberflächenstrukturen auf Bakterien zellulär • T-Lymphozyten • (B-Lymphozyten) humoral • B-Lymphozyten ⇩ • Antikörper zellulär • T-Lymphozyten • (B-Lymphozyten) humoral • B-Lymphozyten ⇩ • Antikörper https://www.arztcme.de/elearning/immunsuppressivum-ciclosporin/#!page=lernmodul/wirkmechanismus M H C auch: HLA Human Leucocyte-associated Antigen Präsentation über MHC führt zur Aktivierung der T-Zellen T-Zellen können die Antigene nur erkennen, wenn sie über MHC präsentiert werden! Duale Reihe Physiologie M H C MHCI MHCII • auf fast allen kernhaltigen Zellen und • auf Monozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen, B-Lymphozyten Thrombozyten • 3 Genloci: HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ • 3 Genloci: HLA-A, HLA-B, HLA-C • präsentiert Antigene, die durch • präsentiert Antigene, die beim Endozytose aufgenommen werden Proteinabbau im Zytosol entstehen (zellfremde, von außen stammende) (zelleigene) • klassische Transplantationsantigene • klassische Antigenpräsentation MHCI MHCII alle kernhaltige Zellen nur Immunzellen präsentiert Proteine aus dem Zellinneren (körpereigene oder z.B. von Viren) präsentiert Peptide, die vorher phagozytiert wurden interagieren mit CD8+ Zellen körpereigene präsentierte Proteine führen nicht zur Aktivierung von Immunzellen, da diese CD8+ Zellen vorher aussortiert werden! interagieren mit CD4+ Zellen erkennt und bindet die präsentierten Antigene (mit deiner variablen Region) konstante Regionen binden und interagieren mit dem MHC-Komplex (I oder II) Co-Rezeptor: CD4 oder CD8 unreife T-Lymphozyten haben noch keinen TZR und keinen Co-Rezeptor Duale Reihe Physiologie Blut, sek. lymphatische Organe Aktivierung durch Antigenpräsentation Thymus Knochenmark Proliferation, Differenzierung CD4 CD4 TZR neg pos Apoptose Apoptose T-Helferzelle zytotoxische T-Zelle neg CD8 lymphoide Stammzelle doppelt neg. Thymozyt doppelt pos. Thymozyt CD8 einfach pos. Thymozyt reife naive T-Zelle T-Effektorzelle http://physiologie.cc/XVII.7.htm ohne kostimulatorisches Signal werden die TZellen nicht aktiviert (Anergie) oder sterben (Apoptose) ist ein Sicherheitssystem, um überschießende Reaktionen zu verhindern ermöglicht Immuntoleranz, z.B. im Darmgewebe, wo sonst Antigene aus der Nahrung zu Immunreaktionen führen würden https://www.researchgate.net/publication/7614720_Costimulatory_molecules_as_adjuvants_for_immunotherapy/figures?lo=1 Aktivierung von T-Zellen ⇩ Proliferation ⇩ genetisch identische Nachkommen, die sich ebenfalls zu T-Effektorzellen entwickeln Adams et al., Nat Rev Immunology 2020 ein Teil der Zellen wird zu Gedächtniszellen (sowohl T-Helfer, als auch zytotoxische T-Zellen bilden Gedächtniszellen) Menche; Biologie Anatomie Physiologie T-Helferzellen zytotoxische T-Zellen Duale Reihe Physiologie = neg. Selektion B-Zell-Rezeptor = Antikörper auf der B-Zellmembran Bindung von B-ZellRezeptor an Antigene T-Zell-unabhängige Aktivierung T-Zell-abhängige Aktivierung T-Zell-unabhängig: • Bindung eines Antigens an den BZell-Rezeptor ⇩ • Proliferation der B-Zelle • Differenzierung zur Plasmazelle • Antikörperproduktion • schwache Antwort Duale Reihe Physiologie T-Zell-abhängig: • Bindung eines Antigens an den B-ZellRezeptor ⇩ • Aufnahme des Antigens • Präsentation über MHCII an T-Helferzelle • Bindung an T-Helferzelle ⇩ • Aktivierung der B-Zelle: • klonale Expansion • Differenzierung zur Plasmazelle • Antikörperproduktion (2000 AK/s) • Bildung von B-Gedächtniszellen • sehr starke Antwort Duale Reihe Physiologie 2 leichte und 2 schwere Ketten Fc-Teil (konstanter Teil): nicht variabel Fab (antigen binding)-Teil: sehr sehr variabel Duale Reihe Physiologie IgG: Blut und Gewebe plazentagängig späte Phase von Erstinfektionen, Zweitinfektionen IgM: frühe Phase von Erstinfektionen AK des AB0-Systems auch als B-Zellrezeptor IgD: nur als B-Zellrezeptor IgA: Plasma und Schleimhäute geht in Muttermilch über IgE: schützt gegen Parasiten bindet an Mastzellen und Basophile(Allergie!) • Rekombination • Klassensprung • somatische Hypermutation • Schlaufenbildung • Deletion • Ligation • 10.000 Kombinationen theoretisch allein für schwere Kette • Kombination schwere und leichte Kette • ca. 1.000.000 Varianten IgM T-Zell-abhängiger Prozess IgG, IgE = Anpassen der AG-Bindungsstelle nach Antigenkontakt durch Punktmutationen (Affinitätsreifung) ADCC: Anlagern von NK-Zellen oder zytotoxischen T-Zellen blockierende AK: AK gegen AK dadurch wird die Wirkung abgeschwächt • Bildung von B- bzw. T- Gedächtniszellen • sehr langlebig • direkte Aktivierung der Gedächtniszellen durch den erneuten Antigenkontakt • zum Vergleich: ruhende Lymphozyten müssen erst reifen • schnellere und effizientere AK-Produktion (gleich IgG) • schnelle Beseitigung der Krankheitserreger ohne Symptomentstehung Duale Reihe Physiologie zentrale Toleranz verhindert die Entwicklung autoreaktiver Lymphozyten periphere Toleranz vermindert die Wirkung reifer, autoreaktiver Lymphozyten T-Zellen: positive und negative Selektion (Thymus) B-Zellen: im KM wird die Zelle getestet - wenn sie körpereigene Strukturen erkennt -> Apoptose oder Runterregulation der Rezeptorzahl B-Zellen: Apoptose, Ausbleiben von Proliferation oder Zytokinproduktion, Unterdrückung der Aktivierung, Verweigerung der Hilfe durch T-Zellen aktiv • abgeschwächte oder abgetötete Erreger oder Toxoide (antigenes Material) passiv • Gabe von fertigen Antikörpern (z.B. IgG HWZ 21 Tage) • Bildung von Gedächtniszellen • keine Bildung von Gedächtniszellen • kein sofortiger Impfschutz • sofortiger Impfschutz • z.B. Corona, Hepatitis, Masern • z.B. Tetanus, Tollwut (nach Kontakt) • spezifische Überreaktion des Immunsystems auf körperfremde (sonst harmlose) Substanzen • Zerstörung gesunder Zellen http://physiologie.cc/Coombs_Gell.html z.B. Asthma Neurodermitis z.B. Transfusionsreaktion z.B. nach Gabe von Antiserum bei Schlangenbiss z.B. Kontaktdermatitis, Glutenunverträglichkeit Anamnese und Untersuchung Infektionen, Häufigkeit Lymphknoten Untersuchungsbefunde ungewöhnliche Keime ungewöhnlich verlaufende Infektionen Labor: Differential-BB Immunglobuline Komplementfaktoren HLA-Typisierung Zytokine FACS ELISA Granuliertheit der Zellen Größe der Zellen Welches sind primäre und welches sind sekundäre lymphatische Organe? Welche Vorgänge finden dort statt? primär: Thymus und KM -> unreife Abwehrzellen reifen zu immunkompetenten Zellen heran sekundär: Lymphknoten, Milz, lymphatische Gewebe der Schleimhäute Antigenerkennung, Vermehrung der Immunzellen Was ist das Komplementsystem? Wie funktioniert es? humorale unspezifische Abwehr ca. 30 verschiedene Proteine Aktivierungskaskade mit Verstärkungswirkung aktiviert durch AG-AK-Komplexe (klassisch), oder Bindung von C3 an bakterielle Antigene, oder Bindung von Mannosebindendem Protein an Mannose von Bakterien • Opsonierung, Chamotaxis, Membranattacke • • • • Welche 2 Merkmale kennzeichnen das spezifische Abwehrsystem? • Spezifität: T-Zell Rezeptor und Antikörper • Gedächtnis Was sind MHC-Moleküle? Welche gibt es und was ist ihre Aufgabe? • Oberflächenmoleküle auf menschlichen Zellen • wichtig für Antigenpräsentation und immunologische Selbsterkennung • Transmembranproteine • MHCI: alle kernhaltige Zellen und Thrombos; präsentieren zelleigene Peptide, Transplantationsantigene • MHCII: auf Antigenpräsentierenden Zellen und Lymphozyten, präsentieren Peptide von außen Wie und wo lernen T-Lymphozyten, fremd und selbst zu unterscheiden? • im Thymus • negative Selektion Wie werden T-Lymphozyten aktiviert? • APC (dendritische Zelle) präsentiert das Antigen (T-Helferzelle) • der aktivierte T-Lymphozyt vermehrt sich und spezialisiert sich weiter • CD8+ Zellen werden durch MHCI-AG aktiviert