Immunology Chapter 1 PDF

LIKIN Salomé Bac 3 VT 2019-2020 - Immunologie : étude du système immunitaire. - Système immunitaire : c’est un système et donc, un ensemble de tissus, de cellule, de molécules qui interagissent entre-elles pour reconnaître et défendre. Ce système discrimine le soi et le non-soi et il est capabl...

LIKIN Salomé Bac 3 VT 2019-2020 - Immunologie : étude du système immunitaire. - Système immunitaire : c’est un système et donc, un ensemble de tissus, de cellule, de molécules qui interagissent entre-elles pour reconnaître et défendre. Ce système discrimine le soi et le non-soi et il est capable de faire la distinction entre le non-soi « méchant » et le non-soi ne posant pas de problème tel que les bactéries de notre microbiote que sont du non soi à ne pas attaquer. C’est en plus un système qui a une mémoire (cela est la base de la vaccination et de l’efficacité de notre système), c’est aussi un système qui sait s’améliorer. En effet, la réponse immune adaptative secondaire est meilleure que la primaire : il y a un mécanisme qui fait que les premiers Ac produits fonctionne bien mais sans plus. Et puis, au fur et à mesure, les Ac seront de la « haute couture », ils vont s’améliorer et seront + spécifiques contre un pathogène. Notre système immunitaire est capable de répondre et de nous défendre face à une très grande diversité de microorganisme (bactérie, champignon, vers extracellulaire, viru, etc.) / de menace. Cependant, il y a tout de même des choses qu’il n’arrive pas à discriminer : il y a des dangers que le système immunitaire ne voit pas et ne verra jamais tel que par exemple les prions qui sont des protéines pathogéniques lorsque leur structure spatiale est altérée. Le fait est qu’on produit nous-même ces protéines-là, donc le système immunitaire ne sait pas se défendre contre elles. Notre système immunitaire possède une mémoire : un vaccin confère parfois une mémoire à vie mais tous les vaccins ne font pas cela et ont souvent besoin d’un rappel. Le fait est que cela nous illustre bien que notre mémoire immunologique peut durer toute notre vie : il y a des lymphocytes mémoires qui se reproduisent, se divises et leurs descendants reste pendant des décennies. → Notre système immunitaire possède donc bien une mémoire. 1 LIKIN Salomé Bac 3 VT 2019-2020 Parfois, notre système immunitaire déraille : - Immunodéficience : il y a des individus qui ont des déficiences immunologiques parce qu’ils ont un gène ou l’autre qui ne fonctionne pas, - Auto-immunité : Le système immunitaire s’en prend à du non soi qui n’est pas dangereux et lance une réponse immune qui est délétère pour l’hôte. - Hypersensibilité : Le phénomène d'hypersensibilité allergique est une réponse immunitaire disproportionnée par rapport à la dangerosité de l'intrus qui peut notamment être une bactérie, un virus, une toxine, une endotoxine ou un allergène. Le système immunitaire pose un gros problème lors du transplant, c’est pour cela que lors d’un transplant on va chercher les tissus les plus proches, les plus histocompatible possible. Notre système immunitaire doit nous protéger contre les cellules cancéreuses mais cela ne fonctionne pas tout le temps : les cellules cancéreuses sont passées maître dans l’art de calmer le système immunitaire. On verra que le S.I possède 2 branches : une branche qui attaque et une branche qui est censée contrôler/ calmer les réactions immunes. Et bien les cellules tumorales utilisent cette 2ème branche à leur avantage pour inhiber les réponses immunes. 1. Historique : On trace le mot immunité à un événement qui a eu lieu 400 année avant JC lorsqu’il y a eu une peste incroyable. Seuls ceux qui ont contracté et guéri de cette maladie peuvent s’occuper des malades parce qu'ils ne la contracteront plus une seconde fois cette maladie. On a donc remarqué que l’immunité existait. ➔ Cela est le premier phénomène immunitaire qui est rapporté dans l’histoire humaine. i. L’immunologie est née des premières vaccinations : La vaccination est ce qui va mener à l’étude du système immunitaire. En 1796, Jenner a remarqué que les individus qui pouvaient être en contact avec la variole de la vache développaient une petite variole bien moins grave mais qui permettait, lorsqu’on avait contracté la variole de la vache, d’être protégé contre la variole humaine. À cette époque on ne sait pas encore comment le système immunitaire fonctionne. 2 LIKIN Salomé Bac 3 VT 2019-2020 En 1879, Pasteur montre que l’on peut vacciner contre bien d’autre chose. Il a fait une expérience montrant comment vacciner des poules contre le choléra en cultivant ces bactéries et puis en les injectant fraiches à ses poules. 2 jours plus tard, toutes les poules sont mortes. Il fait la même expérience sauf qu’il laisse trainer sa culture : les bactéries se divisent et puis meurent puisqu’il n’y a plus de substrats permettant aux bactéries de se nourrir. Il injecte cela aux poules et il remarque que les individus survivent. Ensuite lorsqu’il injecte des nouvelles bactéries bien vivantes, les poules qui ont été vaccinées survivent. ➔ Il a montré ici comment créer un vaccin : on prend un pathogène et on l’atténue. Un peu plus tard, il met au point son vaccin contre la rage : il prend du système nerveux de chien infecté par la rage et avec cela, il infecte des lapins qui développent l’infection et puis il propage ce virus de lapin en lapin : cela permet de cultiver son virus (on ne savait pas à l’époque cultiver un virus autrement qu’en infectant un hôte) et désadapte le virus puisqu’en changeant d’hôte, la pression de sélection sur le virus est différente. Désadapter le virus c’est sélectionner des quasi-espèces différentes qui seront plus adaptées à l’hôte nous intéressant : l’homme. Ensuite, il purifie sont virus : il prend ensuite les cerveaux des lapins et les déshydrate. Ensuite Pasteur vient injecter un enfant mordu par un chien enragé avec les différents extraits des tissus neuronaux de lapin qu’il a séché pendant 15 jours. En parallèle, Pasteur injecte ses « vaccins » au lapin. Le fait est que ces lots ci ne sont pas infectieux et n’induisent pas la rage chez les lapins. Par contre les lots où la moelle a été déshydratée depuis à peine qlq jour induit toujours la rage. En fait, Pasteur a injecté du virus mort inactivé à l’enfant et celui-ci s’est protégé. Et puis même en injectant du virus vivant à l’enfant, celui-ci est tout de même protégé contre lui. 3 LIKIN Salomé ii. Bac 3 VT 2019-2020 La vaccination comme moyen d’éradication des maladies : La vaccination a permis d’éradiquer certaines maladies et pourrait être capable, un jour, d’éradiquer la polio qui est une maladie virale dont le seul hôte est l’homme. Lorsqu’on vaccine contre la variole, on injecte bien le virus vivant dans le bras des personnes. En fait, ce n’est pas une injection c’est un piquage où on lèse la peau. Cela crée de l’inflammation et recrute les cellules du système immunitaire inné. Cette procédure à un intérêt étant d’appeler le système immunitaire innée. L’immunité de troupeau est : le phénomène par lequel la propagation d'une maladie contagieuse peut être en rayée si un certain pourcentage des individus est immunisé. Si nous avons une population non immunisée et 2 personnes infectées → La maladie se repends très bien. Si à l’inverse nous avons une population dont la couverture vaccinale est importante, et bien il n’y a beaucoup de personne immunisée et peut de personne non immunisée. Dès lors, si quelqu’un est infecté par une maladie, elle n’arrivera pas ou difficilement à la propager dans la population. Un vaccin ne fonctionnera que si la couverture vaccinale est suffisante. iii. Composants cellulaires et humoraux de l’immunité : En 1883, Metchnikoff fut le premier individu à s’intéresser aux cellules blanches du sang et constate que lorsque ces cellules sont au contact avec des µorg, certaines de ces cellules sont capable de les ingérer. Il nomme ces cellules les phagocytes. Ce sont en fait des macrophages. Il observe que ces macrophages sont plus actifs chez les animaux immunisés, donc il se dit que l’immunité sont des cellules. 4 LIKIN Salomé Bac 3 VT 2019-2020 À la même époque, 2 personnes ont fait des expériences sur un cochon d’inde auquel ils ont injecté une dose sous léthale de la toxine bactérienne de la souche A. Ils prennent le sérum de cet animal et le transfert à un autre animal avec cette fois-ci, une dose létale de la toxine bactérienne A → Il ne se passe rien, l’animal est protégé. Si maintenant ils prennent un sérum d’un individu qui n’a pas rencontré de toxine et qu’ils injectent cet animal avec une dose léthale, l’animal meurt. Par contre, s’ils injectent l’animal avec un sérum provenant d’une autre souche, l’animal meurt toujours. Donc, ces chercheurs montrent que la protection ne vient pas des cellules mais d’agents solubles présent dans le sérum faisant que l’animal va être protégé. C’est soit des cellules, soit un agent soluble ou bien soit les 2. Ces agents solubles vont d’abord être appelés : antitoxines, précipitines, agglutinines parce que ce sont composants du sérum capable de neutraliser/précipiter/agglutiner toxines et bactéries. Ils vont être renommées plus tard : immunoglobulines = Ig= anticorps = Acteurs de l’immunité humorale (humeurs = fluides contenus dans l’organisme). Ces Ac sont produits par des LB (provenant de la Bourse de Fabricius chez les oiseaux ou de la moelle osseuse chez les mammifères). On connait maintenant les acteurs cellulaires et moléculaires de la réponse immune mais on ne sait pas comment le système peut reconnaitre un pathogène. iv. Théorie sélective : Une cellule exprimerait un grand nombre de récepteurs/ de chaînes latérales et une fois que cette cellule reconnait sont pathogène, elle n’aurait sélectionné que ce récepteur à et l’aurait produit sous forme d’agent soluble. ➔ Cela est faux mais est une bonne idée. Ce qu’il se passe vraiment, c’est de la sélection clonale : un lymphocyte exprime un seul récepteur et donc on a toute une librairie de lymphocytes qui expriment des récepteurs différents. Et, lorsque ce récepteur lie un pathogène, il y a sélection et expansion de celui-ci. 5 LIKIN Salomé Bac 3 VT 2019-2020 2. Réponse immune mammalienne : i. Diversité des pathogènes et barrières anatomiques : Un des premiers constituant de notre système immunitaire sont les barrières anatomiques → C’est éviter en premier lieu que les pathogènes rentrent dans l’hôte via différentes barrières qui sont : la peau, la muqueuse et le PH acide de l’estomac, du vagin et de la transpiration. Un même microorganisme (e.g. E coli) sera considéré comme un commensal si présent dans microbiote intestinal mais comme un pathogène s’il est présent dans le sang. Le type de pathogène (virus, bactérie, parasite, champignon, etc.) et le site d’infection (entaille dans la peau, infection pulmonaire, digestive, etc.) vont orienter la réponse immune : Quand le pathogène va être mangé par un macrophage, il va y avoir un signal du S.I inné qui va dire au S.I adaptatif qu’il y a un virus, une bactérie, etc. Et dès lors, il va y avoir une orientation du système immunitaire inné pour lui dire quel est le type de pathogène → On ne combat pas un virus de la même façon qu’on combat un vers intestinal. Cela est la polarisation qui se fait par le S.I inné. Un site immuno privilégié sont des endroits de notre organisme qui serait +/- épargnés par le S.I : ce sont des structures importantes chez l’homme. On les pensait complètement dépourvu de S.I mais c’est de moins en moins le cas. Un bel exemple : la maman et le fœtus ont des CMH différents. Le S.I de la mère doit éviter de reconnaître le fœtus comme un non-soi. Il va y avoir tout un mécanisme qui va permettre au S.I de la mère de ne pas attaquer le fœtus. ii. Reconnaissance du pathogène et orientation de la réponse : La reconnaissance du pathogène par une interaction entre le pathogène (fragments antigéniques ou substances secrétées) et des molécules de reconnaissance exprimées par l’hôte. Les virus, bactéries et parasites intracellulaires pourront être reconnus par molécules de reconnaissance intracellulaire et induisent l’apoptose ou alors, la cellule sera détruite par l’aide de LT cytotoxiques. Ces LT cytotoxiques, lorsqu’ils détectent une infection virale, vont dire à la cellule « toi tu fais qqch de louche il faut que tu meures ». Les bactéries, champignons et parasites extracellulaires pourront être reconnus par molécules de reconnaissance probant l’espace extracellulaire. Cela est + une réponse grâce aux anticorps, à la phagocytose et à l’expulsion. 6 LIKIN Salomé Bac 3 VT 2019-2020 Les différentes voies de la réponse sont interdépendantes et partiellement redondantes. - PAMPs = pathogene-associated molecular patterns = toutes les molécules qui sont +/associées à des pathogènes tel que le LPS, la flagelline, la chitine, etc. Ces molécules seront reconnues par un récepteur appelé PRR. - PRR = pattern recognition receptors = récepteurs reconnaissant un spectre défini de PAMPs. ➔ Ces PRR sont encodés dans la lignée germinale : on a un répertoire de PRR (une centaine) et ce répertoire reconnait un spectre défini de PAMPs. - BCR et TCR sont des récepteurs aillant une diversité infinie. Comment est-il possible d’avoir une diversité de reconnaissance qui est quasiment infinie alors que dans notre génome il n’y a pas la place pour encoder des milliers de récepteurs ? Les BCR et les TCR sont diversifiées par le réarrangement de notre génome : dans certaines de nos cellules (LT et LB), le génome B et T est muté/ modifié par des enzymes qui vont couper/ muter les gènes particuliers de ces LB et de ces LT. Cela génère le répertoire du BCR et du TCR. iii. Discrimination soi et non-soi : La délétion = le S.I est capable de de discriminer le soi et le non soi. Lors de la formation de lymphocyte, il y a toute une étape où les BCR et les TCR vont être générés. Ils sont générés par mutation et c’est totalement du hasard. Le problème est qu’à la loterie, parfois on gagne et on a un BCR et un TCR qui est intéressant mais parfois, on perd et on fait un BCR et un TCR qui sont capable de reconnaître des structures du soi. Les cellules reconnaissant le soi vont être détruites ou rendue tolérante. Donc, ici on a sélectionné des LT ou des LB qui sont spécifique du non-soi et ensuite, ces lymphocytes vont, lorsqu’ils vont reconnaître leur antigène, subir une sélection clonale et faire plein de copie d’eux-mêmes. 7 LIKIN Salomé iv. Bac 3 VT 2019-2020 Immunité innée et immunité adaptative : Immunité innée Immunité adaptative - Immunité la plus primitive parce que quand on compare le S.I de différente forme de vie, le système adaptatif est arrivé plus tard. - C’est la réponse rapide (qlq minutes, heures après l’infection) → la première lorsque le pathogène arrive. - Vient beaucoup plus tard (on parle de jours après l’infection). - Reconnaissance par PRR. - Est basée sur les BCR et le TCR. - Parfois cette réponse suffit et on n’a pas besoin d’une réponse adaptative. - Cela fonctionne grâce à des protéines du complément (pas des Ac) et les phagocytes. - Élimine les pathogènes grâce aux anticorps, apoptose et phagocytose. - Ce système n’a pas de mémoire, il est rapide mais ne fera pas mieux la prochaine fois. - Elle est capable de mémoire. - Un autre de ses rôles est d’orienter la réponse adaptative et de lui dire « les gars on est face à un virus » ou alors « les gars on est face à un ver ». - Elle est capable de s’améliorer : après qlqs jours, les anticorps vont s’améliorer et seront capable d’une meilleure affinité par rapport aux antigènes. Tout cela communique avec des contacts entre les cellules et les messagers chimiques du S.I : les cytokines. Ce schéma nous prouve bien que notre réponse innée est directe et ne s’améliore pas mais c’est la première à apparaitre tandis que la réponse adaptative vient après qlqs jours et puis, lors du 2ème contact est plus efficace. 8 LIKIN Salomé Bac 3 VT 2019-2020 Schéma résumant la réponse adaptative : Le LB reconnait l’antigène et se différencie en plasmocyte. Le LB a besoin d’un LT helper Le LB reconnaissant l’antigène et se différenciant en plasmocyte. Il a besoin d’un LT helper : il ne suffit pas qu’un pathogène s’accroche au BCR du LB, le S.I va vérifier l’information et si elle n’a pas une autre cellule ( LT helper) qui lui dit « le pathogène que tu as vu sur ton BCR, moi aussi je l’ai vu », ça n’ira pas. C’est vraiment le principe du fonctionnement du S.I qui doit regrouper l’information parce que si non le risque serait d’avoir une réponse immunitaire qui produise des Ac contre quelque chose qui n’est, finalement pas dangereux. Exemple d’un déroulé de réponse immune : une bactérie vient sur la muqueuse respiratoire supérieure. Si cette bactérie libère des facteurs de virulence lui permettant de traverser l’épithélium de l’hôte, la bactérie risque de rencontrer une cellule phagocytaire. Ce phagocyte/ ce macrophage résident va avoir tendance à manger la bactérie et puis, la première chose qu’il va faire c’est appeler ses « copains » en utilisant des cytokines afin que d’autre macrophage (et surtout des neutrophiles) arrivent. La deuxième chose qu’il va faire va être de rapporter l’information aux ganglions (il est capable de migrer) pour lui montrer que ce qu’il vient de trouver n’est pas top. 9 LIKIN Salomé Bac 3 VT 2019-2020 Et puis quand il est dans le ganglion, il va présenter ce qu’il a trouvé sur son CMH I ou II ce qu’il a trouvé à des LB et des LT et là, si tout est bien reconnu par les 2 cellules, alors le LB va être rassuré et va se différencier en plasmocytes et balancer des anticorps partout. On finira par des cellules mémoires qui vont retourner dans la moelle pour la prochaine fois. 3. Quand l’immunité défaille : C’est quand l’immunité s’attaque à qqch qui n’est pas dangereux ou alors, elle ne fait rien alors qu’il y a un problème majeur. i. Réaction d’hypersensibilité : C’est en fait une réponse immune très intensive contre quelque chose qui n’est pas dangereux. Un choc anaphylaxie est une réponse immune très intensive contre qq chose qui n’est pas dangereux. En 1902, 2 chercheurs tentent d’immuniser des chiens contre une toxine de méduse. Ces chiens ont été injectés avec une dose sub-létale de toxine de méduse. Lors de la seconde injection, même avec des doses infimes, réaction immédiate et létale. Donc, vacciner n’est pas si simple que ça : il ne suffit pas juste d’injecter la toxine, attendre et d’espérer que la protection se fasse. C’est de la que vient le terme anaphylaxie : anti-protection = c’est le contraire de la vaccination. ii. Maladie auto-immune : Exemple : la sclérose en plaque = attaque de la couche protectrice des neurones. → Réponse immune contre nos protéines du soi. On ne sait pas pourquoi cela arrive. iii. Déficiences immunitaires : = absence/ inefficience de la réponse immunitaire. - 10 Déficience immunitaire primaire : dues à des défauts génétiques Déficience immunitaire secondaire : dues à des agents physiques, chimiques ou biologiques (ex : SIDA). LIKIN Salomé iv. Bac 3 VT 2019-2020 Transplantation : On va favoriser des transplants les plus proches génétiquement parlant si non, on aura des rejets. Le problème avec la transplantation c’est qu’on peut avoir des rejets : Lorsqu’on a un patient leucémique et qu’on vient détruire sa moelle/ son S.I et puis on lui regreffe un nouveau S.I. Parfois ce n’est pas le sien et le greffon peut attaquer l’hôte comme étant du non soi. Mais parfois, la transplantation a des avantages : On fait la même chose que ci-dessus mais ici le greffon attaquera les cellules cancéreuses. v. Cancer : Le cancer est un échec du S.I : les cellules cancéreuses qui devraient être reconnues comme non-soi sont reconnues comme étant des cellules du soi alors qu’elles devraient l’être. En fait, les cellules cancéreuses vont générer autours d’elle un environnement immunosuppresseur. Normalement, on possède des cellules qui sont spécialisées dans la destruction des cellules cancéreuses (LT cytotoxiques, Natural Killer) et bien, quand bien même, les LT circulent autours des tumeurs et ne font rien parce qu’ils sont calmés par les cellules cancéreuses. En 2018, 2 chercheurs se sont intéressés à l’inhibition de la régulation. On a une cellule cancéreuse reconnue par un TCR mais la cellule exprime un ligand d’un récepteur que le TCR utilise aussi et cela envoie un message au TCR pour dire qu’en fait ça va bien. Dès lors, le LT, ne va pas venir tuer la cellule tumorale. 11 LIKIN Salomé Bac 3 VT 2019-2020 Une grande avancée de la lutte contre les cancers sont d’utiliser des Ac qui viennent lier ce récepteur et donc, le LT peut venir tuer la cellule cancéreuse. À retenir : il y a bien un bras armé du S.I mais aussi un bras suppressif/ tolérogène. Lorsque le bras armé est trop puissant, on a des maladies auto-immunes, des mécanismes d’hypersensibilité. Lorsque le bras suppressif est trop puissant, on peut avoir des développements de cancer ou d’immuno-déficience. À retenir : 1. Cellules du système immunitaire : - Hématopoïèse = prolifération et différenciation de cellules souches multipotentes, engendrant plusieurs générations de progéniteurs dont la différenciation terminale fournit les trois lignées de cellules sanguines matures : érythrocytes, leucocytes et plaquettes. ➔ Toutes nos cellules immunes naissent dans la moelle à partir de cellules souches hématopoïétiques pluripotentes = hématopoïèse. 12