Immunchemie II 1 PDF

Immunchemie II 1. Erkennung von Pathogenen (PAMP, PRR: TLR) Kontakt —> Aufnahme —> Zerstörung *Pathogene besitzen spezifische Strukturen auf ihrer Oberfläche: Proteine, KH, Lipide, DNA, RNA… PAMP => PAMP = Pathogen Associated Molecular Patterns … PAMPs stellen Gefahrensignale für das IS dar. … werde...

Immunchemie II 1. Erkennung von Pathogenen (PAMP, PRR: TLR) Kontakt —> Aufnahme —> Zerstörung *Pathogene besitzen spezifische Strukturen auf ihrer Oberfläche: Proteine, KH, Lipide, DNA, RNA… PAMP => PAMP = Pathogen Associated Molecular Patterns … PAMPs stellen Gefahrensignale für das IS dar. … werden von spez. Rezeptoren durch Zellen (va. d. MPS) erkannt. … Monozyten (Blut) wandern ins Gewebe ein, und werden dort zu Makrophagen DAMP => Danger- associated molecular patterns Formylpeptidrezeptor Beginn der Proteinbiosynthese: Bei Prokaryoten immer Methionin, gekoppelt an Formyl-Gruppe. N-Formylmethionin gibt deshalb Aufschluss auf bakterielle Infektionen. —> klassisches PAMP PRR => PRR = Pattern Recognition Receptors … auf phagozyitierenden Zellen 1). Toll-Like-Rezeptoren (TLR) > Sind Transmembranproteine > TLR auf: Monozyten, Makrophagen, Dendritischen Zellen (zT auch B-Zellen und aktivierten T-Zellen) > bisher 10 TLR im Menschen identifiziert (unterschiedliche Liganden und Funktionen) > es gibt intrazelluläre und TLR auf der Plasmamembran … sie spielen eine entscheidende Rolle bei der Erkennung bakterieller Infektionen … bei der Auslösung von Entzündungreaktionen ist NFkB einer der wichtigsten Transkriptionsfaktoren. TLR —> lösen eine zelluläre Signalskaskade aus (= NFkB- Signalweg) Die Bindung an prokaryotische Moleküle aktiviert die TLR-assoziierte Serin/ Threonin- Kinase IRAK und führt schließlich zur Aktivierung des TF NFkB. Dieser aktiviert die Transkription von Genen, die für Entzündungs- und Immunreaktionen von zentraler Bedeutung sind. 75 - LPS (Lipopolysaccharid einer bakteriellen Membran) bindet an LBP (LPS-Bindeprotein des Serums) —> Übertragung auf CD14, welches über GPI-Anker in der Plasmamembran verankert ist. - Übertragung d. LPS auf Proteinkomplex (TLR4 und Protein MD-2) - Initiierung der Signalkaskade —> Aktivierung NFkB —>CD14 ist Leitmarker für Monozyten 2). Formylpeptid-Rezeptoren > zytosolische Rezeptoren > erkennen zB virale RNA, Silikate, Harnsäurekristalle > Bildung eines intrazellulären Inflammasoms 3). Scavenger-Rezeptoren > zytosolische Rezeptoren > erkennen zB virale RNA, Silikate, Harnsäurekristalle > Bildung eines intrazellulären Inflammasoms —> ZB CD36 (ermöglicht Makrophagen die Aufnahme von Vesikeln die durch Apoptose überbleiben) oder SR-B1 (Übergabe von Cholesterinestern von HDL an Hepatozyten) 4). NOD-like Rezeptoren > zytosolische Rezeptoren > erkennen zB virale RNA, Silikate, Harnsäurekristalle > Bildung eines intrazellulären Inflammasoms 76 > zytosolische PRRs > NOD1 und 2 reagieren auf Peptidoglykan bakterieller Zellwände und veranlassen Aktivierung des TF NFkB NOD-Proteine = Nucleotide Oligomerization Domain Mutationen im NOD2 sind verantwortlich für 25% von Morbus Crohn Was geschieht mit Antigenen, die zu groß sind, um phagozytiert zu werden? > Proteasen greifen die Parasiten an (! -> Gefahr: Proteasen der Granulozyten können in die Blutbahn gelangen —> greifen dann das Epithel an und können dieses abbauen) > Beispiel: Elastin (dehnbares Protein größerer Blutgefäße und der Lunge) —> proteolytischer Abbau von Elastin durch Unkontrollierte Aktivität der Granulozyten- Protease Elastase —> Besonders gefährdet ist das Lungenepithel —> Gefahr; Lungenemphysem —> Folge: Elastizitätsverlust und Überblähung, irreversible Atemstörung > In-Vivo Hemmunf der Elastase: Im Plasma befindet sich der spezifische Inhibitor alpha-1- Antitrypsin der mit Elastase einen Komplex bildet und sie inaktiviert. 2. Die Zellen des IS - Hämatopoese: alle Blutzellen leiten sich aus einer gemeinsamen pluripotenten hämatopoesischen Stammzelle ab - Für die Hämatopoese werden zahlreiche Zytokine benötigt. - ua. Stammzellfaktoren, IL, EPO, Thrombopoetin, CSF (=Colony Stimulating Factors) 77 A) Lymphatische Vorläuferzelle: > Kleiner Lymphozyt - T-Lymphozyt — CD3 — Immunregulation und Zytolyse - B-Lymphozyt — CD19 — AK-Produktion > Plasmazelle > NK (Natürliche Killerzelle) — CD16, CD56 — Zytolyse B) Myeloische Vorläuferzelle: > Megakrayoblast — Thrombozyten > Proerythroblast — Erythrozyt > Mastzelle — Freisetzung von vasokonstriktiven u. Entzündungsmediatoren > Myeloblast - Monozyt —> Makrophage / Dendritische Zelle — CD14 - Eosinophiler Granulozyt - Neutrophiler Granulozyt - Basophiler Granulozyt T-Lymphozyten - gebildet im KM, Reifung im Thymus - Thymus = primäres lymphatisches Organ der T-Zellen - Reifung durch Somatische Rekombination = Neuanordnung von Gensegmenten - ca. 80% aller Lymphozyten Während der Reifung sterben 98% aller T-Zellen durch Apoptose 1) Positive Selektion: Es reifen nur T- Zellen, die an MHC-I oder MHC-II der kortikalen Epithelzellen des Thymus binden. 2) Negative Selektion: Abbau von T-Zellen, die körpereigene Proteine bekämpfen würden. Abbau erfolgt an den dendritischen Zellen und Makrophagen Reife T-Zellen exponieren an ihrer Oberfläche: a) Den T-Zell- Rezeptor b) Den CD4-Co-Rezeptor (CD4+-T-Zellen —> Bindung an MHC-II) oder c) Den CD8-Co- Rezeptor (CD8+-T-Zellen —> Bindung an MHC-I) —> T-Zellen binden keine löslichen Antigene, sondern nur Antigene, die ihnen präsentiert werden. T-Helferzellen Regulation der Immunantwort Sind Effektorzellen mit CD4+-Co-Rezeptoren binden an MHC-II 2 Klassen: a) TH1 — binden an MHC-II von Makrophagen (Aktivierung) > Erreger wird abgetötet (M prod. toxische Substanzen) b) TH2 — binden an MHC-II von B-Zellen (Aktivierung) > Proliferation, Klassenwechsel (IgM zu IgG), Sekretion der AK 78 A) Lysosom —> MHC-II (APC) —> T-Helferzelle (CD4+) B) Virus —> Proteasom —> MHC-I —> T- Killerzelle (CD8+) Zytokine: IFN-gamma und IL-2 zur Stimulation IL-4-6 Für Klassenwechsel, Bildung der eigenen Vermehrung (IL) und von B-Zell-Klon, Sekretion v. AK Aktivierung der Maktophagen (IFN) Zytotoxische T-Zellen Gezieltes Abtöten infizierter körpereigener Zellen Sind Effektorzellen mit dem CD8-Co-Rezeptor auf der Zelloberfläche binden an MHC-I Proteine der Zielzelle Zytotoxizität: Sezernieren Perforin mit Granzymen (=Proteasen) —> Apoptose der Zielzelle Exponieren des Fas- Liganden —> Apoptose der Zielzelle Das Antigen wird im Proteasom abgebaut; Abbau endogener Proteine: virale Proteine, Tumorzellen, körpereigene… Peptidfragmente werden an MHC-I exponiert B-Lymphozyten - Bildung und Reifung im KM - Differenzierung in den sekundär lymphatischen Organen (Adenoide, Tonsillen, Milz, Lymphknoten, Peyersche Plaques, Appendix) - Funktion: Diff. zu Plasmazellen f. AK-Produktion Reifung: B-Zellen, deren AK körpereigene Strukturen binden, gehen im KM durch Apoptose zugrunde. ca. 10% der ursprünglichen B-Zell-Population gehen in die Blutbahn. Zunächst produzierte AK sind in der Plasmamembran als B-Zell-Rezeptor verankert. (AKs liegen dabei immer als Monomer vor, auch IgM!) Nach der AG-Präsentation: 1) Bindung von TH2-Helferzelle über T-Zell-Rezeptor und CD4 2) Proliferation der B-Zelle —> B-Zell-Klon entsteht 3) Wechsel der AK-Klasse —> Isotopenswitch 79 Deletion und Neukombination von DNA-Abschnitten, je nach Deletion produziert die B-Zelle künftig IgG, IgA, IgE => lösöiche AK entstehen —> bei Mutation in CD40L werden nur IgM produziert (kein Isotopenwechsel) Exkurs: Haptene Problem: kleinere Moleküle (Penicillin, Digoxigenin) lösen keine Immunantwort aus. Hapten = an ein Trägermolekül gekoppeltes kleines Molekül —> Durch Kopplung wird das kleine Molekül nun immunogen und die IA wird ausgelöst. Natürliche Killerzellen - gehören zum angeborenen IS - sind weder B- noch T-Lymphozyten - wirken analog zu den zytotoxischen T-Zellen: schnelle Reaktion auf infizierte Zellen, Auslösen der Apoptose - Wenn sie an MHC-I (=Ausweis aller kernhaltiger Zellen) gebunden sind; inhibiert - Wenn kein MHC-I vorhanden (zB bei Viren-Befall oder Malfunktion): Aktivierung