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M - 19 de marzo de 2024 “Antihistamínicos” *Dentro de los mastocitos se encuentran gránulos, los cuales contienen histamina; para poder liberar la histamina, el gránulo primeramente debe de romperse en un proceso que se llama desgranulación. Histamina Funciones: Mediador de la inflamación. Secreción...

M - 19 de marzo de 2024 “Antihistamínicos” *Dentro de los mastocitos se encuentran gránulos, los cuales contienen histamina; para poder liberar la histamina, el gránulo primeramente debe de romperse en un proceso que se llama desgranulación. Histamina Funciones: Mediador de la inflamación. Secreción de ácido clorhídrico. *Debido a ello, los antihistamínicos en ocasiones son utilizados para tratar la gastritis. Neurotransmisor en el SNC y SNP. Inmunomodulación. Cardiovascular Respiratorio Vasodilatación, aumento de la permeabilidad, disminución de las resistencias periféricas, hipotensión, taquicardia. Broncoconstricci ón, disminución de la capacidad vital. Digestivo Piel Aumento en la Prurito, dolor, secreción de HCL, triple respuesta: contracción del edema, eritema, músculo liso. areola. *¿En dónde se ubica la histamina? Principalmente en pulmones, piel, o en células como los mastocitos y basófilos. La histamina también ocurre como un componente de venenos y en secreciones de picaduras de insectos. Síntesis: La síntesis de la histamina se lleva a cabo en los mastocitos y basófilos en el sistema inmune (se almacena en los gránulos). Las células tipo enterocromafines (ECL, por sus siglas en inglés). En la mucosa gástrica, y algunas neuronas en el SNC que utilizan la histamina como neurotransmisor. *¿En dónde ocurre la síntesis de histamina (es decir, el cambio de histidina a histamina por la enzima descarboxilasa)? En las células enterocromafines, ¿dónde se encuentran estas células? En la mucosa gástrica, en neuronas y en el sistema inmune. Liberación: Estímulos que liberan histamina: Térmicos (frío). *El frío es un mecanismo que activa la liberación de histamina. ”Alergia al frío”. Toxinas y venenos. Enzimas proteolíticas (rupturas celulares). Fármacos que aumentan la liberación → bloqueadores neuromusculares y morfina. Fármacos que disminuyen la liberación → glucocorticoides, antiinflamatorios, agonistas beta-2 (broncodilatadores). Mecanismo de acción: *Existen cuatro receptores para la histamina: H1, H2, H3 y H4; para fines de examen solo se verán los receptores H1 y H2. *Nota: es muy importante conocer en qué lugares se encuentran ambos tipos de receptores. Principales acciones fisiológicas de la histamina Tejido Efecto Manifestaciones clínicas Pulmonares Broncoconstricción Músculo liso vascular Dilatación de vénulas Eritema postcapilares, dilatación de arteriolas terminales, venoconstriccion. Endotelio vascular Concentración y desprendimiento Edema, de las células endoteliales. urticaria. Nervios periféricos Sensibilización terminaciones aferentes. respuesta de Prurito, dolor. H1 H1 H2 Aumento en la secreción ácida Enfermedad ácido péptica, H2 gástrica. pirosis. Estómago SNC H1 de las nerviosas H1 H1 Mínimo incremento de la Leve. contractilidad y frecuencia cardiaca. Corazón Receptor Síntomas similares al asma Receptor Neurotransmisor Ritmo circadiano, vigilia. Mecanismo de señalización H3 Distribución en tejidos *Unido a la proteína G. Músculo liso, endotelio vascular, cerebro. *Unido a la proteína G. Células parietales gástricas, músculo cardiaco, mastocitos, cerebro. H3 *Unido a la proteína G. SNC, mucosa gástrica. H4 *Unido a la proteína G. Células hematopoyéticas. H2 *¿Qué tipo de receptor activa a las proteínas G? Los receptores metabotrópicos. *Todos los receptores de la histamina son de tipo metabotrópicos. *Las 4 familias de receptores son: metabotrópicos, ionotrópicos, unidos a tirosina cinasa, nucleares. Antihistamínicos Enfermedad tratada Alergia Estrategia Ejemplo de fármacos Administrar un agonista inverso del receptor Difenidramina, de histamina. loratadina. Asma Anafilaxia Prevenir la desgranulación de los Cromolin, nedocromil. mastocitos. *Actúan sobre todo en el sistema respiratorio. Administrar un antagonista fisiológico para contrarrestar los efectos patológicos de la histamina. Epinefrina. *¿Por qué no se administran antihistamínicos en el shock anafiláctico? Debido a que es una emergencia. Antihistamínicos H1 Históricamente, los antihistamínicos H1 eran llamados antagonistas del receptor H1; sin embargo, avances recientes en farmacología de la histamina han mostrado que los antihistamínicos H1 son agonistas inversos en lugar de antagonistas del receptor. 1. No influyen en la formación o liberación de histamina, sino que bloquean la respuesta de un tejido blanco, que está mediada por el receptor. *Los antihistamínicos solamente quitarán los síntomas, pero no el origen del problema (justo como los AINE´s). 2. Más eficaces para prevenir síntomas que para revertirlos una vez que se presentan. 3. Pueden actuar sobre otros receptores. En sistema nerviosos → colinérgicos, adrenérgicos o serotoninérgicos. *Aquí radica el problema de los AH de primera generación. *Al no ser selectivos, los AH pueden unirse a los receptores H1, receptores de serotonina, receptores colinérgicos, etc., ocasionando efectos adversos. *Los antihistamínicos H1 se dividen en dos: primera y segunda generación. *La diferencia entre ambos es que los AH de segunda generación no atraviesan la barrera hematoencefálica. Por ello, los AH de primera generación sí producen sueño, en comparación con los de segunda generación. *La loratadina, a pesar de ser un AH de segunda generación, sí puede provocar sueño. Indicaciones: Las indicaciones para prescribir AH H1 son: alergia, prurito, náuseas, vómito, mareo por movimiento, insomnio. A pesar de las conocidas contribuciones de la histamina en la broncoconstricción y anafilaxia, los antihistamínicos disponibles tienen un papel limitado en el manejo del asma y las reacciones anafilácticas. Clasificación: Antihistamínicos clásicos o de primera generación Antihistamínicos no sedantes Clorfeniramina, difenhidramina, Segunda generación Tercera generación bromfeniramina, meclizina, Loratadina, terfenadina, Desloratadina, fexofenadina, tripolidina, hidroxizina, azelastina. ebastina, epinastina. levocetirizina. *Son poco selectivos en sus *Son más selectivos sobre los receptores H1, por ende, acciones. *Efectos adversos → sedación, son más seguros desde el punto de vista del rendimiento laboral y escolar. somnolencia, aumento del apetito. *Para fines de examen, se encasillarán a todos los antihistamínicos que no sean de primera generación como de segunda generación. Pizotifeno. Efecto inhibitorio polivalente sobre las aminas biógenas, como serotonina, histamina y triptamina. Estos efectos inhibitorios son los responsables de sus propiedades antimigrañosas y de aumento de peso. Farmacocinética: Vida media → 4-6 horas (excepto para meclizina) y los agentes de segunda generación presentan una vida media de 12-24 horas. Absorción rápida (1-2 horas para tener el efecto máximo). Distribución amplia. Metabolismo. Sistemas microsómicos hepáticos. Los AH de segunda generación por sistema enzimático. Metabolizados por el sistema hepático del citocromo P450. La levocetirizina es el enantiómero activo de cetirizina. Azelastina, olopatadina, ketotifeno, alcaftadina, bepotastina y emedastina están disponibles en formulaciones oftálmicas que permiten una administración tisular más dirigida. Azelastina y olopatadina también tienen formulaciones intranasales. Profármaco-metabolitos activos: Hidroxicina → cetirizina Terfenadina → fenoxifenadina Loratadina → desloratadina *Para los profármacos se debe tener en consideración si los pacientes padecen de hepatopatías, porque en caso de presentar alguna, no podrán activar a los profármacos. Usos terapéuticos: Los antihistamínicos orales son los fármacos de elección para controlar: Rinitis. Urticaria alérgica. Alergia/ inflamación Los antihistamínicos oftálmicos, como azelastina, olopatadina, ketotifeno para: Conjuntivitis alérgica. Las propiedades antiinflamatorias de los antihistamínicos H1 son atribuibles a la supresión de la vía NFκB y la reducción subsecuente en la transcripción de citocinas proinflamatorias, quimiotaxis y expresión de moléculas de adhesión. *Los AH pueden ser útiles en el tratamiento de náuseas y mareo por movimiento. *El dramamine (difenhidramina) ha resultado ser muy útil en la cinetosis. Náuseas y mareo por movimiento Insomnio Su mecanismo de acción es inhibir las señales histaminérgicas del núcleo vestibular al centro del vómito en el bulbo raquídeo. Fármacos: Difenhidramina. Dimenhidrinato (una combinación química de difenhidramina y un derivado clorado de teofilina). Ciclicina. Meclicina (vértigo). No suelen ser efectivos si los síntomas ya están presentes y, por lo tanto, deben tomarse antes del viaje programado. Fármacos: Difenhidramina. Doxilamina. Tienen fuertes propiedades sedantes y se usan en el tratamiento del insomnio. Contraindicaciones: Pacientes que requieren mantener el estado de alerta o realizar actividades que requieren precisión. Tienen una alta incidencia de efectos adversos que incluyen tendencia a causar sedación al día siguiente. Los antihistamínicos de segunda generación “no” tienen efectos somníferos. Prurito generalizado Fármacos: Hidroxizina. Doxepina (antidepresivo tricíclico) Son potentes agentes antipruriginosos, efectos importantes a nivel del SNC. Los medicamentos cutáneos de antihistamínicos, que se usan en dermatosis pruriginosas, en forma paradójica pueden causar dermatitis alérgica. *El principal riesgo de un paciente que constantemente se está rascando es la presencia de infecciones. Interacciones farmacológicas: Potenciación de los efectos de otros depresores del SNC, lo que incluye alcohol. *Prohibido tomar alcohol en conjunto con antihistamínicos. Los inhibidores de MAO pueden exacerbar los efectos sedantes y anticolinérgicos de los antihistamínicos. Además, los antihistamínicos de primera generación (difenhidramina y otros) con acciones anticolinérgicas (antimuscarínicas) pueden disminuir la efectividad de los inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, rivastigmina y galantamina) en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Efectos adversos: Los bloqueadores del receptor H1 de primera generación tienen una baja especificidad, interactuando no sólo con los receptores de histamina, sino también con los receptores colinérgicos muscarínicos, receptores α-adrenérgicos y receptores de serotonina. *Efectos adversos → somnolencia, retención urinaria, taquicardia, hipotensión, vértigo, boca seca, aumento del apetito. *Antes de proporcionar un antihistamínico, se debe conocer: edad del paciente, ocupación, conocer si se dedica o no al cuidado de algún tercero, si maneja maquinaria pesada, etc. *El Virlix ® (cetirizina) es muy utilizado en pacientes pediátricos. Antihistamínicos H2 *Los receptores H2 se encuentran principalmente en estómago (y corazón), por esta razón, pueden ser utilizados para la gastritis. Fármacos → cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina. ○ La famotidina es 7.5 veces más potente que la ranitidina. ○ Ranitidina, nizatidina y oxmetidina son 4-10 veces más potentes que cimetidina para inhibir la secreción gástrica. *La ranitidina ya se encuentra fuera del mercado debido a que tenía alta incidencia de causar toxicidad. Menor potencia que los inhibidores de la bomba de protones (ej: omeprazol), a pesar de ello suprimen la secreción gástrica por 24 horas en un 70%. Inhiben principalmente la secreción basal (secreción nocturna). Todos muestran igual eficacia. Efectos adversos: Buena tolerancia Comunes → diarrea, cefalea, somnolencia, fatiga, dolor muscular y estreñimiento. Menos comunes → confusión, delirio, alucinaciones, cefaleas, que ocurren con la administración intravenosa en personas de edad avanzada. Los antagonistas de los receptores H2 causan trombocitopenia. Cruzan la placenta y se excretan en la leche materna. Antihistamínicos de tercera generación: Metabolitos o enantiómeros derivados de los de segunda generación. Su objetivo es aumentar la eficacia sobre los síntomas alérgicos a la vez que se disminuyen las reacciones adversas. Excelentes fármacos, con perfil de seguridad muy bueno, ya que son el componente activo del medicamento, casi no se metabolizan y tienen muy buena actividad antihistamínica, antialérgica y antiinflamatoria. Solo 3 fármacos disponibles → fexofenadina, desloratadina, norastemizol.