Hématologie - ECNI PDF

Hématologie Dans la même collection Anatomie pathologique, par le Collège français des pathologistes (CoPath). 2013, 416 pages. Cardiologie, par le Collège national des enseignants de cardiologie – Société française de cardiologie (CNEC- SFC). 2e édition, 2014, 464 pages. Chirurgie maxillo-facial...

Hématologie Dans la même collection Anatomie pathologique, par le Collège français des pathologistes (CoPath). 2013, 416 pages. Cardiologie, par le Collège national des enseignants de cardiologie – Société française de cardiologie (CNEC- SFC). 2e édition, 2014, 464 pages. Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie, par le Collège hospitalo-universitaire français de chirurgie maxillo­ faciale et stomatologie. 3e édition, 2014, 384 pages. Dermatologie. Réussir les ECNi, par le CEDEF (Collège des enseignants en dermatologie de France). 7e édition, 2017, 440 pages. Endocrinologie, diabétologie et maladies métaboliques, par le CEEDMM (Collège des enseignants d'endocrino- logie, diabète et maladies métaboliques). 3e édition, 2016, 616 pages. Gériatrie, par le Collège national des enseignants de gériatrie (CNEG). 3e édition, 2014, 276 pages. Gynécologie – Obstétrique, par le Collège national des gynécologues et obstétriciens français (CNGOF). 3e édi- tion, 2014, 504 pages. Hépato-gastro-entérologie, par la Collégiale des universitaires en hépato-gastro-entérologie (CDU-HGE). 3e édi- tion, 2015, 512 pages. Imagerie médicale - Radiologie et médecine nucléaire, par le CERF (Collège des enseignants de radiologie de France) et le Collège national des enseignants de biophysique et de médecine nucléaire (CNEBMN). 2e édition, 2015, 632 pages. Immunopathologie, par le Collège des enseignants d'immunologie, 2015, 328 pages. Médecine physique et de réadaptation par le Collège français des enseignants universitaires de médecine physique et de réadaptation. 5e édition, 2015, 312 pages. Neurologie, par le Collège des enseignants de neurologie, 4e édition, 2016, 600 pages. Neurochirurgie, par le Collège de neurochirurgie, 2016, 272 pages. Nutrition, par le Collège des enseignants de nutrition. 2e édition, 2015, 256 pages. Ophtalmologie, par le Collège des ophtalmologistes universitaires de France (COUF). 4e édition, 2017, 336 pages. ORL, par le Collège français d'ORL et de chirurgie cervico-faciale. 4e édition, 2017, 432 pages. Parasitoses et mycoses des régions tempérées et tropicales, par l'Association française des enseignants de para- sitologie et mycologie (ANOFEL). 3e édition, 2013, 504 pages. Pédiatrie, par A. Bourrillon, G. Benoist, le Collège national des professeurs de pédiatrie. 7e édition, 2017, 1016 pages. Réanimation et urgences, par le Collège national des enseignants de réanimation (CNER). 4e édition, 2012, 676 pages. Rhumatologie, par le Collège français des enseignants en rhumatologie (COFER), 2015, 560 pages. Santé publique, par le Collège universitaire des enseignants de santé publique (CUESP). 3e édition, 2015, 464 pages. Urologie, par le Collège français des urologues (CFU). 3e édition, 2015, 440 pages. Hématologie Sous l'égide de la Société française d'Hématologie Coordonné par : Norbert Ifrah Professeur des Universités-Médecin des Hôpitaux Service des Maladies du Sang, CHU Angers Marc Maynadié Professeur des Universités-Médecin des Hôpitaux Pôle de Biologie-Pathologie de CHU de Dijon, Plateau technique de biologie, Dijon 3e édition Elsevier Masson SAS, 65, rue Camille-Desmoulins, 92442 Issy-les-Moulineaux cedex, France Hématologie © 2018 Elsevier Masson SAS ISBN : 978-2-294-75108-0 e-ISBN : 978-2-294-75263-6 Tous droits réservés. Tous droits de traduction, d'adaptation et de reproduction par tous procédés, réservés pour tous pays. Toute reproduction ou représentation intégrale ou partielle, par quelque procédé que ce soit, des pages publiées dans le présent ouvrage, faite sans l'autorisation de l'éditeur est illicite et constitue une contrefaçon. Seules sont autorisées, d'une part, les reproductions stric- tement réservées à l'usage privé du copiste et non destinées à une utilisation collective et, d'autre part, les courtes citations justifiées par le caractère scientifique ou d'information de l'œuvre dans laquelle elles sont incorporées (art. L. 122-4, L. 122-5 et L. 335-2 du Code de la propriété intellectuelle). Ce logo a pour objet d'alerter le lecteur sur la menace que représente pour l'avenir de l'écrit, tout particulièrement dans le domaine universitaire, le développement massif du « photo-copillage ». Cette pratique qui s'est généralisée, notamment dans les établisse- ments d'enseignement, provoque une baisse brutale des achats de livres, au point que la possibilité même pour les auteurs de créer des œuvres nouvelles et de les faire éditer cor- rectement est aujourd'hui menacée. Nous rappelons donc que la reproduction et la vente sans autorisation, ainsi que le recel, sont passibles de poursuites. 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Tél. 01 44 07 47 70. Collaborateurs à la présente édition Coordination de l'ouvrage Norbert Ifrah Marc Maynadié Avec la collaboration des membres du collège des enseignants d'Hématologie Ont contribué à la réalisation de cet ouvrage : Lionel Ades Nadine Ajzenberg Caroline Besson Jean-Yves Cahn Guillaume Cartron Jacques Chiaroni Philippe Colombat Florence Cymbalistta Lydie Da Costa Eric Delabesse Alain Delmer Anne-Marie Fisher Virginie Gandemer V Frédéric Garban Loïc Garçon Hervé Ghesghieres Stéphane Giraudier Steven Le Gouill Yves Gruel Eve-Anne Guery Dominique Helley Mathilde Hunault Arnaud Jaccard Chloé James Bérangère Jolly Olivier Kosmider Thierry Lamy de la Chapelle Xavier Leleu Laurent Macchi Pierre Morange Philippe Nguyen Florence Nguyen-Khac France Pirenne Claire Pouplard Christine Robin Philippe Rousselot  Collaborateurs à la présente édition Jean-François Schved Virginie Siguret Sophie Susen Catherine Thieblemont Valérie Ugo Caroline Vayne Agnès Veyradier Orianne Wagner Ballon Loïc Ysebaert VI Collaborateurs à la précédente édition Coordination de l'ouvrage Norbert Ifrah Jean-Yves Cahn Avec la collaboration des membres de la Commission de pédagogie de la Société française d'hématologie Ont contribué à la réalisation de la précédente édition : Nadine Ajzenberg Georges Andreu Vahid Asnafi Hervé Avet-Loiseau Francis Bauters Carole Beaumont Christian Binet Jean-Michel Boiron Dominique Bordessoule Annie Borel-Derlon VII Frank Bridoux Jean-Yves Cahn Nicole Casadevall Patricia Chavarin Philippe Colombat Marie-Christine Copin François Dreyfus Patrick Fabrigli Thierry Facon Pierre Fenaux Anne-Marie Fischer Michaela Fontenay Olivier Garraud Bernard Grosbois Yves Gruel Marie-Claude Guinier Denis Guyotat Olivier Hérault Roch Houot Mathilde Hunault Norbert Ifrah Arnaud Jaccard Jean-Pierre Jouet Jean-Emmanuel Kahn  Collaborateurs à la précédente édition  édition Jean-Jacques Kiladjian Thierry Lamy Véronique Leblond Jean-Jacques Lefrère Fanny Legrand Tony Marchand Noël Milpied Pierre Emmanuel Morange Philippe Moreau Franck Morschhauser Philippe Nguyen Florence Nguyen-Khac Lionel Prin Sophie Raynaud Christian Recher Hélène Rouard Gilles Salles Clémentine Sarkozy Aline Schmidt Jean-François Schved Gérard Socié Marie-Dominique Tabone VIII Xavier Troussard Valérie Ugo William Vainchenker Norbert Vey Jean-Luc Wautier Marc Zandecki Table des matières Collaborateurs à la présente édition................................................ V Collaborateurs à la précédente édition............................................... VII Abréviations................................................................... XVII I Hématologie cellulaire – Oncohématologie 1 Introduction à l'hématologie.............................................. 3 I. Anatomie de la moelle osseuse................................................ 4 II. Anatomie des organes lymphoïdes............................................. 4 A. Organes lymphoïdes centraux : moelle et thymus................................... 4 B. Organes lymphoïdes périphériques.............................................. 5 III. Hématopoïèse : cellules souches.............................................. 6 IV. Régulation de l'hématopoïèse................................................ 7 A. Facteurs de différenciation terminale........................................... 7 B. Facteurs actifs en amont................................................... 7 V. Physiologie des éléments figurés du sang........................................ 8 A. Globules rouges, ou hématies ou érythrocytes..................................... 8 B. Leucocytes................................................................ 17 C. Plaquettes sanguines........................................................ 21 VI. Exploration du sang et des organes hématopoïétiques............................. 22 A. Hémogramme, ou numération-formule sanguine (NFS)............................... 22 B. Exploration morphologique de la moelle osseuse................................... 22 C. Immunophénotypage par cytométrie en flux....................................... 24 IX D. Cultures de progéniteurs hématopoïétiques....................................... 25 E. Étude cytogénétique et biologie moléculaire....................................... 25 F. Ponction et biopsie ganglionnaire............................................... 26 VII. Présentation schématique des principales hémopathies........................... 26 A. Anomalies par excès de production intramédullaire ou au sein d'un organe lymphoïde.............................................. 27 B. Anomalies par défaut de production intramédullaire................................ 28 C. Anomalies constitutionnelles et acquises des hématies.............................. 30 2 Item 208 – UE 7 Hémogramme chez l'adulte et l'enfant : indications et interprétation......................................................... 31 I. Indications................................................................ 32 II. Valeurs normales.......................................................... 32 A. Hémoglobine et hématies.................................................. 33 B. Leucocytes sanguins : numération............................................. 35 C. Leucocytes sanguins : formule............................................... 35 D. Plaquettes sanguines : numération............................................ 35 III. Principales anomalies de l'hémogramme........................................ 36 A. Anémies............................................................... 36 B. Polyglobulies............................................................ 37 C. Polynucléoses neutrophiles.................................................. 37 D. Myélémies............................................................. 38 E. Neutropénies............................................................ 39 F. Hyperéosinophilies........................................................ 40 G. Hyperbasophilies......................................................... 40 H. Hyperlymphocytoses...................................................... 40 I. Lymphopénies........................................................... 41 J. Hypermonocytoses........................................................ 42 K. Thrombopénies.......................................................... 42 L. Hyperplaquettoses ou thrombocytoses.......................................... 43  Table des matières 3 Item 209 – UE 7 Anémie chez l'adulte et l'enfant........................... 45 I. Définition................................................................ 45 II. Syndrome anémique clinique................................................. 46 A. Interrogatoire........................................................... 46 B. Signes liés à la baisse de l'hémoglobine circulante................................. 47 C. Autres signes à rechercher.................................................. 47 D. Examens biologiques d'orientation devant une symptomatologie anémique................................................... 48 III. Mécanismes des anémies.................................................... 48 IV. Anémies microcytaires...................................................... 50 A. Anémie par carence martiale................................................ 50 B. Anémie inflammatoire, ou anémie des maladies chroniques.......................... 52 C. Syndromes thalassémiques et hémoglobinoses microcytaires.......................... 52 D. Autres causes d'anémie microcytaire........................................... 54 V. Anémies normocytaires non régénératives....................................... 54 A. Anémies multifactorielles................................................... 54 B. Ponction médullaire....................................................... 55 VI. Anémies normocytaires régénératives.......................................... 56 A. Anémie post-hémorragie aiguë et régénération médullaire........................... 56 B. Anémies hémolytiques..................................................... 56 VII. Anémies macrocytaires..................................................... 60 A. Anémies par carence en vitamine B12.......................................... 61 B. Carences en folates....................................................... 63 C. Traitement des anémies par carence en vitamine B12 ou en folates..................... 64 4 Item 312 – UE 9 Leucémies aiguës......................................... 67 I. Facteurs étiologiques........................................................ 67 II. Signes cliniques............................................................ 68 X A. Signes liés à l'insuffisance médullaire.......................................... 68 B. Signes tumoraux......................................................... 68 III. Signes biologiques et diagnostic.............................................. 69 A. Hémogramme............................................................. 69 B. Ponction médullaire......................................................... 69 C. Autres examens............................................................ 74 IV. Diagnostic différentiel...................................................... 75 V. Formes cliniques........................................................... 75 A. LA myéloïdes.............................................................. 75 B. LA lymphoblastiques......................................................... 76 VI. Évolution et traitement..................................................... 76 A. Évolution générale et pronostic................................................. 76 B. Moyens................................................................... 77 C. Conduite du traitement...................................................... 77 D. Résultats.................................................................. 78 E. Rechutes.................................................................. 78 VII. Conclusion................................................................. 78 5 Item 313 – UE 9 Syndromes myélodysplasiques............................ 81 I. Définition, physiopathologie.................................................. 81 II. Facteurs étiologiques....................................................... 82 III. Signes cliniques........................................................... 82 A. Circonstances de découverte.................................................. 82 B. Examen clinique............................................................ 82 IV. Examens complémentaires à visée diagnostique.................................. 82 A. Hémogramme............................................................. 82 B. Myélogramme............................................................. 83 C. Examen cytogénétique....................................................... 84 D. Biopsie médullaire.......................................................... 84 E. Autres examens biologiques................................................... 85 V. Diagnostic différentiel...................................................... 86 VI. Évolution et facteurs pronostiques............................................ 87  Table des matières VII. Traitement.............................................................. 87 A. Traitements de l'anémie des syndromes myélodysplasiques de faible risque............... 88 B. Traitement spécifique des syndromes myélodysplasiques de haut risque.................. 88 6 Item 314 – UE 9 Syndromes myéloprolifératifs............................. 91 I. Syndromes myéloprolifératifs : généralités....................................... 91 A. Définition et classification..................................................... 91 B. Une physiopathologie commune.............................................. 92 C. Circonstances de diagnostic................................................. 92 D. Évolution.............................................................. 92 II. Leucémie myéloïde chronique................................................ 93 A. Définition................................................................. 93 B. Physiopathologie............................................................ 93 C. Circonstances du diagnostic................................................... 93 D. Diagnostic positif........................................................... 93 E. Diagnostic différentiel........................................................ 95 F. Complications et pronostic..................................................... 95 G. Principes du traitement....................................................... 96 III. Polyglobulie primitive....................................................... 97 A. Définition................................................................. 97 B. Physiopathologie............................................................ 98 C. Circonstances du diagnostic................................................... 99 D. Diagnostic positif........................................................... 99 E. Diagnostic différentiel........................................................ 101 F. Complications et pronostic..................................................... 103 G. Principes du traitement....................................................... 103 IV. Thrombocytémie essentielle................................................. 105 A. Définition................................................................. 105 B. Physiopathologie............................................................ 106 C. Circonstances du diagnostic................................................... 106 XI D. Diagnostic positif........................................................... 106 E. Diagnostic différentiel........................................................ 107 F. Complications et pronostic..................................................... 108 G. Principes du traitement....................................................... 109 7 Item 293 – UE 9 Agranulocytose médicamenteuse.......................... 111 I. Définition et mécanismes.................................................... 111 II. Diagnostic positif.......................................................... 112 A. Diagnostic clinique.......................................................... 112 B. Diagnostic biologique........................................................ 113 C. Enquête étiologique en cas d'agranulocytose aiguë médicamenteuse.................... 114 III. Diagnostic différentiel...................................................... 115 IV. Prise en charge d'une agranulocytose fébrile.................................... 115 V. Évolution................................................................ 116 A. Agranulocytose dans le cadre d'une aplasie médullaire postchimiothérapique.............. 116 B. Agranulocytose dans le cadre d'une aplasie médullaire médicamenteuse accidentelle........ 116 C. Agranulocytose aiguë médicamenteuse.......................................... 116 8 Item 315 – UE 9 Leucémie lymphoïde chronique............................ 119 I. Diagnostic positif........................................................... 119 A. Circonstances de découverte................................................ 119 B. Présentation clinique...................................................... 120 C. Diagnostic positif........................................................ 120 D. Autres cadres nosologiques................................................. 122 II. Diagnostic différentiel...................................................... 122 III. Pronostic et évolution...................................................... 123 A. Classification clinico-biologique de Binet.......................................... 123 B. Indications thérapeutiques.................................................... 123 C. Marqueurs pronostiques et prédictifs............................................ 124 IV. Complications............................................................ 124 A. Infections : les complications majeures........................................... 124 B. Anémie hémolytique auto-immune, thrombopénie auto-immune....................... 124  Table des matières C. Insuffisance médullaire....................................................... 125 D. Syndrome de Richter........................................................ 125 E. Cancers secondaires......................................................... 125 V. Notions sur le traitement.................................................... 125 9 Item 317 – UE 9 Myélome multiple........................................ 127 I. Diagnostic positif........................................................... 127 A. Principaux signes cliniques.................................................. 127 B. Principaux signes biologiques................................................ 128 C. Signes radiologiques...................................................... 130 D. Formes cliniques......................................................... 133 II. Diagnostic différentiel...................................................... 134 III. Facteurs pronostiques du myélome............................................ 135 IV. Principales complications.................................................... 135 V. Traitement............................................................... 137 A. Traitement antitumoral....................................................... 137 B. Traitement symptomatique.................................................... 137 C. Évolution sous traitement..................................................... 138 VI. Conclusion.................................................................. 139 10 Item 217 – UE 7 Amyloses................................................. 141 I. Épidémiologie............................................................. 141 II. Diagnostic................................................................ 142 A. Quand suspecter une amylose ?................................................ 142 B. Diagnostic positif d'amylose................................................... 142 C. Diagnostic du type d'amylose.................................................. 143 III. Diagnostic différentiel...................................................... 144 IV. Pathologies associées et examens complémentaires............................... 144 A. Amylose AL............................................................... 144 XII B. Amylose AA............................................................... 145 V. Manifestations cliniques..................................................... 145 A. Amylose AL............................................................... 145 B. Amylose AA............................................................... 148 VI. Traitement............................................................... 148 A. Traitement spécifique........................................................ 148 B. Traitements symptomatiques des différentes atteintes................................ 149 11 Item 216 – UE 7 Adénopathie superficielle................................. 151 I. Diagnostic d'adénopathie.................................................... 151 A. Circonstances de découverte.................................................. 151 B. Diagnostic positif........................................................... 151 II. Démarche étiologique...................................................... 152 A. Éléments de cette démarche................................................... 152 B. Démarche étiologique en présence d'une adénopathie isolée.......................... 153 C. Démarche étiologique en présence d'une poly-adénopathie........................... 155 III. Adénopathies chez l'enfant.................................................. 155 12 Item 316 – UE 9 Lymphomes malins........................................ 157 I. Épidémiologie............................................................. 157 II. Physiopathologie.......................................................... 157 III. Étiologies................................................................ 158 IV. Circonstances de découverte................................................. 158 V. Examens nécessaires pour le bilan clinique initial, d'extension et préthérapeutique....... 159 A. Bilan clinique.............................................................. 159 B. Bilan d'extension............................................................ 160 C. Examens préthérapeutiques................................................... 160 VI. Étude du ganglion prélevé.................................................. 161 A. Examen morphologique...................................................... 162 B. Analyse cytologique......................................................... 162 C. Analyse immunophénotypique................................................. 162 D. Analyse cytogénétique....................................................... 162 E. Analyse moléculaire......................................................... 162  Table des matières VII. Les différents sous types de lymphomes........................................ 163 A. Les lymphomes Hodgkiniens................................................... 163 B. Les lymphomes à petites cellules B.............................................. 164 C. Les lymphomes diffus à grandes cellules B........................................ 166 D. Les lymphomes de Burkitt..................................................... 166 E. Les lymphomes T............................................................ 167 F. Les lymphomes lymphoblastiques............................................... 167 13 Item 213 – UE 7 Syndrome mononucléosique............................... 169 I. Hémogramme et examen du frottis sanguin...................................... 169 A. Hémogramme............................................................. 169 B. Examen du frottis sanguin..................................................... 169 II. Étiologies................................................................ 170 A. Mononucléose infectieuse.................................................. 170 B. Infection à CMV......................................................... 172 C. Toxoplasmose........................................................... 173 D. Autres causes moins fréquentes de syndromes mononucléosiques...................... 173 III. Évolution................................................................ 174 14 Item 272 – UE 8 Splénomégalie............................................ 177 I. Rappel anatomofonctionnel.................................................. 177 II. Circonstances de découverte................................................. 178 III. Diagnostic de la splénomégalie............................................... 178 A. Comment palper la rate...................................................... 178 B. Diagnostic différentiel à la palpation............................................. 178 C. Confirmation de la splénomégalie par l'imagerie................................... 179 IV. Diagnostic étiologique...................................................... 179 A. Démarche clinique initiale.................................................. 180 B. Prescription d'examens complémentaires........................................ 181 XIII C. Ce que l'hémogramme peut apporter.......................................... 181 D. Autres examens à prescrire dans un second temps, et séquentiellement.................. 182 V. Splénomégalie isolée sans signe d'orientation.................................... 182 A. Examen de la moelle osseuse.................................................. 182 B. Si toutes les investigations sont négatives......................................... 183 VI. Splénectomie à visée diagnostique............................................ 183 VII. Prévention et prise en charge des complications infectieuses des splénectomisés........................................................ 183 A. Prophylaxie............................................................. 183 B. Traitement de la fièvre du patient splénectomisé.................................. 183 15 Item 214 – UE 7 Éosinophilie.............................................. 185 I. Diagnostic d'une hyperéosinophilie............................................ 186 A. Circonstances de découverte.................................................. 186 B. Diagnostic positif........................................................... 186 II. Démarche étiologique...................................................... 186 A. Éléments de cette démarche................................................... 186 B. Démarche étiologique en présence d'une HE « réactionnelle».......................... 188 C. Démarche étiologique en présence d'une HE « primitive»............................. 191 16 Item 210 – UE 7 Thrombopénie............................................ 193 I. Circonstances de découverte de la thrombopénie.................................. 193 A. Lors d'un syndrome hémorragique.............................................. 193 B. En l'absence de syndrome hémorragique......................................... 193 II. Diagnostic positif.......................................................... 194 III. Diagnostic différentiel...................................................... 194 IV. Diagnostic de gravité....................................................... 194 V. Diagnostic étiologique...................................................... 195 A. Thrombopénies périphériques............................................... 195 B. Thrombopénies centrales................................................... 197 C. Thrombopénies constitutionnelles............................................. 197  Table des matières VI. Quelques situations particulières.............................................. 197 A. Thrombopénies chez la femme enceinte.......................................... 197 B. Thrombopénies chez le nouveau-né........................................... 198 C. Thrombopénies dans un contexte de transfusions sanguines.......................... 198 17 Item 211 – UE 7 Purpuras.................................................. 201 I. Diagnostic................................................................ 201 A. Diagnostic de gravité...................................................... 201 B. Diagnostic différentiel..................................................... 202 C. Nuances sémiologiques.................................................... 202 II. Purpuras plaquettaires...................................................... 202 A. Purpuras par thrombopénie................................................... 202 B. Purpuras par thrombopathies constitutionnelles ou acquises........................... 202 III. Purpuras vasculaires........................................................ 203 A. Purpura par anomalies constitutionnelles du vaisseau............................... 203 B. Purpura par atrophie des tissus de soutien des vaisseaux cutanés....................... 204 C. Purpura du scorbut....................................................... 204 D. Purpura infectieux........................................................ 204 E. Purpuras par vascularite et par un mécanisme immunologique avec complexes immuns...................................................... 205 18 Item 198 – UE 7 Biothérapies et thérapies ciblées.......................... 209 I. Thérapies cellulaires........................................................ 209 A. Cellules souches hématopoïétiques............................................ 209 B. Autogreffe de cellules souches hématopoïétiques.................................. 211 C. Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.................................. 213 II. Thérapies ciblées........................................................... 215 A. Agents différenciants (acide tout trans-rétinoïque, ATRA)............................ 216 B. Anticorps monoclonaux.................................................... 217 XIV C. Inhibiteurs de tyrosine kinases (ITK)............................................ 220 D. Inhibiteurs de mTOR...................................................... 222 E. Inhibiteurs du protéasome.................................................. 224 F. Immunomodulateurs de la famille des IMiD® (thalidomide, lenalidomide et pomalidomide)....................................... 224 G. Agents ciblant la régulation épigénétique....................................... 226 II Hémostase 19 Hémostase : physiologie et exploration en pratique courante.............. 233 I. Hémostase primaire......................................................... 233 A. Cellules et facteurs impliqués................................................ 234 B. Déroulement du processus.................................................. 234 II. Coagulation.............................................................. 235 A. Cellules et facteurs impliqués................................................ 235 B. Activation de la coagulation................................................. 235 C. Inhibition de la coagulation................................................. 238 III. Fibrinolyse............................................................... 239 IV. Exploration de l'hémostase.................................................. 239 A. Tests explorant l'hémostase primaire........................................... 239 B. Tests explorant la coagulation................................................ 240 C. Tests explorant la fibrinolyse................................................. 243 20 Item 212 – UE 7 Syndrome hémorragique d'origine hématologique......... 245 I. Conduite de l'interrogatoire et de l'examen clinique en présence d'un syndrome hémorragique............................................... 245 A. Interrogatoire.............................................................. 245 B. Examen clinique............................................................ 246 II. Examens biologiques d'orientation : comment les interpréter ?....................... 246 A. Temps de céphaline + activateur (TCA)......................................... 246 B. Temps de Quick (TQ)...................................................... 247 C. Le temps d'occlusion plaquettaire sur PFA-100 ou 200.............................. 247  Table des matières III. Diagnostic d'un syndrome hémorragique acquis ou constitutionnel dû a une pathologie de l'hémostase primaire.................... 247 A. Thrombopathies......................................................... 248 B. Maladie de Willebrand..................................................... 248 C. Saignements secondaires à une anomalie vasculaire................................ 250 IV. Diagnostic d'un syndrome hémorragique dû à une anomalie acquise de la coagulation...................................... 250 A. Insuffisance hépatocellulaire................................................. 250 B. Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD).................................... 251 C. Hypovitaminose K........................................................ 253 D. Anticorps anti-VIII acquis ou hémophilie acquise.................................. 254 V. Diagnostic d'un syndrome hémorragique dû à une pathologie constitutionnelle de la coagulation............................. 255 A. Hémophilie............................................................. 255 B. Autres déficits constitutionnels de la coagulation, en dehors de l'hémophilie.............. 256 21 Item 224 – Place du laboratoire dans le diagnostic et la prise en charge de la thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire............ 259 I. Apport du dosage des D-dimères pour le diagnostic de la thrombose veineuse profonde et/ou de l'embolie pulmonaire............................................... 259 II. Indications et limites du bilan de « thrombophilie »................................ 260 A. Facteurs biologiques de risque acquis.......................................... 260 B. Facteurs de risque constitutionnels de thrombose.................................. 261 22 Item 326 – UE 10 Prescription et surveillance d'un traitement antithrombotique........................................ 263 I. Héparines................................................................ 263 A. Pharmacocinétique et mode d'administration.................................... 264 B. Surveillance biologique..................................................... 264 C. Prescrire et surveiller un traitement héparinique à visée prophylactique antithrombotique chez un sujet à risque.......................... 265 XV D. Prescrire et surveiller un traitement héparinique d'une thrombose constituée.............. 267 II. Antivitamine K............................................................ 268 A. Mécanisme d'action...................................................... 268 B. Formes pharmaceutiques................................................... 269 C. Pharmacocinétique et pharmacodynamie....................................... 269 D. Surveillance biologique d'un traitement par AVK.................................. 269 E. Interactions alimentaires, médicamenteuses et génétiques............................ 270 F. Prescrire et surveiller un traitement par antivitamine K............................... 270 III. Anticoagulants oraux directs................................................. 271 A. Pharmacocinétique....................................................... 271 B. Indications............................................................. 271 C. Posologie d'administration.................................................. 272 D. Surveillance biologique.................................................... 273 23 Item 326 – UE 10 Accidents des anticoagulants............................. 275 I. Syndrome hémorragique sous anticoagulant..................................... 276 A. Diagnostiquer un accident des anticoagulants..................................... 276 B. Conduite à tenir en cas de surdosage aux AVK.................................... 276 C. Conduite à tenir en cas de saignement sous héparines (HNF, HBPM).................... 277 D. Anticoagulants oraux directs (AOD)........................................... 278 II. Autres complications des héparines............................................ 278 A. Thrombopénie induite par l'héparine............................................ 278 B. Ostéoporose et autres complications rares......................................... 279 III Hémobiologie Transfusion 24 Transfusion sanguine..................................................... 283 I. Contexte................................................................. 283 II. Question de la nécessité du sang et des substituts possibles.......................... 284 III. Chaîne transfusionnelle..................................................... 284  Table des matières IV. Circuit du don du sang (du donneur au receveur)................................. 285 A. Promotion pour le don de sang................................................ 285 B. Prélèvement............................................................... 285 C. Préparation des PSL et du plasma de fractionnement................................ 286 D. Qualification biologique des dons............................................... 286 E. Contrôle de la qualité des produits.............................................. 287 F. Immunohématologie chez les receveurs de PSL..................................... 287 G. Cas particulier de la transfusion en urgence....................................... 288 H. Différents PSL.............................................................. 289 I. Principaux MDS............................................................. 290 J. Délivrance et conseil transfusionnel.............................................. 291 K. Acte transfusionnel.......................................................... 292 V. Hémovigilance............................................................ 293 VI. Coût des produits sanguins labiles et des médicaments dérivés du sang, analyse risque/bénéfice............................................. 293 VII. Systèmes de sécurité et surveillance........................................... 294 Annexe – Notions de base sur les systèmes de groupes sanguins et tissulaires et les anticorps dirigés contre ces groupes...................................... 294 Systèmes de groupes sanguins érythrocytaires...................................... 295 Systèmes de groupes sanguins plaquettaires....................................... 296 Systèmes de groupes sanguins leucocytaires....................................... 296 25 Item 325 – UE 10 Transfusion sanguine et produits dérivés du sang : indication, complications, hémovigilance...................................... 299 I. Risques transfusionnels, règles de prévention, principes de traçabilité et d'hémovigilance........................................................ 299 A. Principaux accidents immunologiques de la transfusion............................. 299 B. Principaux accidents non immunologiques de la transfusion.......................... 302 C. Principes de traçabilité et d'hémovigilance....................................... 304 II. Prescrire une transfusion des dérivés du sang..................................... 306 XVI A. En préalable : connaître les indications des transfusions de PSL......................... 306 B. Prescrire la transfusion..................................................... 308 C. Délivrance de la prescription................................................. 308 D. Réalisation de l'acte transfusionnel............................................ 309 III. Appliquer les mesures immédiates en cas de transfusion mal tolérée.................. 310 A. En préalable : gestes qui s'imposent après toute transfusion........................... 310 B. Signes d'intolérance......................................................... 310 IV Entraînement 26 Dossiers progressifs...................................................... 315 Énoncés et questions........................................................ 315 27 Dossiers progressifs...................................................... 343 Réponses.................................................................. 343 28 QRM..................................................................... 351 Questions.................................................................. 351 Réponses........................................................... 366 Index.............................................................. 371 Abréviations ABL Abelson ABPA Aspergillose bronchopulmonaire allergique ADC Antibody Drug Conjugates ADCC Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps ADP Adénosine diphosphate AGM Aorte-gonades-mésonephros AHAI Anémie hémolytique auto-immune AINS Anti-inflammatoire non stéroïdien AMM Autorisation de mise sur le marché ANSM Agence nationale de santé du médicament et des produits de santé AOD Anticoagulants oraux directs AREB Anémie réfractaire avec excès de blastes ARS Agence régionale de santé ARSI Anémie réfractaire sidéroblastique idiopathique AT Antithrombine ATRA Acide tout trans-rétinoïque ATTR Amylose par dépôts de transthyrétine ATU Autorisation temporaire d'utilisation AVK Antivitamine K BCR Break point Cluster Region ou B-Cell Receptor, selon contexte β2-GPI β2-glycoprotéine I XVII β2m β2-microglobuline BFU-E Burst Forming Unit-Erythroid BTK Bruton's tyrosine kinase CALR Calréticuline CCMH Concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine CCP Concentré de complexe prothrombinique CD Classe de différenciation CFU-E Colony-Forming Unit Erythroid CFU-G Colony-Forming Unit Granulocyte CFU-GEMM Colony-Forming Unit Granulocyte-Erythroid-Megakaryocyte-Monocyte CFU-GM Colony-Forming Unit Granulocyte-Monocyte CFU-M Colony-Forming Unit Monocyte CGH Hybridation génomique comparative CGR Concentré de globules rouges CIVD Coagulation intravasculaire disséminée CME Commission médicale d'établissement CMV Cytomégalovirus CP Concentré plaquettaire CPA Concentré plaquettaire d'aphérèse CPS Concentré plaquettaire standard CRAB HyperCalcémie, insuffisance Rénale, Anémie et atteinte osseuse (Bone disease) CRH Coordonnateur régional d'hémovigilance CSH Cellule souche hématopoïétique CSTH Comité de sécurité transfusionnelle et d'hémovigilance CTSA Centre de transfusion sanguine des armées DMT1 Divalent Metal Transporter 1  Abréviations DMU Dispositif médical à usage unique DNMP DNA methyltransferase DPG 2,3-Diphosphoglycérate DRESS Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms DUV Dépôt d'urgence vitale EBNA Epstein-Barr Nuclear Antigen EBV Virus d'Esptein-Barr ECG Électrocardiogramme ECP Eosinophil Cationic Protein EDN Eosinophil-Derived Neurotoxin EDTA Acide éthylène diamine tétra-acétique EFS Établissement français du sang EIR Effet indésirable « receveur » EPCR Endothelial Protein C Receptor EPO Érythropoïétine EPS Électrophorèse des protéines sériques EPU Électrophorèse des protéines urinaires ESB encéphalopathie spongiforme bovine ETS Établissement de transfusion sanguine F4P Facteur 4 plaquettaire FAB Franco-américano-britannique (classification) FD Fiche de délivrance FEIR Fiche d'effet indésirable receveur FHR Facteur héréditaire de risque (de thrombose) XVIII FI Facteur intrinsèque FIG Fiche d'incident grave FISH Fluorescence in situ après hybridation FLIPI Follicular Lymphoma International Prognostic Index FT Facteur tissulaire FVIIa Facteur VII activé G6PD Glucose-6-phosphate déshydrogénase GBEA Guide de bonne exécution des analyses G-CSF Granulocyte-Colony Stimulating Factor GM-CSF Granulocyte-Macrophage-Colony Stimulating Factor GVH Réaction greffon contre hôte HAT Histones acétyl-transférase HBPM Héparine de bas poids moléculaire HDACi Inhibiteur d'histones désacétylase HE Hyperéosinophilie HELLP Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets HES Hémalun-Éosine-Safranine HLA Human Leukocyte Antigen HNA Human Neutrophil Antigens HNF Héparine non fractionnée HPA Human Platelet Antigen HPN Hémoglobinurie paroxystique nocturne HRM High Resolution Melting HSP Heat Shock Proteins IDE Infirmier(e) diplômé(e) d'État Ig Immunoglobuline IκB Inhibitor of NKκB  Abréviations  IL Interleukine IMiD® Immunomodulatory drugs INR International Normalized Ratio IPI Index pronostique international IPSS International Prognosis Scoring System IRM Imagerie par résonance magnétique ISI Index de sensibilité internationale IVIG Immunoglobuline polyvalente intraveineuse JAK Janus kinase KL Kit Ligand LA Leucémie aiguë LAL Leucémie aiguë lymphoblastique LAM Leucémie aiguë myéloïde LAP Leucémie aiguë promyélocytaire LDH Lactate déshydrogénase LLC Leucémie lymphoïde chronique LMC Leucémie myéloïde chronique LMMC Leucémie myélomonocytaire chronique MALT Mucosae Associated Lymphoma Tissue MBP Major Basic Protein MCPS Mélanges de concentrés plaquettaires standards M-CSF Macrophage-Colony Stimulating Factor MDS Médicament dérivé du sang MFP Myélofibrose primitive MGG Coloration de May-Grünwald et Giemsa XIX MGUS Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance MNI Mononucléose infectieuse MRE Myeloma related event MTEV Maladie thromboembolique veineuse mTOR Mammalian Target Of Rapamycin NARES Non Allergic Rhinitis with Eosinophilia NFκB Nuclear Factor-kappa B NFS Numération-formule sanguine NK Natural Killer OAP OEdème aigu du poumon OMS Organisation mondiale de la santé PAI Plasminogen Activator Inhibitor PAS Pression artérielle systolique PC Protéine C PCa Protéine C activée PCR Polymerase Chain Reaction PDF Produits de dégradation de la fibrine PFC Plasma frais congelé (plasma frais thérapeutique) PML Promyelocytic Leukemia PNN Polynucléaires neutrophiles PNE Polynucléaires éosinophiles POEMS Polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale, lésions cutanées (Skin) PS Protéine S PSL Produit sanguin labile PTAI Purpura thrombopénique auto-immun  Abréviations  PTI Purpura thrombopénique immunologique PTT Purpura thrombocytopénique thrombotique PVA Plasma viroatténué PVA-BM Plasma viroatténué traité par le bleu de méthylène PVA-SD Plasma viroatténué traité par solvant-détergent RAI Recherche d'agglutinines irrégulières RAR Retinoic Acid Receptor RCP Résumé des caractéristiques de produits RCP Réunion de concertation pluridisciplinaire RFNH Réaction fébrile non hémolytique SA Semaines d'aménorrhée SAA Protéine sérique amyloïde A sc Single chain SCF Stem Cell Factor SCSTH Sous-commission à la sécurité transfusionnelle hospitalière SDF1 Stromal cell-Derived Factor-1 SHE Syndrome hyperéosinophilique SHU Syndrome hémolytique et urémique SLP Syndromes lymphoprolifératifs SMP Syndromes myéloprolifératifs ST Sang total TACO Transfusion-Associated Circulatory Overload TC I Transcobalamine I TCA Temps de céphaline + activateur XX TCK Temps de céphaline + kaolin TCMH Teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine TCR T-Cell Receptor TDM Tomodensitométrie TEP-scan Tomographie par émission de positons TFPI Tissue Factor Pathway Inhibitor THF Tétrahydrofolates TIH Thrombopénie induite par l'héparine TNF Tumor Necrosis Factor TOP Temps d'occlusion plaquettaire TP Taux de prothrombine t-PA Tissue Plasminogen Activator TPO Thrombopoïétine TQ Temps de Quick TRALI Transfusion-Related Acute Lung Injury TS Temps de saignement TVP Thrombose veineuse profonde u-PA Urokinase-type Plasminogen Activator VA Viroatténuation VCA Virus Capsid Antigen VGM Volume globulaire moyen VGT Volume globulaire total VIH Virus de l'immunodéficience humaine vMCJ Variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob VS Vitesse de sédimentation VPT Volume plasmatique total vWF Facteur Willebrand XLP X-linked LymphoProliferative syndrome  I Hématologie cellulaire – Oncohématologie This page intentionally left blank CHAPITRE 1 Introduction à l'hématologie I. Anatomie de la moelle osseuse II. Anatomie des organes lymphoïdes III. Hématopoïèse : cellules souches IV. Régulation de l'hématopoïèse V. Physiologie des éléments figurés du sang VI. Exploration du sang et des organes hématopoïétiques VII. Présentation schématique des principales hémopathies Connaissances Le sang est une suspension cellulaire dont la couleur rouge est due à la présence très majori- taire de globules rouges, ou hématies, riches en hémoglobine. Les cellules sont en suspension dans le plasma, un liquide complexe constitué d'eau, de sels minéraux et de molécules orga- niques. Après coagulation, le plasma dépourvu de fibrinogène constitue le sérum. Le sang apparaît chez l'homme dès le vingt et unième jour de l'embryogenèse, en même temps que les premiers vaisseaux. Il est produit dans l'AGM (aorte-gonades-mésonéphros) et le sac vitellin (origine mésodermique). Entre le deuxième et le septième mois de la vie, le foie 3 et la rate prennent la relève, et ce n'est que dans les deux derniers mois de la vie intra-utérine que la moelle osseuse devient le site prédominant de la formation du sang (figure 1.1). Après la naissance, la moelle est le site exclusif de production sanguine. Progressivement, au cours de l'enfance, le tissu hématopoïétique des os longs est remplacé par du tissu adipeux, avec pour conséquence chez l'adulte une localisation des trois quarts de la moelle osseuse ­hémato­poïétique dans les os plats (bassin, sternum) et les vertèbres. région para- aortique foie moelle rate 1 2 3 4 5 6 7 8 9 mois Fig. 1.1. Localisation de l'hématopoïèse chez l'embryon et le fœtus. Hématologie © 2018, Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés  Hématologie cellulaire – Oncohématologie I. Anatomie de la moelle osseuse La moelle osseuse hématopoïétique fonctionne dans un espace contraint (cadre osseux), non extensible et très richement vascularisé. L'examen au microscope d'une biopsie ostéo- médullaire met en évidence les travées osseuses, des espaces adipeux et des amas de cellules hématopoïétiques entourant des sinus vasculaires. Les cellules hématopoïétiques établissent des relations étroites avec le micro-environnement médullaire, plus particulièrement avec la matrice protéique extracellulaire (fibronectine, laminine, collagènes, etc.) et les cellules stromales, avec lesquelles elles interagissent via des molécules d'adhérence. Les cellules les plus immatures sont fixées aux cellules stromales au sein de niches hématopoïétiques, et leur maturation/différenciation favorise la libération dans le flux sanguin des cellules diffé- renciées via la modification de l'expression des facteurs d'ancrage au micro-environnement (figure 1.2). II. Anatomie des organes lymphoïdes A. Organes lymphoïdes centraux : moelle et thymus La moelle comprend un tissu lymphoïde diffus, non folliculaire, en étroite interaction avec le micro-environnement médullaire. Le thymus a une structure non folliculaire, avec des lobules comprenant une zone corticale, riche en thymocytes immatures (CD3+ CD4+ CD8+), et une zone médullaire dans laquelle les thymocytes sont des lymphocytes T matures CD3+ CD4+ ou CD3+ CD8+. Ces cellules quittent 4 ensuite le thymus par voie sanguine pour migrer vers les organes lymphoïdes périphériques (figure 1.3). Apparu dès la sixième semaine chez l'embryon, le thymus diminue progressive- ment après la naissance, involue à partir de la puberté et persiste à l'état de traces jusqu'à 60 ans environ. microenvironnement microvascularisation cellules hématopoïétiques Fig. 1.2. Le microenvironnement médullaire et la niche hématopoïétique. CSH, cellule souche hématopoïétique ; CSM, cellule souche mésenchymateuse ; MEC, matrice extracellulaire ; SNΣ, système nerveux sympathique ; SDF1, Stromal Cell-Derived Factor 1.  Introduction à l'hématologie 1 Connaissances Fig. 1.3. Cascade hématopoïétique. Les progéniteurs clonogéniques (en anglais CFU, Colony-Forming Unit) sont principalement : la CFU-GEMM 5 (Granulocytic-Erythroid-Megakaryocytic-Monocytic), la CFU-GM, la CFU-G, la CFU-M, le progéniteur commun mégacaryocytaire et érythroblastique MEP, le BFU-E (Burst-Forming Unit Erythroid), le BFU-Mk (mégacaryo­ cytaire), et les CFU-Eo (éosinophile) et CFU-Baso (basophiles). B. Organes lymphoïdes périphériques Les organes lymphoïdes périphériques comprennent les ganglions lymphatiques, la rate, les amygdales, le tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT, Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) et le système lymphoïde cutané. On retrouve en outre des lymphocytes dans presque tous les organes (sauf le système nerveux central). Sur le plan anatomique, il existe sous la capsule ganglionnaire un sinus dans la continuité des lymphatiques afférents. Sous le sinus, le parenchyme ganglionnaire comprend successivement, de l'extérieur vers le centre : une zone corticale externe comprenant les follicules lymphoïdes (lymphocytes B) ; une zone paracorticale avec les lymphocytes T et les cellules dendritiques ; une zone médullaire pauvre en cellules. Il existe deux types de follicules ganglionnaires : les follicules primaires (non stimulés) : lymphocytes B au repos et cellules dendritiques ; les follicules secondaires (après stimulation antigénique), qui comprennent trois zones, de la périphérie vers le centre : – le manteau, reste du follicule primaire ; – le centre germinatif, avec : – une zone sombre centroblastique (grandes cellules à noyau non clivé), siège de la prolifération lymphoïde et de la commutation isotypique ; – une zone claire centrocytique (petites cellules à noyau clivé), siège de la sélection des lymphocytes par l'antigène, puis de leur différenciation en lymphocytes B mémoire et en plasmocytes.  Hématologie cellulaire – Oncohématologie La rate est un organe hématopoïétique jusqu'au neuvième mois de la vie intra-utérine. Elle comprend la pulpe rouge majoritaire, constituée de sinus veineux et des cordons de Billroth, et la pulpe blanche péri-artériolaire, constituée de manchons lymphoïdes (lymphocytes T) et de follicules lymphoïdes à leur périphérie. La zone marginale entourant les manchons lymphoïdes et les follicules est riche en lymphocytes et macrophages. III. Hématopoïèse : cellules souches Le système hématopoïétique doit produire tout au long de la vie des cellules spécialisées en quantité très importante pour assurer le renouvellement des cellules lymphoïdes (lympho- cytes) et myéloïdes (érythrocytes, plaquettes sanguines, polynucléaires et monocytes). Tous les éléments figurés du sang proviennent de cellules souches hématopoïétiques (CSH) qui, par définition, assurent deux fonctions : leur propre renouvellement (ou autorenouvellement) et la production de cellules différenciées. Au cours de l'embryogenèse, l'autorenouvellement prédominant est dit d'« expansion », avec une division cellulaire symétrique (une cellule souche produit deux cellules souches) permettant l'amplification du pool de cellules souches. Après la naissance, l'autorenouvellement est dit « de maintien », avec une division cellulaire asy­ métrique produisant une cellule souche et un progéniteur qui s'engagera dans la différencia- tion cellulaire. D'autres cellules souches sont présentes dans la moelle osseuse : les cellules souches mésenchymateuses, qui sont à l'origine des cellules du stroma médullaire, des ostéo- blastes, des adipocytes et des cellules musculaires lisses. La cascade hématopoïétique (figure 1.3) comprend trois compartiments : les progéniteurs hématopoïétiques, les précurseurs et les cellules différenciées. Les CSH correspondent à une 6 sous-population très minoritaire de progéniteurs immatures multipotents capable de reconsti- tuer à long terme une hématopoïèse complète (lymphoïde et myéloïde) après myéloablation. Les cellules souches au sein des niches hématopoïétiques ne font que très peu de mitoses et sont très majoritairement dans un état de quiescence, permettant en cela de les protéger des effets délétères des traitements antimitotiques (chimiothérapies) utilisés à doses conven- tionnelles. Les progéniteurs expriment à leur surface la sialomucine CD34. Les cellules CD34+ représentant environ 1 % des cellules mononucléées médullaires et l'absence d'expression de CD38 caractérise la fraction des progéniteurs les plus immatures (cellules CD34+ CD38−). La capacité d'autorenouvellement des progéniteurs diminue avec leur maturation (par exemple : cellule souche multipotente > cellule souche myéloïde > CFU-GEMM > CFU-GM > CFU-G). Les CSH présentent deux caractéristiques importantes mises à profit en thérapie cellulaire (greffe) : elles résistent à la congélation à – 196 °C (azote liquide) et elles sont capables de migrer dans la circulation sanguine, ce qui permet de les collecter par cytaphérèse dans des voies veineuses périphériques (cellules souches périphériques). Les progéniteurs ne sont pas identifiables morphologiquement et leur quantification nécessite des techniques spécialisées de culture cellulaire. Leurs noms (par exemple, BFU-E, Burst-Forming Unit-Erythroid) correspondent aux caractéristiques morphologiques des colonies obtenues in vitro à partir de ces progéniteurs alors dits « clonogéniques » (capables de former des colo- nies). Ainsi, dans la lignée érythroïde, la colonie issue d'une BFU-E est formée de plusieurs amas cellulaires rougeâtres « éclatés » d'érythroblastes. Dans chaque lignée, les progéniteurs les plus matures (CFU-E, CFU-G, CFU-M, CFU-Meg, etc.) se différencient en précurseurs, dont les caractéristiques morphologiques permettent l'identification dans la moelle (myélogramme) comme dans le sang en cas de myélémie ou d'érythroblastémie (frottis sanguin). Leurs noms correspondent aux caractéristiques morphologiques des cellules elles-mêmes et sont terminés par le suffixe « -blaste » (par exemple, érythroblastes dans la lignée érythroïde), témoignant de leur caractère jeune ou immature morphologiquement – attention ! le terme « blastes » utilisé seul désigne a priori des cellules malignes. Au terme de leur différenciation, les précur- seurs deviennent des cellules matures spécialisées qui quittent le compartiment médullaire et rejoignent la circulation sanguine.  Introduction à l'hématologie 1 IV. Régulation de l'hématopoïèse La production médullaire quotidienne atteint 200 × 109 érythrocytes, 100 × 109 plaquettes et 50 × 109 polynucléaires neutrophiles. Elle est très finement régulée pour permettre une adap- tation de chaque lignée en fonction de ses besoins propres. Cette régulation très complexe fait intervenir principalement des facteurs cellulaires (interactions avec les cellules stromales) et moléculaires (facteurs de croissance hématopoïétiques). Les interactions avec les cellules du micro-environnement médullaire intéressent principalement les CSH au sein des niches hématopoïétiques, et les cellules différenciées qui quittent le compartiment médullaire par migration transendothéliale. Les facteurs de croissance hématopoïétiques jouent un rôle central dans l'hématopoïèse et peuvent être regroupés en catégories. A. Facteurs de différenciation terminale Ils sont indispensables à la fabrication des cellules matures de chaque lignée, qui seront pro- Connaissances duites, et pour certaines d'entre elles stockées, dans la moelle avant de rejoindre le comparti- ment sanguin : l'érythropoïétine (EPO) pour la lignée érythroïde1 ; la thrombopoïétine (TPO) pour la lignée mégacaryocytaire ; le Granulocyte-Macrophage-Colony Stimulating Factor (GM-CSF) pour les lignées granu- leuse et monocytaire ; le Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) pour la lignée granuleuse ; le Macrophage-Colony Stimulating Factor (M-CSF) pour la lignée monocytaire ; 7 l'interleukine 5 (IL-5) pour la lignée éosinophile ; le Stem Cell Factor ou Kit ligand (SCF ou KL) pour la lignée basophile. B. Facteurs actifs en amont Les mécanismes régulant les CSH sont très complexes et impliquent des facteurs de crois- sance comme le SCF, la TPO, le GM-CSF, et plusieurs interleukines comme l'IL-3 et l'IL-6. Ils sont notamment actifs sur le cycle cellulaire, les CSH étant très majoritairement quiescentes. D'autres molécules ont un rôle clé comme la chimiokine Stromal cell-Derived Factor-1 (SDF1 ou CXCL12), dont la forte concentration au niveau des niches (figure 1.2) permet l'attraction des CSH exprimant à leur surface son récepteur CXCR4. Chacune de ces molécules a un ou plusieurs récepteurs membranaires connus, par exemple c-Kit pour le SCF et c-mpl pour la TPO. Les progéniteurs expriment plusieurs de ces récepteurs en faible quantité et, au cours de la différenciation, leur expression sur les précurseurs se restreint et prédomine sur tel ou tel récepteur pour un facteur de croissance spécifique d'une lignée. Par exemple, dans la lignée érythroïde, le récepteur de l'EPO est très peu présent sur les BFU-E, augmente sur les CFU-E et est abondant sur les pro-érythroblastes et érythroblastes basophiles. La signalisation en aval de ces récepteurs permet l'activation de gènes clés du programme de différenciation cellulaire. Par exemple, la signalisation en aval du récepteur de l'EPO met en jeu la voie JAK/STAT (en particulier JAK2 et STAT5), qui active le gène GATA1 codant un facteur de transcription essentiel dans la lignée érythroïde, notamment pour la production de spectrine, un élément du cytosquelette des érythrocytes. 1 L'EPO est synthétisée essentiellement par le rein et la TPO essentiellement par le foie : elles assurent une régu- lation de type hormonal.  Hématologie cellulaire – Oncohématologie Conjointement à ces facteurs cellulaires et moléculaires, l'hématopoïèse au sein de la moelle est aussi dépendante des paramètres physicochimiques. Par exemple, il existe un gradient d'oxygène dans la moelle entre le vaisseau sanguin (pO2 = 4 %) et le fond des niches hématopoïétiques (pO2 < 1 %) (figure 1.2), et il est bien établi que les CSH fonc- tionnent de façon o­ ptimale en hypoxie chronique. De plus, l'organisation spatiale au sein de la moelle des différents acteurs cellulaires permet une régulation fine de la production des éléments matures. Ainsi, au sein des îlots érythroblastiques, les différents érythro- blastes sont étroitement au contact les uns des autres autour d'une cellule pourvoyeuse de fer, le macrophage. Les pro-érythroblastes expriment à leur surface des récepteurs (Fas) pour des molécules capables de déclencher leur apoptose (Fas-ligand ou FasL). En présentant FasL aux pro-érythroblastes voisins, les érythroblastes matures vont déclencher leur mort cellulaire via l'interaction Fas/FasL, permettant ainsi de freiner l'érythropoïèse (figure 1.4). V. Physiologie des éléments figurés du sang A. Globules rouges, ou hématies ou érythrocytes Les érythrocytes sont les cellules les plus abondantes de la circulation sanguine. La production quotidienne est de 200 × 109 par jour, et leur durée de vie est de 120 jours, au cours desquels ils effectuent un déplacement de près de 500 km dans la microcirculation. Ils ont pour fonction de transporter l'oxygène (O2) des poumons vers les tissus, et d'évacuer le dioxyde de carbone (CO2) en sens inverse. Au terme de l'érythropoïèse, les érythroblastes perdent leur noyau (énu- 8 cléation) et deviennent des érythrocytes de forme biconcave, avec une grande capacité de déformation, pour circuler dans les capillaires. îlot érythroblastique macrophage FasL / Fas érythroblaste proérythroblaste acidophile érythroblaste basophile GATA 2 Fig. 1.4. Régulation cellulaire de l'érythropoïèse dans les îlots érythroblastiques.  Introduction à l'hématologie 1 1. Érythropoïèse Après la CFU-GEMM (Colony-Forming Unit Granulocyte-Erythroid-Megakaryocyte-Monocyte), les progéniteurs érythroïdes sont successivement la BFU-E (Burst-Forming Unit Erythroid) et la CFU-E (Colony-Forming Unit Erythroid). Les précurseurs sont successivement le pro-érythroblaste et les érythroblastes basophiles (I et II) polychromatophiles et acidophiles. Après énucléation, ce dernier type d'érythroblaste devient un réticulocyte (hématie jeune riche en ARN). Cette cascade érythroïde (figure 1.5) permet la production de seize réticulocytes à partir d'un pro- érythroblaste. Comme dans toutes les lignées, chaque division s'accompagne d'une diminu- tion de la taille de la cellule et du rapport nucléocytoplasmique ainsi que d'une condensation de la chromatine. De plus, le caractère acidophile (orangé) du cytoplasme traduit la fabrication d'hémoglobine. Les réticulocytes correspondent au cytoplasme des érythroblastes acidophiles après expulsion du noyau : ils demeurent dans la moelle osseuse un à trois jours et un à deux jours dans le sang. Comme ils contiennent encore un peu d'ARN, ils peuvent être identifiés et comptés spécifiquement (coloration spéciale ou fluorescence détectée par un cytomètre en flux) : leur nombre permet d'apprécier la production médullaire en globules rouges (valeur normale : 20–100 giga/l). Quelques hématies sortant de la moelle peuvent contenir un reliquat nucléaire (corps de Howell-Jolly) ou des grains de fer : on ne les observe pas à l'état normal car Connaissances elles sont éliminées en quelques minutes par les macrophages spléniques lors de leur passage dans la rate. La présence de corps de Howell-Jolly visibles sur le frottis sanguin est constante en cas de splénectomie, ou fait suspecter une asplénie (le plus souvent fonctionnelle). L'érythropoïèse normale dure sept jours. Cette durée peut être diminuée en cas de besoins aug- mentés. Ceci a plusieurs conséquences pratiques : après une hémorragie, par exemple, la moelle osseuse ne peut délivrer de nouvelles hématies qu'après un délai minimum de trois jours. La réticulocytose sanguine reflète le fonctionnement médullaire et traduira le caractère régénératif ou non d'une anémie. L'EPO est le principal facteur de croissance hématopoïétique de l'érythro- poïèse. Elle est principalement synthétisée par les cellules endothéliales péritubulaires du rein en 9 réponse à une hypoxie tissulaire. L'érythropoïèse nécessite des vitamines B9 (acide folique) et B12 ; indispensables pour la synthèse d'ADN, elles le seront donc aussi dans les autres lignées de l'hé- matopoïèse. Le fer est lui aussi nécessaire, mais exclusivement pour l'érythropoïèse (synthèse de l'hème). La vitamine B6 est nécessaire pour la synthèse de l'hème, mais ses besoins sont très limités. Fig. 1.5. Érythropoïèse.  Hématologie cellulaire – Oncohématologie Compte tenu de ces éléments, une carence en vitamine B9 ou B12 diminuant le nombre de mitoses induit une anémie macrocytaire qui peut être associée à une thrombopénie et/ou une leucopénie (pancytopénie), et la régénération après supplémentation vitaminique ne sera visible qu'après quelques jours (crise réticulocytaire). À l'inverse, une carence martiale diminuant la synthèse d'hémoglobine induit une anémie microcytaire sans autre cytopénie. Métabolisme du fer L'organisme contient 4 à 5 g de fer, 80 % sous forme héminique (hémoglobine, myoglo- bine, cytochromes, peroxydases et catalases) et 20 % sous forme non héminique (ferritine, transferrine, hémosidérine). Le fer est le facteur le plus important de l'érythropoïèse. Il est principalement réparti dans l'hémoglobine des hématies (10 ml de sang contiennent 5 mg de fer), et dans des réserves sous forme de ferritine, principalement dans les hépatocytes, les macrophages et les érythroblastes. Les besoins quotidiens sont dictés par les pertes. Les pertes dans les urines, les fèces, la sueur, les phanères et la desquamation cellulaire sont très faibles, de l'ordre de 1 mg par jour. Elles sont physiologiquement majorées par les menstruations (2 à 3 mg par jour). Toute hémorragie provoque la perte d'hémoglobine et donc la perte de fer. Les apports alimentaires doivent com-