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Historia de la genética Polinización artificial (genética empirica) de Quien descubrio el ligamento genetico? Bateson y hace 2800 años. Punnet Quien es el padre de la genetica? Gregor Quien introdujo los terminos gen, geno...

Historia de la genética Polinización artificial (genética empirica) de Quien descubrio el ligamento genetico? Bateson y hace 2800 años. Punnet Quien es el padre de la genetica? Gregor Quien introdujo los terminos gen, genotipo y Mendel fenotipo? Wilhelm Johannsen Quien describio y llamo a la nucleina? Johan Quien confirmo la teoria cromosomica de la Friedrich herencia? Thomas Hunt Morgan Luego Richard Altman la llamo acido nucleico ¿Quien descubrio el fenomeno de la transformacion genetica? Frederick Griffith Quien describio la cromatina? Walter Flemming Propuso la existencia de genes saltarines y que la Quien acuno el termino cromosoma? Wilhelm recombinacion genetica se produce por Waldeyer intercambio de material genetico? Barbara Quienes redescubrieron las leyes de mendel? Mcclintock Vries, Correns y Von Tschemark Quien identifico al AND? Avery, Mccarthy y Alcaptonuria (errores innatos del metabolismo) Mcleod Archibald Garrod Quien acuno el termino genetica? William Bateson  HISTORIA DE LA GENETICA Quien identifico al AND? Avery, Mccarthy y Arthur Kornberg: sintetizo in vitro nueva cadena Mcleod de DNA Quein descubrio el doble helice? Erwin CHargaff Jerome Lejeune: descubre que sindrome down es por cromosoma extra Demostraron que el ADN transmite el material genetico? Chase y Hershey Nowell y Hungerford: descubren el cromosoma philadelfia Quien obtuvo la fotografia por difraccion de rayos x del dna? Rosalind Franklin Hamilton Smith: descubrio las enzimas de [FOTOGRAFIA 51] restriicion Modelo del DNA? Watson y Crick Kary Mullis: pCR Descubrio el DNA polimerasa? Severo Ochoa 1996 overja dolly Jo Hin Tijo y Albert Levan: establecieron los 46 2016: primer bebe con 3 padres geneticos cromosomas 2017: tecnica CRISPR Messelson y Stahl: replicacion del DNA semiconservadora  Diferencias en AND nuclear y mitocondrial nuclear mitocondrial Su gen mas grande es la distrofina Tasa de mutacion mas elevada Mucho DNA repetitivo No hay dna repetitivo 99% del individuo Menos del 3% codificante Herencia solo materna linear Circular, extremos cerrados 3200 megabases de tamano 16569 pares de bases Entre 20,000 y 25,000 genes 37 genes que codifican 13 proteinas Dna solo se divide en etapas En cualquier etapa se divide Cuenta con sistema de reparacion Evoluciona mas rapido Carece de sistema de reparacion (por eso muchas mutaciones) Se localiza en nucleo Se localiza en mitocondria Replicacion discontinua Replicacion continua Lo codifican enzimas alfa, beta y delta Lo codifica dna polimerasa Posee 1 transcrito Posee 3 transcritos  Tipos de ADN en el genoma humano ADN DE COPIA SIMPLE: incluye secuencias que codifican proteinas, 50-70% del material genetico, se compone de genes o secuencias codificantes y mayoria de dna no codificante, incluye intrones ADN REPETITIVO: sirve como marcadores repetitivos para rastrear la herencia familiar. Son secuencias de dna que se repiten muchas veces en el genoma. 20-25% del material genetico. Repeticiones en tandem: bloques de DNA no codificante que tienen una localizacion precisa en el genoma. Satelite: 6.5% del genoma humano, tamano cientos de kilobases, tamano de la unidad repetida 171 pb. Relacionado con la heterocromatina constitutiva en centromeros de los cromosomas que tienen funcion estructural. Satelite alfa mas comun. Minisatelite: con 2 familias telomerica e hipervariable, 10-60 pb, lcoalizado en o cerca de telomeros (telomeros:replicacion por telomerasa) Microsatelite: en todo el genoma, tamaño C (L444P) medula ósea lisosomal Tipo 2 Neuropática aguda [Neuropática infantil] c.1226A > G (N370S) Actividad Glucoesfingolipidosis enzimática en Hepatomegalia, esplenomegalia, afección bulbar, crisis convulsivas Deficiencia de la La falta de la GBA hace leucocitos o en , neumonía y apnea. L444P. Vida media: 2 años enzima lisosomal β- que se acumulen cultivo Glucococerebrosidas sustancias dañinas en el Tríada clásica: estrabismo, retroflexión del cuello y trismus. fibroblastos a (GBA) hígado, el bazo, los huesos y la médula ósea. Tipo 3 neuropática cronica TRATAMIENTO B-glucosidasa Terapia de hepatomegalia , deterioro neuronal y esplenomegalia. Se acumula: reemplazo glucocerebrósido Tipo 3a-epilepsia, ataxia, oftalmoplejía supranuclear, enzimático que es una espasticidad y deterioro cognitivo Terapia de glucosilceramida reducción de (GCL) Tipo 3b- manifestaciones neurológicas escasas con un cuadro substrato muy severo óseo y visceral Prevalencia: 1/450 judíos Tipo 3C-calcificaciones en las válvulas cardiacas y estenosis. asquenazíes 1/40.000-100.000 otros  ENFERMEDAD DE TAY-SACHS GENERALIDADES CARACTERÍSTICAS RIESGO DE MANIFESTACIONES CLINICAS HERENCIA Gangliosidosis GM2 infantil Hexoaminidasa A es 35% son INICIO INFANTIL DIAGNOSTICO: Trastorno autosómico una enzima heterocigoto Deterioro neurológico 3-6 meses Examen de enzimas en recesivo lisosómica compuesta s para un Poco desarrollo motor 8-10 meses la sangre/tejido de dos subunidades: alelo de Pérdida de movimientos 2do año. corporal de los niveles Gen mutado: HEXA seudodefi La pérdida de visión a 1 año. de hexosaminidasa A. A-Gen HEXA del ciencia. «mancha rojo cereza». Examen ocular (revela Deficiencia de la cromosoma 15. Hexosaminidasa A Son 2% Muerte entre 2-4 años un punto color rojo B-Gen HEXB heterocigoto cereza en la mácula) Locus: 15q23. del cromosoma 5. s para un Pruebas genéticas INICIO JUVENIL: Incidencia: alelo de Ataxia e incoordinación 2-4 años. GM2 infantil: seudodefi TRATAMIENTO: 1/3,600 en judíos asquenazíes espasticidad y convulsiones 10 2 alelos nulos. ciencia No existe una cura. 1/500 más a la antigua años Sin actividad 95-98% son Fármacos para las 1/360,000 en norteamericanos Entre 10-15 años: enzimática de heterocigoto convulsiones. 30% en judíos rigidez de descerebración Hexoaminidasa A s para una de Fármacos para las Los gangliósidos son estado vegetativo las tres Pérdida de visión «mancha rojo manifestaciones oligosacáridos ceramidas GM2 Joven o mutaciones cereza». psiquiátricas. están en todas las membranas adulto: patológicas celulares, con mayor Heterocigoto frecuencia en neuronas. Se INICIO ADULTO: Alelo HEXA nulo usan como: Distonía progresiva + Alelo con receptores para hormonas Degeneración espino cerebelar actividad residual glicoproteínas y toxinas 40% con manifestaciones baja de la bacterianas. psiquiátricas hexoaminidasa A. implicados en la diferenciación celular y la interacción celular.  MUCOPOLISACARIDOSIS I GENERALIDADES CARACTERÍSTICAS RIESGO DE MANIFESTACIONES DX Y DE LA MUTACION DE LA MUTACIÓN: HERENCIA CLINICAS EL TX Gen mutado: IDUA Aparece 6-8 -Opacidad corneal Locus: 4q16.3 meses despues -organomegalia Enzima causante: de nacer -enf. Cardiaca a-L-iduronidasa A los 2 anios -estatura baja Aumenta: hidrocefalia -hernias Heparán sulfato Dermatan sulfato -dismorfismo facial Prevalencia: Deficit total de la -hirsutismo 1/100,000 enzima alfa L- -disostosis multiple uduronidasa  MUCOPOLISACARIDOSIS II GENERALIDADES CARACTERÍSTICAS DE RIESGO DE MANIFESTACIONES DX Y DE LA MUTACION LA MUTACIÓN: HERENCIA CLINICAS EL TX Gen mutado: IDS Enfemedad de Sindrome de hunter Macrocefalia. Dx: deteccion de Locus: Xq28 Facies tosca. Trastorno ligado deposito atenuada: Retardo mental niveles elevados de DS al x. lisosomal con profundo. y HS en la orina. afectacion Facies distintiva, Espasticidad. Causa sindrome de multisistemica debuta a los 18 Rigidez articular. Tratamiento: Hunter: atenuado Comportamiento y grave. que conduce a meses agresivo. derivacion craneal y acumulo masivo Hernia umbilical o Sordera. reemplazo de la de GAGs y amplia inguinal valvula cardiaca o 1/166,000 veriedad de Esperanza de vida: cadera y liberacion del Mas comun en sintomas 20 años en grave y tunel carpeano. varones casi normal en la atenuada  MUCOPOLISACARIDOSIS III GENERALIDADES CARACTERÍSTICAS DE RIESGO DE MANIFESTACIONES DX Y DE LA MUTACION LA MUTACIÓN: HERENCIA CLINICAS EL TX Causa Todas las Afecta capacidades Dx: niveles enfermedad de mutaciones mentales, motoras, de elevados de san filipo causan una aprendizaje, lenguaje y heparan sulfato incapacidad de audicion. en la orina Autosomica descomponer las recesiva cadenas de Hiperactividad, Tratamiento: carbohidratos de agresividad, problemas manejo Caracterizada por heparan sulfato de atencion y autolesion multidisciplinari afectacion o para tx intelectual grave y Problemas de postura sintomatico. progresiva Sindrome de tunel 1/70,000 carpiano Gen afectado mas hepatoesplenomegalia comun SGSH en 17q25 para heparan sulfato  MUCOPOLISACARIDOSIS IV GENERALIDADES CARACTERÍSTICAS DE RIESGO DE MANIFESTACIONES DX Y DE LA MUTACION LA MUTACIÓN: HERENCIA CLINICAS EL TX Se caracteriza por 1/1,500,000 Enfermedad de Morquio Dx: mediciones displasia A: por deficiencia Sintomas principales: de KS en orina y espondiloepifiso de la enzima retraso en el desarrollo sangre metafisiria de leve GALNS en 16q24.3 motor y deformaciones a grave, con talla del esqueleto baja B:deficiencia de la No hay desproporcionada enzima beta Alteraciones de la tratamiento , laxitud articular, galactosidasa marcha estenosis GLB1 en 3p22.3 Platispondilia, cifosis, No sobrevive traqueal, escoliosis mas alla de la alteracion resp y Forma A es la mas Talla baja 3-5 anios 3era decada. valculopatias grave Hipoplasia de la apofisis Transplante de Da lugar a Se diagnostica en odontoidea prognitores enfermedad de el 2ndo anio de hematopoyetico Morquio Ay B vida Frente prominente, s. Mayoria en silla de mandibula grande y ruedas cuello corto.  ANEMIA FALCIFORME GENERALIDADES CARACTERÍSTICAS DE LA RIESGO DE MANIFESTACIONES DE LA MUTACION MUTACIÓN: HERENCIA CLINICAS Gen mutado: HBB 2-Subunidades Por homocigosidad: Anemia grave. DIAGNOSTICO: A codificados en Alelo mt + alelo mt. Infecciones bacterianas graves. Análisis de sangre El HBB codifica la el gen HBA en el Accidente vaculooclusivos Electroforesis de subunidad B de la cromosoma 16. Por heterocigosidad: isquémicos. hemoglobina hemoglobina. Alelo falciforme + Alelo Se manifiesta hasta después de los Prueba prenatal Autosómico 2- subunidades de hemoglobina C. 3 meses recesivo. B codificados Retraso en el desarrollo TRATAMIENTO: por el gen HBB Alelo falciforme + Alelo Prevención de las de talasemia B Esplenomegalia Locus: 11q15.5 en el cromosoma Infecciones repetidas crisis 11. Dactilitis. Terapia génica Tipo de mutación: Los hermanos de un Trasplante Existe un riesgo niño afectado tienen Cambio de sentido La obstrucción causa: alogénico de medula de 11% de 25% de riego la Infarto cerebral ósea posibilidad de enfermedad. Sustituye el ácido Síndrome de dolor torácico agudo Uso de hidroxiurea mortalidad por glutámico por valina en Necrosis papilar renal para aumentar la sepsis en los Con 50% de tener el el aminoácido 6, lo que Autoesplenectomía hemoglobina fetal. primero 6 meses rasgo falciforme. disminuye la solubilidad Ulceras en las piernas de nacimiento. de la Priapismo desoxihemoglobina. que Se necesita un Necrosis aséptica de huesos y pérdida forma una red tratamiento de visión gelatinosa de polímeros profiláctico Sepsis por neumococos fibrosos rígidos que hasta los 5 años Osteomielitis por Salmonella causan eritrocitos en de edad. Anemia aplásica grave tras parvovirus forma de hoz.  A-B-TALASEMIA GENERALIDADES CARACTERÍSTICAS CLINICA Anemias autosómicas Deleción de genes de la Alfa talasemias: DIAGNOSTICO: recesivas a-globina responde por entre Portador silencioso: Microcitosis Frotis de sangre periférica Genes HBA1 y HBA2 80-85% de la a-talasemia. e Hipocromía. Electroforesis de hemoglobina Talasemia alfa menor: Estudios de DNA Una deficiencia de: 15 mutaciones responden por Microcitosis, hipocromía, cifra de TRATAMIENTO: A-globina da A-talasemia. más del 90% de la b-talasemia. Hb normal baja, eritrocitos en Transfusión de sangre B-globina da B-talasemia. diana y poiquilocitosis. Terapia de quelación de hierro El rasgo de B-talasemia se Enfermedad por Hb H: Esplenectomía Dos progenitores tienen asocia con una mutación: Esplenomegalia, anemia y Alotrasplante de células madre el rasgo de B- alelo de la B-globina, y la B- reticulocitosis Luspatercept para el talasemia: talasemia mayor con mutaciones en Hidropesía fetal: Mortal y viven tratamiento de la beta 25% de tener un hijo los dos alelos de la B-globina. pocas horas, edematosos, ascitis, talasemia con B-talasemia mayor distensión abdominal, 50% de tener un hijo Aproximadamente el 80% de los hepatomegalia y esplenomegalia. con rasgo de B- pacientes no tratados mueren talasemia antes de los 5 años. Beta Talasemia: Talasemia Beta Menor: Anemia Progenitor con rasgo de leve a moderada, fatiga y B-talasemia + uno con debilidad, microcitosis e triplicación del gen de la hipocromía. a-globina: Talasemia Beta Intermedia: Anemia moderada, fatiga, 25% de tener un hijo con debilidad, palidez, esplenomegalia, b-talasemia mayor. hepatomegalia, expansión de la médula ósea y deformidades en el cráneo.  HEMOFILIA A Y B CLINICAMENTE IGUALES SOLO CAMBIAN EN EL FACTOR AFECTADO MUTACION DE LA MUTACION DE LA RIESGO DE MANIFESTACIONES HEMOFILIA A HEMOFILIA B HERENCIA CLINICAS Mutación: Gen F8 Mutación: Gen F9 Madre portadora da: Hemartrosis DIAGNOSTICO: Deficiencia del factor Deficiencia del factor IX 50% Hijo enfermo. Hematomas Medición de VIII 50% Hija portadora. musculares los factores. Locus en Xq28 Una mujer portadora profundos Locus en Xq28 Mutación ligada al X puede ser sintomática si Hemorragia TRATAMIENTO: Mutación ligada al X Incidencia de: 1/100,000 intracraneal Terapia tiene una desactivación Incidencia de: 1/5000- varones. del cromosoma x espontánea génica. 10000 varones. La más común: inversión alterado. Cefalohematomas Trasplante Causas: deleciones, que deleciona el carboxilo en periodo neonatal hepático. terminal del factor VIII. Las mutaciones Epistaxis Suministro IV inserciones y En este representa un 40- puntuales y las del factor. mutaciones puntuales. Pacientes con 50%. inversiones de F8, La más común: enfermedad moderada: surgen de la meiosis inversión que no suelen desarrollar ESPERANZA DE El factor IX de Leyden es del varón. El 98% de deleciona el carboxilo hematomas o VIDA: una variante rara de F9, las madres son terminal del factor hemartrosis hasta que Siglo XX: 1,4 años causada por mutaciones portadoras y la VIII. En este gatean o andan Actual: 65 años puntuales en el promotor mutación proviene del representa un 25%. abuelo materno Se causa por F9. Causa valores muy bajos de factor IX y afectado. recombinación hemofilia grave durante la Las mutaciones por intracromosómica infancia. Se resuelve de deleción vienen de la entre secuencias manera espontánea en la meiosis femenina. localizadas en el intrón 22 del F8 pubertad. 1/3 son de novo.  DEFICIENCIA DE LA 6-FOSFATO DESHIDROGENASA GENERALIDADES CARACTERÍSTICAS RIESGO DE HERENCIA MANIFEST. CLINICAS Gen mutado: Gen Variante G6PD-A: Afecta más y con Manifestaciones durante el DIAGNOSTICO: G6PD. Mutación común en mayor gravedad a los 2do y 3er día [PICO]: Medir G6PD. África. varones. Ictericia neonatal Encontrar proteínas Tipo: Trastorno ligado (subclínico hasta intracelulares al X La actividad de G6DP Mujer sintomática por quenictero) (corpúsculos de Prevalencia del 5-25% llega a valores una desactivaron Anemia hemolítica insuficientes entre los Heinz) en África o en la desviada del aguda. cuenca del 50-60 días tras la cromosoma x Infecciones bacterianas TRATAMIENTO: mediterráneo y 0,5% entrada a la circulación y virales. Evitar fármacos Una madre portadora: en otros. [Vida media eritrocitaria.] oxidantes: 50% hijo estar sulfonamidas, La G6PD es la primera enzima de la vía de la afectado sulfonas y Variante G6PD-B: hexosa monofosfato, 50% hija portadora nitrofurano o toxinas para generar NADPH. Mutación común en la como el naftaleno. Padre cuenca mediterránea. Neonatos con afectado/portador: NADPH es necesario La actividad de G6DP ictericia: 100% hija Causado raramente: para regenerar el llega a valores hidratación, portadora Anemia hemolítica no glutatión. fototerapia y insuficientes entre los 5- esferocitica, congénita y [obligada]. El riesgo transfusiones. 10 días tras la entrada a crónica. El glutatión es usado de que una la circulación. [Vida media Causado por la ingesta de Los que sufren por los eritrocitos para portadora sufra manejar el estrés eritrocitaria]. Es la más habas (b-glucosidos anemia y hemolisis síntomas es bajo. oxidativo. grave naturales): necesitaran 0% hijo afectado transfusiones. Favismo: crisis [no le hereda el x]. [Algunas veces] hemolítica secundaria Generalidades: Distrofia muscular de Duchenne Miopatia progresiva ligada al X Caracteristicas de la mutacion: recesiva. Locus: Xp21.2 Mosaisismos gonadales Mutacion del gen DMD (codifica la distrofina, proteina intracelular Variedad fenotipica. que se expresa en musc. Liso, esqueletico y cardiaco). Presente en todas las etnias. Deleciones 60-65% 1:3500 en neonatos varones. Duplicaciones 5-10% Mutaciones de novo Cambios de nucleotido CpG. ( de novo durante la espermatogenesis) Riesgo de herencia: Caracteristicas clinicas Hombres: Madre portadora- 50% de Degeneracion y debilidad muscular. varones en presentar, Comienzo en debilidad en musulos de la cintura pelvica y flexores del cuello. mujeres el 50% de heredar Extiende a cintura escapular, musc distales de piiernas y tronco. el gen. 3-5 años con anomalias de deambulacion. Por inactivacion del % años utilizan maniobra de Gowers (imagen) 12 años limtados o en silla de ruedas. cromosoma X mujeres Contracturas presentan el 60-50% de Escoliosis anomalias cardiacas Compromiso cardiaco 95% 50% insuficiencia cardiaca Control y tratamiento: 1/3 retraso mental Solo tratamiento Fallecimiento a los 18 años sintomatico No se llegan a reproducir Glucocorticoides para Caracteristicas clinicas en mujeres: atrasar la enfermedad Escasos sintomas o ninguno. Cardiomiopatia dilatada Orientaccion y apoyo Dilatacion en el ventriculo izq Alteraciones electrocardiograficas  Distrofia muscular de Becker Caracteristicas clinicas Hombres: Los pacientes pueden caminar a los 16 años. Generalidades: Miopatia progresiva ligada al X Caracteristicas de la mutacion: Mas leve que duchenne recesiva. Locus: Xp21.2 Capaz de reproducirse Variedad fenotipica. Mutacion del gen DMB (codifica la distrofina, Caminar de puntillas Presente en todas las etnias. proteina intracelular que se expresa en musc. Dificultad para subir escaleras 1:3300 en neonatos varones. Liso, esqueletico y cardiaco). Perdida de masa muscular Mutaciones de novo 10% 15% de mutaciones de locus Caracteristicas clinicas en mujeres: De origen hereditario Escasos sintomas o ninguno. Cardiomiopatia dilatada Dilatacion en el ventriculo izq Riesgo de herencia: Alteraciones electrocardiograficas Madre portadora- 50% de varones en Perdida del equilibrio presentar, mujeres el 50% de heredar el gen. Debilidad mmuscular Por inactivacion del cromosoma X mujeres presentan el 60-50% de anomalias cardiacas Varones pueden pasarlo a su descendencia Control y tratamiento: Solo tratamiento sintomatico Glucocorticoides para atrasar la enfermedad Orientaccion y apoyo  Enfermedad de Fabry Generalidades: Caracteristicas de la mutacion: Unica esfingolipolisis ligada al cromosoma Locus- Xq22.1 X recesiva Gen GLA Expresion variable enzima deficiente es la α- Acumulacion de glucoesfingolipidos galactosidasa, encargada del 1-50000 varones metabolismo de la Mujeres heterocigotas son sintomaticas globotriaosilceramida (Gb-3), se encuentra en endotelio vascular del Caracteristicas clinicas: riñon, corazon, ojo, cerebro y piel. Control y tratamiento: Manifestcion 3-10 a,ps, mujeres poco La acumulacion provoca muerte actividad de la enzima α- despues. celular, estres oxidativo, disfuncion galactosidasa A en sangre en papel Acroparestesia de canales de potasio, daño a filtro, plasma o leucocitos Crisis de dolor de extremidades. pequeños vasos, isquemia renal, Terapeutica basada en los sintomas Fiebre daño renal, cardiaco y cerebral Antiinflamatorios, analgesicos, Hipohidrosis Irreversible. opioides Intolerancia al ejercicio Dietas bajas en grasas Fatiga Riesgo de herencia: Antiagregantes Extres Las mujeres con la enfermedad de plaquetariosanticoagulantes Frio o calor Fabry tienen un 50% de Lesiones oculares probabilidad de transmitir el gen Diarrea defectuoso a sus hijos, Distrofia corneal independientemente de su sexo Angioqueratomas  Sindrome de X fragil Generalidades: Caracteristicas de la mutacion: Causa monogenica mas frecuente de incapacidad intelectual y de los Locus- Xq27.3 transtornos del aspectro autista Gen FMR1, expancion de trinucleotidos o Patron de herencia ligada al cromosoma X microsatelites CGG en la region 5' no traducida Penetrancia reducida Con 17 exones Expancion de repeticion de tripletes Mosaicismo somatico >200 repeticiones se trata de una mutacion completa. Prevalencia de 16-25 de cada 100,000 de la poblacion FMRP mas abundnate en las neuronas Riesgo de herencia: Caracteristicas clinicas: El riesgo de que una mujer con una Puede presentarse en mujeres pero con cuadro menos graves. premutación tenga un hijo afectado está Alteracion del comportamiento determinado por el tamaño de la Palmean o muerden las manos premutación, el sexo del feto y la historia Hiperactividad familiar. Pabellon auricular grande Una mujer portadora tiene el 50% de tener Insuficiencia ovarica un hijo afectado y un 25% de una hija Sindrome de temblor/ ataxia afectada pero depende del tamaño de la Penetrancia completa en varones: mutacion Macrocefalea Mayor peso Talla mayor o menor Control y tratamiento: Retraso del lenguaje y pscicomotor No hay tratamiento Escaso contacto visual Terapia de intervencion de educacion, Cara alargada, menton prominente farmacos y transtornos de conducta Macroorquidismo en volumen testicular dos o tres verces mayor  Raquitismo Hipofosfatemico Caracteristicas de la mutacion: Generalidades: Locus- Xp22.11 Herencia dominante ligada al X Gen pHEX (codifica endopepticlasa de la membrana) Interviene Defecto de la reabsorcion del fosfato indirectamente en la degradacion y la produccion de FGF23, del tubulo renal proximal, causando principal factor circulante, cuya funcion es la absorcion renal del defecto en la mineralizacion osea e fosfato hipofosfatemia cronica Se expresa en huesos y dientes. 20% del RH son causadas por la El gen contiene 22 exones para codificar una proteina de 749 aminoacidos mutacion 58 mutaciones sin sentido 78 pequeñas deleciones Riesgo de herencia: 44 inserciones pequeñas Los hijos de ambos sexos de las portadoras presentan un 50% de Caracteristicas clinicas: herencia De las formas adquiridas, la forma mas comun es la Mujeres con expresion mas leve del osteomalacia inducida por tumores. fenotipo Hipofosfatemia aislada Las mujeres son el doble de afectadas Defectos oseos graves en miembros inferiores Retraso del crecimiento Talla baja desproporcionada con deformidades Control y tratamiento: Geno varo o geno valgo con torcion tibial Diagnostico en los primeros dos años de Arqueamiento de tibia y femur vida. En adultos se encuentra estesopatias (calcificacion de Disminuir el desequilibrio metabolico tendones, ligamentos y capsulas de articulaciones) Mejorar el ritmo del crecimiento  Impronta genomica Generalidades: Mecanismo Epigenetico: Marca o sello diferencial de ciertas regiones del genoma dependiente Las alteraciones se relacionan con el mecanismo que regula la del origen parental. exprecion genetica y no con las mutaciones del DNA. Regulado por mecanismo epigenetico, por el cual las cel masculinas y Epigenetica: Estudio de la regulacion de la actividad genetica femenidas dan una marca especifica en algunas regiones del que no depende de la secuencia de los genes, incluye cromosoma. alteraciones heredables y no heredables, tanto en la acticvidad Esta marca se da en la mitosis y se mantiene a lo largo del desarrollo del genetica como el potencial transcripcional de la celula organismo. Sucede durante la gametogenesis Metilacion del DNA: Adicion de un grupo metilo en la posicion 5 de Los cambios se controlan con el control epigenetico que incluye los la base Cisteina, la realizan las enzimas DNT metiltransferasa. LA patrones de metilacion del DNA, modificaciones postraduccionales de metilacion causa represion o silenciamiento, las histonas y cambios en la estructura de la cromatina. Las regiones de impronta tienen una marca de metilacion diferente el alelo materno o paterno, extensiones en general de 2-5 kb (centros Ejemplos de genes improntados: de control de impronta) IGF2 (Insulin-like growth factor 2): Este es un gen que regula el Acetilacion o desatilacion de las histonas: Participa en la crecimiento fetal. Solo se expresa el alelo paterno, mientras que el regulacion del estado de la cromatina. La acetilacion relaja la alelo materno está silenciado, el feto depende exclusivamente del cromatina, facilitando la expresion genetica. Cambios en los alelo heredado del padre para controlar su crecimiento. extremos o cola de las histonas, en los fragmentos de lisina, influye en la expresion de los genes H19: Este es un gen que regula el desarrollo y se expresa de forma opuesta a IGF2. En este caso, solo se expresa el alelo materno, y el alelo paterno está silenciado. H19 tiene un papel en la regulación del crecimiento celular y en el control de tumores, lo que lo convierte en un gen crucial.  Sx de Prader-willi Ocurre por la ausencia de la expresion paterna Caracteristicas clinicas: de los genes importados de la region 15q11.2- Hipotonia q13. Succion pobre Por tres mecanismos principales: Hipogonadismo 1. 65-75% delecion paterna de novo Talla baja 2. 20-30%disonomia uniparental materna Manos y pies pequeños 3. 1-3% defecto o alteracion en el centro de Hiperfagia que produce obesidad control de impronta morbida en la infancia Prevalencia de 1:10 000 a 1:30 000 Retraso psicomotor/ discapasidad intelectual Diagnostico: Problemas del comportamiento Por criterios clinicos Hipopigmentacion PCR sensible a metilacion Dsimofia facial caracteristica Dolicocefalia Estrechamiento bifrontal Ojos almendrados Puente nasal estrecho Labio superior delgado Comisulas labiales hacia abajo  Sx de Angelman Antes dominada como sindrome de la Caracteristicas clinicas: marioneta feliz Retraso mental grave Enfermedad con etiologia compleja Microdelecion de la region 15q11-13 del Retraso del ddsarrollo psicomotor evidente cromosoma materno a los 6 y 12 meses de vida O tambien por mutaciones puntuales en el gen No desarrollan lenguaje UBE3A Ataxia o temblor en extremidades Brazos flexionados sobre la deambulacion Tratamiento: Desarrollan crisis convulsivas antes de los Multidisciplinario 3 años tratamiento farmacológico para el control de Comportamiento inusual con apariencia las crisis convulsivas terapia física y feliz ocupacional, y para aprender a utilizar métodos Hilaridad no verbales de comunicación. Se deben tratar las complicaciones Excitabilidad gastrointestinales y la escoliosis puede exigir Fascinacion por el agua restricción con fajas ortopédicas. Microcefalia Mandibula prominente Boca amplia con los dientes separados Occipital plano escoliosis Dificultad para la alimentacion Reflujo gastroesofagico  Disonomia uniparental Ocurre cuando dos cromosomas, o regiones cromosomicas, integrantes de un par de cromosomas homologos vienen del mismo progenitor, los dos se heredan del padre o de la madre Pueden ser efectos de alteraciones en la segregacion cromosomica durante las meiosis I y II. Puede ser adquirida, identidficado en las celulas somaticas,afecta solo un tejido, en algunos casos altera genes relacionados ccon carcinogenesis. Se presenta de dos formas: Heterodisomia: se heredan dos cromosomas homologos de uno de los padres Isodisomia: se heredan dos copias de uno de los cromosomas homologos, presentando homocigosidad, El numero cromosomico se mnatiene normal, solo el origen parental de los pares de cromosomas esta alterada Frecuencia: 1-3500 en los recien nacidos o el 0.029% Se han descrito mas de 2800. En algunos no hay percusion clinica, pero en otra regiones y extensiones cromosomicas existe alteraciones en las dosis que puedan causar enfermedades.  Disonomia uniparental pueden causar disomía uniparental: rescate trisómico: es el mas importante, es cuando existe una falla en la segregacion meiotica y dos cromosomas homologos se segregan en dos celulas hijas durante la meiosis. En segregacion anormal las celulas obtenidas son disomicas en vez de haploides. Cuando se fecundan las celulas disomicas dan un cigoto triploide, no es viable asi que se elimina uno de los cromosomas, el monosomico normal, quedando la celula disomicaa de un solo progenitor. complementación de gametos: un gameto disomico fecunda un gameto nulisomico, dando resultado que tenga ambos cromosomas homologos del mismo progenitor rescate monosómico: el cigoto se obtiene de una celula monocigota fecundada por un cigoto nulisomico, dando una endoduplicacion mitotica errores postfertilización: el error que da origen a la heterodisomía debió ocurrir en la meiosis, mientras que la isodisomía se debe sobre todo a endoduplicación postcigótica  Mosaicismo Fenomeno biologico en el que un individuo que es este fenómeno se conoció por observaciones clínicas producto de dos gamentos haploides forma dos o de pacientes con variaciones en la distribución del mas poblaciones celulares con diferente genotipo. pigmento, pelo, hiperqueratosis y zonas atróficas Se debe a mutaciones de novo, causada durante cutáneas En otros casos, por la presencia de trastornos la division celular. con tipos de herencia conocida y que sin embargo Es comun durante la mitosis y los cambios en el mostraban patrones de transmisión diferentes a los DNA, se presenta cada 2 divisiones celulares. usuales, expresividad variable o en algunas Sucede durante la etapa precigotica, pero la cromosomopatías que sólo se manifiestan en mosaico postcigotica es la mas frecuente Frecuencia: Clasificacion: Depende del tipo de estudio, edad del paciente y Mosaicismo somatico- se localiza en el genoma condicion fenotipica de las celulas que forman las estructuras corporales identificacion: Mosaicismo germinal: cuando se encuentra en En casos de defectos cromosómicos está indicada la los gametos técnica de bandas GTG Mosaicismo Gonosomatico: se encuentra en en la búsqueda de variantes en el número de copias son gametos y el genoma de laas celulas mas utiles: Mosaicismo Placentario- aparece en las celulas la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) de la placenta y cobra un interes para el la hibridación genómica comparativa (aCGH) diagnostico prenatal. la secuenciación de DNA para identificar mutaciones.  HERENCIA MITOCONDIRAL El mtDNA se hereda de forma materna mediante los nucleoides como unidades de la herencia mitocondrial. Durante la formación del cigoto, el mtDNA del espermatozoide se remueve por ubiquitinización, lo cual se presenta durante el transporte a través del tracto reproductivo masculino y, por lo tanto, el mtDNA que contiene el cigoto es el que contenía el óvulo antes de su fecundación. Las tasas de mutación del mtDNA son mucho mayores (10 a 17 veces más) que las del nDNA. Existen dos tipos de mutaciones: a) las variantes de un solo par de bases (que puede ser efecto de un error en la replicación o de ineficiencia en la reparación del mtDNA); y b) los rearreglos del mtDNA, que son deleciones e inserciones. Sx de Kearns-Sayre Triada: Ptosis palpebral, Retinitis pigmentaria & Oftalmoplejía Inicio antes de los 20 años El SKS está causado por deleciones de grandes fragmentos de ADN mitocondrial (ADNmt), resultando en la pérdida de genes implicados en la vía de la fosforilación oxidativa. Características clínicas Miopatía progresiva Sordera Acidosis Láctica Fisiopatología: Deleción grande en el ADNmt, la mutación más común es deleción de 4977pb localizados entre los nucleótidos 8482 y 13640 Musculo y Cerebro son los principales afectados por la gran demanda de ATP y oxígeno. Dx: Triada más hiperproteinorraquia (2100 mg/dL). Fibras rojas rasgadas en diagnostico histológico. Tx: Paliativo Sx de Leigh/Encefalomielopatia Necrotizante Subaguda Puede ser causado por mutación en ADNmt y ADNn Inicio antes de los 12 meses de edad 1:40,000 nacidos Gen afectado: Mutaciones en más de 75 genes diferentes, tanto en el mtDNA como en el ADN nuclear (nDNA). Ejemplos incluyen MT-ATP6 en mtDNA y SURF1 en nDNA Características Clínicas Principalmente se afectan los ganglios basales Hipotonia Crisis convulsiva Vomito recurrente Atrofia óptica Nistagmio Acidosis láctica Dx Biopsia Muscular Resonancia Magnética TAC Tx: anticonvulsivos y bicarbonato (para acidosis láctica  Sx de Pearson Prevalencia 1:1,000,000 Citopatia mitocondrial multiorgánica, resultante de defecto en la fosforilación oxidativa debido a una deleción o duplicación del ADNmt. Causa más común: Deleción de 4,977 pb Características Clínicas La clínica comienza antes de los 3 años, con una alta mortalidad. Estos pacientes pueden tener un chingo de afectaciones multiorgánicas. Quienes sobreviven, posteriormente desarrollan Sx de Kearns-Sayre. Anemia sideroblástica en la infancia Disfunción Hepática Miopatías con alteraciones neurológicas Insuficiencia pancreática Retinosis Pigmentaria Defectos de conducción cardiaca Dx: Por lo general, el diagnóstico de síndrome de Pearson se sospecha por la citología típica de la médula ósea con vacuolización de los precursores hematopoyéticos. La tinción para hierro revela sideroblastos en anillo en el 70-85% de los pacientes. El diagnóstico debe confirmarse mediante pruebas genéticas (detección de deleciones del mtDNA a gran escala). Tx: La terapia es, en gran medida, de apoyo e incluye transfusiones de sangre, tratamiento de las infecciones, prevención de las descompensaciones metabólicas y terapia para diversas complicaciones orgánicas.  ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO Hipercolesterolemia Familiar Autosómica Dominante Mutación del metabolismo del colesterol y los lípidos causado por mutaciones en el gen LDLR. Cromosoma 19p13.2 Prevalencia de 1:500 También pueden estar involucrados los genes APOB (cromosoma 2p24.1) y PCSK9 (cromosoma 1p32.3). Principales mutaciones: Mutaciones puntuales, deleciones y duplicaciones en el gen LDLR. En el gen APOB, las mutaciones afectan la unión del LDL al receptor. En el gen PCSK9, las mutaciones pueden aumentar la degradación del receptor de LDL. Función normal de la proteína: El receptor de LDL ayuda a eliminar el colesterol LDL de la sangre al mediar su endocitosis en las células hepáticas. Fisiopatogenia: La mutación en el gen LDLR reduce la capacidad de las células para eliminar el colesterol LDL de la sangre, lo que lleva a su acumulación. Las mutaciones en APOB y PCSK9 también afectan la regulación de los niveles de colesterol LDL.  Hipercolesterolemia Familiar Características clínicas: Xantomas (depósitos de colesterol en la piel y tendones) Arco corneal (depósitos de colesterol en la córnea) Enfermedad coronaria prematura, aterosclerosis. Métodos de diagnóstico: Medición de niveles de colesterol LDL: Niveles elevados de LDL en sangre. Pruebas genéticas: Identificación de mutaciones en los genes LDLR, APOB o PCSK9. Historia clínica y familiar: Evaluación de antecedentes familiares de hipercolesterolemia y enfermedad cardiovascular. Tratamiento: Medicamentos: Estatinas (para reducir los niveles de colesterol LDL), ezetimiba (inhibe la absorción de colesterol), inhibidores de PCSK9 (aumentan la eliminación de LDL). Cambios en el estilo de vida: Dieta baja en grasas saturadas y colesterol, ejercicio regular, evitar el tabaco. Terapias avanzadas: En casos severos, se puede considerar la aféresis de LDL (un procedimiento para eliminar el LDL de la sangre).  Galactosemia Autosómica Recesiva Trastorno hereditario del metabolismo de los carbohidratos que se debe a deficiencias enzimáticas que impiden la conversión de galactosa en glucosa. Esto provoca la acumulación de galactosa en el cuerpo, causando daños en varios órganos. 1:30 000 a 1: 75 000 recién nacidos vivos. Genes mutados GALT (galactosa-1-fosfato uridiltransferasa) en el cromosoma 9p13. GALK1 (galactoquinasa) en el cromosoma 17q24. GALE (uridina difosfato galactosa 4-epimerasa) en el cromosoma 1p36. Principales mutaciones: En GALT: Mutaciones puntuales, deleciones y duplicaciones que causan la galactosemia clásica. En GALK1: Mutaciones que causan deficiencia de galactoquinasa. En GALE: Mutaciones que causan deficiencia de epimerasa, con fenotipos benignos y graves. Función normal de la proteína: GALT: Convierte galactosa-1-fosfato en UDP-galactosa. GALK1: Fosforila la galactosa a galactosa-1-fosfato. GALE: Convierte UDP-galactosa en UDP-glucosa. Fisiopatogenia: La deficiencia enzimática impide la conversión de galactosa en glucosa, causando acumulación de galactosa-1-fosfato y otros metabolitos tóxicos como elgalactonato y galactitol, este último excretado en la orina. Tanto el galactitol comoel galactonato se acumulan en diferentes tejidos, como eritrocitos, hígado, riñones,cerebro, lo que da lugar a las distintas complicaciones lo que lleva a daño hepático, renal, neurológico y ocular. Características clínicas: Ictericia Hepatomegalia Retraso del crecimiento Cataratas Vómitos Letargo Disfunción renal Septicemia (frecuentemente por Escherichia coli). Métodos de diagnóstico: Pruebas de detección en recién nacidos: Medición de niveles de galactosa y galactosa-1-fosfato en sangre. Análisis enzimáticos: Evaluación de la actividad de GALT, GALK1 y GALE en eritrocitos. Pruebas genéticas: Identificación de mutaciones en los genes GALT, GALK1 y GALE1. Tratamiento: Dieta libre de galactosa: Eliminación de productos lácteos y otros alimentos que contienen galactosa. Monitoreo regular: Evaluación periódica de niveles de galactosa y galactosa-1-fosfato en sangre. Tratamiento sintomático: Manejo de complicaciones como cataratas y disfunción hepática  Fenilcetonuria (PKU) Trastorno hereditario del metabolismo de los aminoácidos que causa una acumulación de fenilalanina en el cuerpo. Es una condición autosómica recesiva que puede llevar a discapacidad intelectual y otros problemas neurológicos si no se trata adecuadamente1. Mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa (PAH) en el cromosoma 12q23.22. Existen más de 500 mutaciones diferentes en el gen PAH, incluyendo mutaciones puntuales, deleciones y duplicaciones. Función normal de la proteína: La enzima fenilalanina hidroxilasa convierte la fenilalanina en tirosina, un paso crucial en el metabolismo de los aminoácidos. Fenilalanina es crucial para la producción de otras proteínas y neurotransmisores importantes, como la dopamina, la noradrenalina y la epinefrina. Fisiopatogenia: La deficiencia o ausencia de actividad de la fenilalanina hidroxilasa impide la conversión de fenilalanina en tirosina, lo que lleva a la acumulación de fenilalanina en la sangre y el cerebro. Esta acumulación puede interferir con la mielinización y el desarrollo cerebral, causando daño neurológico. Características clínicas: Retraso mental, Convulsiones, Problemas de comportamiento, Trastornos psiquiátricos, Eczema, Olor a moho en la orina y el sudor debido a la excreción de fenilcetonas. Métodos de diagnóstico: Pruebas de detección en recién nacidos: Medición de niveles de fenilalanina en sangre. Tamiz neonatal Análisis de fenilalanina en sangre: Confirmación de niveles elevados de fenilalanina y niveles bajos de tirosina. Pruebas genéticas: Identificación de mutaciones en el gen PAH. Tratamiento: Dieta baja en fenilalanina: Restricción de alimentos ricos en fenilalanina, como productos lácteos, carne, pescado, huevos y nueces. Suplementos de tirosina: Para compensar la deficiencia de tirosina. Monitoreo regular: Evaluación periódica de los niveles de fenilalanina en sangre para ajustar la dieta y el tratamiento