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BIOL 427-GENETICA C ARI LU Z SANT I AGO ORT I Z , P h D D EPARTAMENTO D E C I ENC IAS NAT U RAL ES PONT I F ICIA U NI VERSIDAD CATOL I CA DE PU ERTO RI CO EXTENSIONES DE LA HERENCIA MENDELIANA CAPITULO 4 OBJETIVOS 1. Compara y contrasta los diferentes tipos de patrones de herencia. 2. Describe los...

BIOL 427-GENETICA C ARI LU Z SANT I AGO ORT I Z , P h D D EPARTAMENTO D E C I ENC IAS NAT U RAL ES PONT I F ICIA U NI VERSIDAD CATOL I CA DE PU ERTO RI CO EXTENSIONES DE LA HERENCIA MENDELIANA CAPITULO 4 OBJETIVOS 1. Compara y contrasta los diferentes tipos de patrones de herencia. 2. Describe los mecanismos moleculares que se consideran para los diferentes tipos de patrones de herencia que envuelven genes sencillos 3. Define alelo salvaje/silvestre (wild-type) y polimorfismo genético. 4. Explica porque la pérdida de función de alelos a menudo conlleva a patrón de herencia recesivo OBJETIVOS 5. Describe como los alelos pueden exhibir penetrancia incompleta y expresividad variable. 6. Discute el rol del ambiente en relación a los rasgos del de un individuo 7. Explica los mecanismos moleculares fundamentales de dominancia incompleta, sobredominancia y codominancia para poder predecir los resultados de sus cruces INTRODUCCION HERENCIA MENDELIANA La herencia mendeliana describe patrones de herencia que obedecen dos leyes ◦ Ley de segregación establece aunque los individuos tienen 2 alelos para cada rasgo, ellos pasan un solo alelo a los hijos ◦ Ley de sorteo independiente establece que la herencia de alelos en un locus genético no influencia la herencia de alelos en otro locus ALELOS SILVESTRES (WILD-TYPE) ▪Los alelos de alta incidencia en una población se conocen como alelos silvestres (wild-type) ▪Los alelos salvajes/silvestres producen proteínas que realizan su función adecuadamente y se producen en suficiente cantidad como para producir características que se consideran normales para la especie.  POLIMORFISMO GENETICO ▪ En poblaciones grandes puede expresarse más de un alelo silvestre, este fenómeno es conocido como polimorfismo genético. Figura. 4.1 En Europa, a la orquídea Dactylorhiza samcuvina le prevalecen ambos colores como alelos silvestres ALELOS MUTANTES ▪Los alelos alterados por una mutación se conocen como alelos mutantes (mutant alleles) ▪Estos alelos se caracterizan por: ◦ Ser raros en la naturaleza ◦ Tienden a causar cambios en estructura, cantidad o función de la proteína para la cual codifican y producen características que difieren al wild-type. ◦ La mayoría tienden a heredarse como recesivos ALELOS MUTANTES ▪En los humanos las enfermedades hereditarias se deben a los alelos mutantes. ▪En muchas de ellas, el alelo que contiene la mutación es recesivo ▪Ocasionalmente la perdida de función de una proteína conlleva a un desorden genético (Tabla 4.2) TABLA 4.2 EJEMPLOS DE ENFERMEDADES RECESIVAS EN HUMANOS PATRONES DE HERENCIA QUE ENVUELVEN GENES SENCILLOS PATRONES DE HERENCIA QUE ENVUELVEN GENES SENCILLOS ▪Dominancia Completa ▪X-linked (Ligado a X) ▪Dominancia Incompleta ▪Sex-influenced inheritance (herencia influenciada por el sexo) ▪Penetrancia Incompleta ▪Sobredominancia ▪Sex-limited inheritance (herencia limitada por el sexo) ▪Codominancia ▪Alelos letales  Table 4.1 (1 of 3) Mendelian Inheritance Patterns Involving Single Genes Type Description Inheritance: This term is commonly applied to the inheritance of alleles that obey Mendel’s laws and follow a strict dominant/recessive relationship. In this chapter, we will see that Simple some genes are found in three or more alleles, making the relationship more complex. Mendelian Molecular: 50% of the protein, produced by a single copy of the dominant (functional) allele in the heterozygote, is sufficient to produce the dominant trait. Inheritance: In the case of dominant traits, this pattern occurs when a dominant phenotype is not expressed even though an individual carries a dominant allele. An example is an individual who carries the polydactyly allele but has a normal number of fingers and Incomplete toes. penetrance Molecular: Even though a dominant allele is present, the protein encoded by the gene may not exert its effects. This can be due to environ-mental influences or due to other genes that may encode proteins that counteract the effects of the protein encoded by the dominant allele. Inheritance: This pattern occurs when the heterozygote has a phenotype that is intermediate between either corresponding homozygote. For example, a cross between Incomplete homozygous red-flowered and homozygous white-flowered parents will produce Dominance heterozygous offspring with pink flowers. Molecular: 50% of the protein, produced by a single copy of the functional allele in the heterozygote, is not sufficient to produce the same trait as the homozygote making 100%. © McGraw-Hill Education. 4-13  Table 4.1 (2 of 3) Type Description Inheritance: This pattern occurs when the heterozygote has a trait that is more beneficial than either homozygote. Overdominance Molecular: Three common ways that heterozygotes gain benefits: (1) Their cells may have increased resistance to infection by microorganisms; (2) they may produce more forms of protein dimers with enhanced function; or (3) they may produce proteins that function under a wider range of conditions. Inheritance: This pattern occurs when the heterozygote expresses both alleles simultaneously without forming an intermediate phenotype. For example, in blood typing, an individual carrying the A and B alleles will have an AB blood type. Codominance Molecular: The codominant alleles encode proteins that function slightly differently from each other, and the function of each protein in the heterozygote affects the phenotype uniquely. Inheritance: This pattern involves the inheritance of genes that are located on the X chromosome. In mammals and fruit flies, males have one copy of X-linked genes, whereas females have two copies. X-linked Molecular: If a pair of X-linked alleles shows a simple dominant/recessive relationship, 50% of the protein, produced by a single copy of the dominant allele in a heterozygous female, is sufficient to produce the dominant trait (in the female). Males have only one copy of X-linked genes and therefore express the copy they carry. © McGraw-Hill Education. 4-14  Table 4.1 (3 of 3) Type Description Inheritance: This pattern refers to the effect of sex on the phenotype of the individual. Some alleles are recessive in one sex and dominant in the opposite Sex-influenced sex. inheritance Molecular: Sex hormones may regulate the molecular expression of genes. This can influence the phenotypic effects of alleles. Inheritance: This pattern refers to traits that occur in only one of the two sexes. An example is breast development in mammals. Sex-limited Molecular: Sex hormones may regulate the molecular expression of genes. inheritance This can influence the phenotypic effects of alleles. In this case, sex hormones that are primarily produced in only one sex are essential to produce a particular phenotype. Inheritance: An allele that has the potential of causing the death of an organism. Lethal alleles Molecular: Lethal alleles are most commonly loss-of-function alleles that encode proteins that are necessary for survival. In some cases, the allele may be due to a mutation in a nonessential gene that changes a protein to function with abnormal and detrimental consequences © McGraw-Hill Education. 4-15 HERENCIA MENDELIANA SIMPLE ◦ La ley mendeliana simple indica que dos alelos están involucrados en los patrones de herencia, y uno es dominante sobre el otro. ◦ Este patrón obedece las leyes de Mendel y se conoce como dominancia completa HERENCIA MENDELIANA SIMPLE Figura 4.2 En una relación simple de dominancia y recesividad, el alelo mutante recesivo no afecta el fenotipo del heterocigoto A nivel molecular 50% de la proteína que produce un solo alelo es suficiente para expresar la característica en el heterocigoto. HERENCIA MENDELIANA SIMPLE Posibles explicaciones moleculares de porque se expresa el alelo dominante en heterocigotos: 1. 50% de la proteína normal (codificada por el alelo normal del gen) es suficiente para llevar a cabo la función celular de la proteína 2. El heterocigoto produce mas del 50% de la proteína funcional, para compensar la falta de función del alelo defectuoso EXTENSIONES HERENCIA MENDELIANA ▪Los investigadores han encontrado características producidas por alelos que se desvían del patrón de herencia dominante/recesivo ▪Los patrones de herencia de estas características obedecen las leyes de Mendel pero su estudio es mas complejo EXTENSIONES HERENCIA MENDELIANA Se estudian estos patrones con dos objetivos: 1. Entender la relación entre la expresión molecular de un gen y la característica que produce. 2. Predecir el resultado de cruces cuando estos alelos están involucrados. DOMINANCIA INCOMPLETA ▪En dominancia incompleta, dos alelos producen un fenotipo intermedio, por lo que, el heterocigoto exhibe fenotipo diferente a los fenotipos de los correspondientes homocigotos ▪Carl Correns fue el primero en describir la dominancia incompleta con sus estudios en la planta Mirabilis jalapa DOMINANCIA INCOMPLETA Dos alelos Mirabilis jalapa CR = alelo color flor roja (wild-type) CW = alelo para flor blanca (mutante) Figura 4.5 En este caso, en la generación F1 el 50% de la proteína CR no es suficiente para producir el fenotipo rojo. El resultado de la generación F2 será proporción fenotípica 1:2:1 y NO la proporción 3:1 que se observa en herencia Mendeliana simple para cruces monohíbridos entre heterocigotos. DOMINANCIA INCOMPLETA ▪La clasificación de dominancia o dominancia incompleta para un alelo depende de la forma en que se examine la característica ◦ Ejemplo: la característica de la forma de la semilla en plantas de guisantes ▪Mendel concluyó visualmente que: ◦ Los genotipos RR y Rr producían semillas redondas/suaves ◦ Los genotipos rr producían semillas arrugadas DOMINANCIA INCOMPLETA Figura 4.4 Comparación del fenotipo a nivel macroscópico (dominancia) y microscópico (dominancia incompleta) demuestra que mediante examen microscópico las semillas redondas no se ven todas iguales PENETRANCIA INCOMPLETA ▪En penetrancia incompleta el alelo dominante no se expresa en algunos de los heterocigotos ▪El término indica que el alelo no siempre “penetra” el fenotipo del individuo por lo que una característica producida por un alelo dominante puede saltar una generación debido a la penetrancia incompleta ▪Por esta razón la penetrancia se mide a nivel de población. ▪Si 60% de los heterocigotos exhiben la característica dominante, esa característica es 60% penetrante en el fenotipo. PENETRANCIA INCOMPLETA ▪Un ejemplo de penetrancia incompleta es la polidactilia ▪Individuos afectados con polidactilia exhiben un digito extra (dedo) en sus manos o pies ▪La polidactilia se hereda como autosómico dominante, por lo que una sola copia del alelo de polidactilia es suficiente para producir la característica ▪En algunos casos, sin embargo, los individuos portan el alelo dominante pero no exhiben la característica  PENETRANCIA INCOMPLETA Figura 4.3 (a): Pedigree que muestra individuos afectados con polidactilia marcados en negro. Los hijos IV-1 y IV-3 han heredado la característica del padre III- 2, el cual es heterocigoto pero no exhibe la polidactilia. (b) Antonio Alfonseca, pelotero dominicano con polidactilia. Su dedo extra no le da ventaja ya que es pequeño y no toca la bola. EXPRESIVIDAD VARIABLE ▪Las características producidas por un alelo pueden variar en su expresividad (grado o forma en que se expresa la característica) ▪En el caso de polidactilia, el número de dígitos extra puede variar y también puede variar la extremidad en donde aparecen ▪Muchas veces se desconoce la razón por la cual un gen presenta penetrancia incompleta o la expresividad variable. ▪En la mayoría de los casos se piensa que puede deberse a influencias que ejerce el ambiente y/u otros genes. GENES Y EL AMBIENTE ▪Las condiciones ambientales pueden tener gran impacto en el fenotipo de un individuo ▪Algunos animales como el zorro del ártico cambian el color de su pelaje de gris-marrón en el verano a blanco en el invierno. ▪Esto es un ejemplo de alelos sensitivos a la temperatura Fig. 4.4(a) zorro del ártico en el invierno y en el verano GENES Y EL AMBIENTE ▪En el humano, los individuos afectados por fenilcetonuria (PKU) son incapaces de metabolizar la fenilalanina (síntomas incluyen retardación mental). ▪Si los individuos con los alelos afectados se detectan a temprana edad y se someten a una dieta estricta sin fenilalanina, no desarrollan síntomas Figura. 4.4(b) Efectos en pacientes con PKU, reducidos por la dieta GENES Y EL AMBIENTE ▪La etapa de formación del ojo de la mosca (D. melanogaster) responde a las temperaturas ambientales. Huevos fertilizados de una población de moscas idénticas fueron desarrolladas a diferentes temperaturas en su ciclo de vida. Figura. 4.4(c) Relación de temperatura (factor ambiental) y el numero de facets. A temperaturas mas bajas, se producen ~1,000 facets y a temperaturas mas altas ~750. SOBREDOMINANCIA ▪En este patrón de herencia se dice que el heterocigoto es mas vigoroso que el homocigoto dominante o recesivo ya que presenta características superiores en ese ambiente en particular, por lo que representa mayor ventaja ser heterocigoto. ▪Un ejemplo de sobredominancia es la Anemia Falciforme o Sickle Cell Anemia SOBREDOMINANCIA ▪La anemia falciforme es un desorden autosómico recesivo ▪Individuos afectados no producen la forma normal de hemoglobina ▪Los alelos que identifican la forma de hemoglobina normal y la que se asocia a Anemia Falciforme son: ◦ HbA codifica para forma normal de hemoglobina, hemoglobina A (adulta) ◦ HbS codifica para forma anormal de hemoglobina, hemoglobina S Figura 4.7 (a) & (b) Herencia en Anemia falciforme ▪Los individuos HbSHbS producen hemoglobina anormal (b) que causa que sus glóbulos rojos se deformen bajo condiciones de baja presión de oxígeno SOBREDOMINANCIA ▪Esto tiene dos efectos en el organismo: 1. La deformidad de la hemoglobina acorta grandemente el término de vida del glóbulo rojo y se produce anemia. 2. Las células deformes se aglutinan y se producen bloqueos parciales o totales en la circulación capilar. ▪Por esas dos razones los individuos afectados tienden a sufrir complicaciones que le pueden acortar el tiempo de vida. SOBREDOMINANCIA ▪El alelo defectuoso que está asociado a anemia falciforme se encuentra frecuentemente en partes de África donde es común la malaria ▪La malaria es una enfermedad causada por un protozoario llamado Plasmodium ▪El ciclo de vida de este parásito tiene dos partes: ◦ Una parte del ciclo la pasa en el mosquito Anopheles ◦ La otra parte en el hígado y los glóbulos RBC https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/malaria/symptoms-causes/syc-20351184 Figura 4.7 (c) Herencia en Anemia falciforme ▪Individuos con genotipo HbAHbS han exhibido tener ventaja sobre los otros genotipos ya que no padecen la anemia falciforme y son resistente a la malaria. ▪Individuos con el genotipo HbSHbS padecen de anemia falciforme. Los que son HbAHbA no padecen anemia falciforme pero tampoco son resistentes a la malaria. ▪Los glóbulos rojos del heterocigoto tienden a romperse cuando se infectan con Plasmodium sp., lo que evita la propagación del parásito SOBREDOMINANCIA Otros ejemplos de sobredominancia o ventaja del heterocigoto son: ▪Fibrosis cística: el heterocigoto es resistente a la diarrea ▪PKU: el heterocigoto es resistente a toxinas de hongos ▪Tay-Sachs disease: el heterocigoto es resistente a tuberculosis CODOMINANCIA ▪El patrón de codominancia ocurre cuando el heterocigoto expresa ambos alelos simultáneamente ▪Por ejemplo el tipo de sangre ▪Un individuo que cargue el alelo para A y el alelo para B va a ser del tipo de sangre AB CODOMINANCIA Grupo de sangre ABO ▪El grupo de sangre está determinado por grupos de azúcar interconectados que actúan como antígenos y están presentes en la membrana plasmática del glóbulo rojo ▪Los antígenos son sustancias que son reconocidas por los anticuerpos que produce nuestro sistema inmune CODOMINANCIA Dos tipos de antígenos que pueden ser encontrados en los glóbulos rojos: ▪Antígeno A ▪Antígeno B ▪El alelo IA, produce antígeno A ▪Alelo IB, produce antígeno B ▪Alelo i, no produce antígeno superficial http://www.columbia.edu/cu/biology/courses/c200506/lectures/lec21_06.html CODOMINANCIA Figura 4.11 (a) Representación esquemática del tipo de sangre a nivel celular CODOMINANCIA Figura 4.11 (b), Cuadrado de Punnett para predecir las posibles combinaciones que tendrán los hijos de una pareja que son IAi x IBi CODOMINANCIA ▪En la superficie del glóbulo rojo hay una ramificación de carbohidratos formada por 3 azúcares. ▪La enzima glycosyl transferase añade un cuarto carbohidrato ▪ Alelo i codifica para una enzima defectuosa, por lo que no cambia la ramificación del carbohidrato y se queda con los 3 azúcares iniciales. ▪ Alelo IA codifica para que la enzima añada el azúcar N-acetylgalactosamine ▪ Alelo IB codifica para que la enzima añada el azúcar galactosa Figura 4.11 c Formación del antigeno A y ANTIGENO B por la enzima glycosyl transferasa CODOMINANCIA ▪Para realizar trasfusiones de sangre que sean seguras, la sangre del donante debe ser compatible con la del recipiente ▪Por ejemplo, si un individuo tipo O recibe sangre de donantes tipo A, tipo B o tipo AB, los anticuerpos en la sangre del recipiente reaccionan con los antígenos de la sangre del donante y causan aglutinación de los glóbulos rojos en la circulación ▪Esta situación puede producir la muerte por aglutinamiento de los glóbulos rojos en los vasos sanguíneos https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-84842011000400015 ALELOS MULTIPLES ▪Muchos genes tienen alelos múltiples ▪Esto ocurre cuando el gen para una característica tiene tres o mas alelos diferentes en una población natural de esa especie. ▪Un individuo de esa población solo debe tener dos alelos. ALELOS MULTIPLES ▪Un ejemplo con alelos múltiples ocurre en conejos ▪Cuatro alelos diferentes para color de pelaje ◦ C (color completo) ◦ Cch (patrón chinchilla), efecto parcial en pigmentación ◦ Ch (patrón himalayo), pigmentación solo en ciertas partes del cuerpo ◦ c (albino), no pigmentación ▪La jerarquía de dominancia es como sigue: C > Cch > Ch > c Figura 4.9 Relación entre fenotipo y genotipo en alelos múltiples © P. Wegner/Peter Arnold © P. Wegner/Peter Arnold (a) Full coat color CC, (b) Chinchilla coat color cchcch, Cch, Ccch, or Cc. cchch, or cchc. © P. Wegner/Peter Arnold © Gary Randall/Visuals Unlimited (c) Himalayan coat color chch or (d) Albino coat color cc. chc. ALELOS MULTIPLES ▪Además, el patrón himalayo de color de pelaje es ejemplo de alelo condicional sensitivo a temperatura ▪La enzima producida por este gen funciona solo a temperatura baja ▪Por consiguiente, tendrá piel oscura solo en áreas mas frías del cuerpo ▪Este es el mismo caso del patrón de color de piel en los gatos siameses FigUra 4.9 & 4.10 Expresión de alelos condicionales sensitivos a temperatura Piel oscura solo en áreas mas frías del cuerpo Gatos siameses Preguntas