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LA MISE SUR LE MARCHÉ DES DISPOSITIFS MÉDICAUX (DM) À L’INTERNATIONAL 28 mars 2024 ExpeReg Franck MARTIN Consulting & Expertise Pour Paris Saclay  ExpeReg Consulting & Expertise Franck MARTIN Consultant, Expert franck@expe...

LA MISE SUR LE MARCHÉ DES DISPOSITIFS MÉDICAUX (DM) À L’INTERNATIONAL 28 mars 2024 ExpeReg Franck MARTIN Consulting & Expertise Pour Paris Saclay  ExpeReg Consulting & Expertise Franck MARTIN Consultant, Expert [email protected] Tel : 06 83 62 65 63 David HOUOT Consultant, Expert [email protected] Tel : 07 68 13 61 91 EXPEREG © 2019 – Tous droits réservés. La reproduction et la distribution sans un consentement écrit préalable sont interdites. Octobre 2019 2 All Rights Reserved. Reproduction and distribution without the prior written consent is prohibited. CANADA Canada: ~32,5 millions people / Surface : ~10 millions km² 3 VUE D’ENSEMBLE DU MARCHÉ NORD AMÉRICAIN Source: Dispositifs médicaux : diagnostic et potentialités de développement de la filière française dans la concurrence Internationale (PIPAME 2011) VUE D’ENSEMBLE DU MARCHÉ NORD AMÉRICAIN Source: Source : Analyse Développement & Conseil, 2011. AUTORITÉ DE RÉGULATION SANTÉ CANADA Agence de la santé publique du Canada Mission: Promouvoir et protéger la santé des Canadiens grâce au leadership, aux partenariats, à l’innovation et aux interventions en matière de santé publique. Vision: Des Canadiens et des collectivités en santé dans un monde plus sain. Les leçons du SRAS, notamment les recommandations du rapport du Dr David Naylor intitulé Leçon de la crise du SRAS : Renouvellement de la santé publique au Canada, furent les facteurs prépondérants à l’origine de la création de l’Agence de la santé publique du Canada en 2004. ORGANISATION DE SANTÉ CANADA Health Canada Deputy Minister Health Products and Food Branch (Ottawa) Therapeutic Products Directorate Inspectorate Medical Devices Bureau. Drugs Ensures medical Devices in Canada are Safe and effective and of high quality Licensing Services Device Evaluation Quality System Device surveillance management RÉGLEMENTATION (RÈGLEMENT DES INSTRUMENTS MÉDICAUX) Les dispositifs médicaux sont réglementés depuis 1975  Food and Drugs Act  Nouvelle réglementation depuis Mai 1998 “la Gazette du Canada” Part II,Vol 132 N°11 dated may 27, 1998 - SOR/98-282)  Permanent updates : Current revision = last update LES ACTEURS : LE FABRICANT Le fabricant est responsable de  La classification,  De démontrer la sécurité et l’efficacité de l’instrument ,  De l’étiquetage,  D’implémenter un SMQ,  De soumettre les licences quand cela est nécessaire.  D’assurer le suivi post-commercialisation LES ACTEURS : L’IMPORTATEUR & DISTRIBUTEUR Le distributeur est responsable de  D’obtenir une licence d’établissement  D’assurer l’interface avec Santé Canda et le fabricant ,  De la traçabilité (registre de distribution)  De suivre les exigences contractuel du fabricant LES ACTEURS : LES RÉGISTRAIRES Le Registraire est responsable de  Disposer d’une accréditation MDSAP  Appliquer le programme MDSAP  Communiquer avec Santé Canada (certificats, informations particulières) RIM : CLASSIFICATION Classification en fonction du risque :  Classe I : Risque négligeable,  Classe II : Risque faible,  Classe III : Risque Modéré,  Classe IV : Haut risque. En général, les dispositifs médicaux mis sur le marché canadien suivent la répartition suivante :  Classe I : 40 %,  Classe II : 40%,  Classe III : 16 %,  Classe IV : 4 %. RIM : CLASSIFICATION Classification (RIM Sections 6 & 7) : Annexe (Partie 1) : Tous les dispositifs médicaux excepté les DIVs :  16 régles de classification,  Si plusieurs régles sont applicables, la plus haute est utilisée  Examen des caractéristiques de dispositifs médicaux et de son utilisation prévue (invasif, actif,....): Dispositifs invasifs (Règles 1-3) Dispositifs non invasifs (Règles 4-7), Les dispositifs actifs (Règles 8 -12);  Des règles particulières (Règles 13-16): Les dispositifs utilisés pour désinfecter ou stériliser (article 13) Les implants mammaires (règle 16). RIM : OVERVIEW DE LA RÉGLEMENTATION Sommaire  Domaine d’application  Les obligations du fabricant  Exigences de Sécurité et de d’efficacité  Exigences concernant l’étiquetage  Dispositifs de maitrise de la conception – publicité  Instruments Médicaux de Classe I, Classe II, Classe III et IV  Demande de licence d’un Instrument Médical  Demande de modification d’une licence d’instrument Médical RIM : OVERVIEW DE LA RÉGLEMENTATION Sommaire …. Suite  Obligation d'informer  Obligation de présenter un certificat (MDSAP - ISO 13485)  Licence d’établissement  Registre de distribution  Traitements des réclamations  Information obligatoire  Rappel  Enregistrement des implants RIM : ENREGISTREMENT CLASSE II Identification (Section 32(1)) Name, class and identification of the device Name and address of the manufacturer Name & address of the manufacturing site (if different from the manufacturer’s ones) Labelling (Section 32(2) d) Safety & Effectiveness (S&E) – Section 32(2) [a to c + e] a copy of the device label; a) a description of the medical conditions, purposes and uses for which the device is manufactured, sold or represented;; b) List of standard (Design & Manufacturing) c) an attestation by a senior official of the manufacturer that the manufacturer has objective evidence to establish that the device meets the safety and effectiveness requirements;; e) DIV in the case of a near patient in vitro diagnostic device, an QMS attestation by a senior official of the manufacturer that investigational testing has been conducted on the device using Copy of the certificate human subjects representative of the intended users and under conditions similar to the conditions of use; RIM : ENREGISTREMENT CLASSE III Identification (Section 32(1)) Name, class and identification of the device Name and address of the manufacturer Name & address of the manufacturing site (if different from the manufacturer’s ones) Labelling (Section 32(3) g) Safety & Effectiveness (S&E) – Section 32(3) [a to f + g to i] a copy of the device label (a) a description of the device and of the materials used in its manufacture and packaging; (b) a description of the features of the device that permit it to be used for the medical conditions, purposes and uses for which it is manufactured, sold or represented; (c) a list of the countries other than Canada where the device has been sold, the total number of units sold in those countries, and a summary of any reported problems with the device and any recalls of the device in those countries; (d) a list of the standards complied with in the design and manufacture of the device to satisfy the safety and effectiveness requirements; (e) in the case of a device to be sold in a sterile condition, a description of the sterilization method used; (f) a summary of all studies on which the manufacturer relies to ensure that the device meets the safety and effectiveness requirements, and the conclusions drawn from those studies by the manufacturer; (h) in the case of a near patient in vitro diagnostic device, a summary of QMS investigational testing conducted on the device using human subjects representative of the intended users and under conditions similar to the conditions Copy of the certificate of use; (i) a bibliography of all published reports dealing with the use, safety and effectiveness of the device; RIM : ENREGISTREMENT CLASSE IV Identification (Section 32(1)) Name, class and identification of the device Name and address of the manufacturer Name & address of the manufacturing site (if different from the manufacturer’s ones) Labelling (Section 32(3) g) Safety & Effectiveness (S&E) – Section 32(4) [a to n]  (a) a description of the device and of the materials used in its a copy of the device label manufacture and packaging;  (b) a description of the features of the device that permit it to be used for the medical conditions, purposes and uses for which it is manufactured, sold or represented;  (c) a list of the countries other than Canada where the device has been sold, the total number of units sold in those countries, and a summary of any reported problems with the device and any recalls of the device in those countries;  (d) a risk assessment comprising an analysis and evaluation of the risks, and the risk reduction measures adopted to satisfy the safety and effectiveness requirements;  (e) a quality plan setting out the specific quality practices, QMS resources and sequence of activities relevant to the device;  (f) the specifications of the materials used in the manufacture Copy of the certificate and packaging of the device;  (g) the manufacturing process of the device; RIM : ENREGISTREMENT CLASSE IV Safety & Effectiveness (S&E) – Section 32(4) [a to n]  (h) a list of the standards complied with in the design and manufacture of the device to satisfy the safety and effectiveness requirements;  (i) detailed information on all studies on which the manufacturer relies to ensure that the device meets the safety and effectiveness requirements, including  (i) pre-clinical and clinical studies,  (ii) process validation studies,  (iii) if appropriate, software validation studies, and  (iv) literature studies;  (j) in the case of a medical device other than an in vitro diagnostic device, manufactured from or incorporating animal or human tissue or their derivative, objective evidence of the biological safety of the device;  (k) in the case of a near patient in vitro diagnostic device, detailed information on investigational testing conducted on the device using human subjects representative of the intended users and under conditions similar to the conditions of use;  (l) a summary of the studies referred to in paragraph  (i) and the conclusions drawn from those studies by the manufacturer;  (m) a summary of the investigational testing referred to in paragraph (k) and the conclusions drawn from that testing by the manufacturer;  (n) a bibliography of all published reports dealing with the use, safety and effectiveness of the device; RIM : SYSTÈME DE MANAGEMENT DE LA QUALITÉ SMQ doit être conforme à ISO 13485 (programme MDSAP remplaçant le CMDCAS)  Il est possible d’exclure la conception (article 7.3) pour les instruments de classe I et II uniquement.  Impossible pour les instruments de classe III et IV.  Audits réalisés par un registraire Accrédité  Si les certificats sont suspendus, retirés ou non renouvelés, le registraire informe le ministère dans les 15 jours. RIM : SYSTÈME DE MANAGEMENT DE LA QUALITÉ Depuis le 1er janvier 2019 : Santé Canada accepte uniquement des certificats MDSAP. MDSAP, ATTENTION : Si un fabricant rentre dans le MDSAP, il y rentre complètement : un fabricant qui vend au Canada, aux USA et au Brésil ou au Japon, doit également respecter les exigences MDSAP de tous ces pays. RIM : RÉCLAMATION, INCIDENT, RAPPEL  Obligation d’informer Santé Canada dans les délais impartis (10 ou 30 jours)  Fournir les investigations et les actions correctives et préventives pour la clôture de l’incident  Déclaration conjointe du fabricant et du distributeur  Informer Santé Canada de tout incident nécessitant une rappel sur le territoire Canadien (avant sa mise en place)  Déclarer tout arrêt de production dans les 30 jours RIM : EN RÉSUMÉ Pour mettre les dispositifs médicaux sur le marché canadien implique pour le fabricant:  de tenir compte des exigences du RIM dans le cadre de son SMQ,  de soumettre le dossier technique pour les licences,  de contrôler son interface avec Santé Canada,  de sélectionner un registraire (pour les instruments de classe II à IV)  de soumettre les rapports d'audit à Santé Canada sur demande, RIM : EN RÉSUMÉ Pour mettre les dispositifs médicaux sur le marché canadien implique pour le fabricant:  de répondre à toute question supplémentaire de Santé Canada,  d’accepter des observateurs de Santé Canada ou du SCC,  de mettre en œuvre le canal de communication adéquat avec Santé Canda et registraire,  de mettre en œuvre des mesures adéquates pour la surveillance post-commercialisation indépendamment de son canal de distribution. LIENS UTILES DOCUMENTATION AND GUIDANCE International Medical Device Regulators Forum (IMDRF): http://www.imdrf.org FDA website : https://www.fda.gov/medical-devices/medical-device-single-audit-program-mdsap/mdsap- audit-procedures-and-forms Health Canada Website : https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medical- devices/activities/international/transition-medical-device-single-audit-program.html EXPEREG © 2019 – Tous droits réservés. La reproduction et la distribution sans un consentement écrit préalable sont interdites. Octobre 2019 25 All Rights Reserved. Reproduction and distribution without the prior written consent is prohibited. BRÉSIL Superficie 8 514 876 km2 43% de l'Amérique du sud Population 201 Millions hab. PIB: 2 190 milliards SOMMAIRE:  Réglementation  Enregistrement  Système de Management de la Qualité  Délais  Exigences post-marché  RÉGLEMENTATION Autorités brésiliennes compétentes: « Agência Nacional de Vigilância Sanitária » (ANVISA) Agence Nationale de Vigilance Sanitaire:  Organisme rattaché au Ministère de la Santé brésilien,  Contrôle la qualité des produits médicaux, des matières premières, des procédés de production et des services de santé.  Délivre les licences d’importation pour les dispositifs médicaux. « Instituto Nacional de Metrologia, Qualidade e Tecnologia » (INMETRO) Institut National de Métrologie, de Normalisation et de Qualité Industrielle: Autorité brésilienne pour la certification de produits spécifiques, pour l'accréditation des organismes de certification, et pour l’établissement de normes techniques au Brésil. 28 RÉGLEMENTATION Définition des dispositifs médicaux: Instrument, appareil, équipement destiné à être utilisé chez l’homme à des fins de prévention, de diagnostic, de traitement, de réhabilitation ou de contraception qui n’utilise pas une action pharmacologique, immunologique ou métabolique pour remplir sa fonction principale, mais peut utiliser ces actions en tant qu’auxiliaires. 29  RÉGLEMENTATION Produit qui ne sont pas considérés comme des dispositifs médicaux « Produtos não considerados produtos para saúde » : A Marquage ou préparation des produits B Les produits de laboratoires C L’infrastructure hospitalière D Education et formation médicale E Produit de prévention F Pratique physique ou sportive de conditionnement sportif G Usage personnel H Usage général 30 RÉGLEMENTATION Classification des dispositifs médicaux: Selon RDC № 185, 2001, Annex II. and RDC 40 Classification similaire à celle de l’UE. Procédure d’autorisation de mise sur le marché dépend de la classe du dispositif. Quatre classes :  Classe I – produit à faible risque pour la santé, mais nécessitant une homologation ;  Classe II – produit à faible risque pour la santé ;  Classe III – produit à risque modéré pour la santé ;  Classe IV – produit à haut risque pour la santé. Quelle que soit leur classe, tous les dispositifs doivent être autorisés par l’ANVISA avant d’être mis sur le marché brésilien. RÉGLEMENTATION Désignation du représentant local (Brazilan Registration Holder): Désignation d’un représentant obligatoire. Pour effectuer votre demande d’enregistrement. Il est votre représentant et votre agent de liaison avec l’ANVISA. Il détient les droits de l’enregistrement ainsi que la responsabilité de la commercialisation du dispositif médical sur le marché brésilien. Le représentant peut être la filiale brésilienne, un agent indépendant ou une unité de production implantée par la société. 32 RÉGLEMENTATION Désignation du représentant local (Brazilan Registration Holder): Le BRH détient une autorisation d’Anvisa (IN01/94) « Autorização de Funcionamento » couvrant:  Stockage  Représentation technique  Représentation Légale  Enregistrement des dispositifs Le RDC № 246, 2002, Art 1, gère la propriété de l’enregistrement, son transfert la scission succession etc… 33 RÉGLEMENTATION Certification des dispositifs électro-médicaux: Les dispositifs électro-médicaux (alimentés électriquement), quelle que soit leur classe, doivent obligatoirement être certifiés par un organisme accrédité par l’INMETRO. Il en est de même pour d’autres types de DM (par exemple les gants, seringues, préservatifs, implants mammaires …) Certification à obtenir avant l’enregistrement, et à joindre à cette demande. Le Brésil a adopté les normes internationales de la série CEI 60601. Le règlement actuel est INMETRO Ordinance 350/2010. Cependant, cela sera bientôt remplacé par l'ordinance INMETRO 54/2016 qui exigera une surveillance supplémentaire. 34 RÉGLEMENTATION Certification des dispositifs électro-médicaux: Si les fabricants ont déjà effectué des tests via un laboratoire (ILAC) (International Laboratory Accreditation Cooperation) et le rapport d'essai a moins de deux ans, il n'est pas nécessaire de tester le produit pour obtenir la certification INMETRO. ⇒ L'OCP (Designated Certification Body) examinera et exploitera les rapports de tests existants au cours de leur examen. Toutefois, si les rapports de test sont antérieurs à deux ans, un certain réexamen peut être nécessaire pour obtenir la certification INMETRO. ⇒ Certificat valide 5 ans. 35  RÉGLEMENTATION Autres cas particuliers: =>INCQS Certification Certains DM nécessitent une certification par l'Institut national de contrôle de la qualité en matière de santé (INCQS): Poches à sang, certains réactifs IVD, y compris la dengue, la syphilis, le VIH et autres. =>ANATEL Certification Conformément à la loi fédérale 9472/97, les produits de télécommunications doivent avoir un certificat de conformité délivré par un organisme de certification désigné (OCP), indiquant qu'ils se conforment aux exigences réglementaires applicables en vigueur au Brésil. Ce certificat doit également être approuvé ou homologué par ANATEL, l'Agence nationale des télécommunications au Brésil. =>MTE Certification Certains DM destinés à protéger l'utilisateur nécessitent une certification par le ministère du Travail et de l'Emploi (MTE). 36  RÉGLEMENTATION Autres cas particuliers: =>Economic Information Reports (EIR) Certains DM, en raison de leur importance pour le système de santé national brésilien, doivent fournir des informations sur les prix, les marges de distribution et les données connexes connues sous le nom de Rapports d'information économique (EIR) à ANVISA. La liste détaillée des produits nécessitant un EIR est définie dans RE n ° 3385/2006 et la liste des informations requises dans l'EIR est décrite dans RDC 185/2006. Les sept grandes catégories de produits soumis à un EIR sont: 1. Produits pour les procédures cardiovasculaires 2. Produits orthopédiques 3. Produits pour analyse clinique 4. Produits pour la thérapie de remplacement rénale 5. Produits pour l'ophtalmologie 6. Produits ORL 7. Produits pour l'hémothérapie ENREGISTREMENT Cadastro / Registro : Cadastro / Registro = Registry / Enregistrement Dispensa de registro = dispensé d’enregistrement Classes I et II Classes III et IV Classes I et II [RDC № 24, 2009] [RDC № 185, 2001] [IN 07/2009] Sauf ceux listés dans IN 07, 2009 38 ENREGISTREMENT Cadastro : classes I et II [RDC № 24, 2009], sauf ceux listés dans IN 07, 2009: Procédure simplifiée. Certains documents sont à donner sous forme électronique, d’autre sous forme papier. Les instructions d’utilisation et étiquetage sont à fournir en portugais, et les étiquettes sont à fournir avant compilation et soumission du Cadastro. Un enregistrement Cadastro est valide pendant 5 ans. Renouvellement à soumettre 6 mois avant expiration. 39 ENREGISTREMENT Registro : classes III et IV, et classes I et II listés dans IN 07, 2009: Enregistrement selon Resolution RDC No. 185/2001. Certains documents sont à donner sous forme électronique, d’autres sous forme papier. Tous les documents, y compris les instructions d’utilisation et étiquetage sont à fournir en portugais. Un enregistrement Registro est valide pendant 5 ans. Renouvellement à soumettre 6 mois avant expiration. 40 SYSTÈME DE MANAGEMENT QUALITÉ Depuis le 22 mai 2010:  les fabricants de matériel à haut risque (classes III et IV);  les fabricants de produits de diagnostic in vitro à haut risque (classes II, III et IIIa);  certains DM de classe I et II, identifiés dans Instrução Normativa 07/2009; doivent se conformer aux GMP brésiliennes. 41 SYSTÈME DE MANAGEMENT QUALITÉ GMP = RESOLUTION - RDC No.16 OF MARCH 28, 2013et IN08:2013. Similaire au FDA Quality System Regulation (21 QSR part 820) et à l’ISO 13485:2003.  Ce texte a été remplacé en 2022 par le RDC 665:2022  Nouvelle exigences BGMP Les méthodes, les contrôles et les autres processus liés à la conception aux achats et à la fabrication (DM et DMDIV) Plus spécifiquement l’emballages, l’étiquetage, le stockage, la distribution, l’installation et l’assistance technique lié à la fabrication pour tous les opérateurs économiques. 42 SYSTÈME DE MANAGEMENT QUALITÉ CHAPTER 1 - GENERAL PROVISIONS CHAPTER 2 - GENERAL QUALITY SYSTEM REQUIREMENTS 2.1. General provisions 2.2. Management responsibility 2.3. Personnel 2.4. Risk Management 2.5. Purchasing Controls CHAPTER 3 – QUALITY DOCUMENTS AND RECORDS 3.1. General requirements 3.2. Device history record 3.3. Inspections and tests records. 43 SYSTÈME DE MANAGEMENT QUALITÉ CHAPTER 4 - DESIGN CONTROL AND DEVICE MASTER RECORD (DMR) 4.1. Design Control 4.2. Device master record (DMR) CHAPTER 5 - PROCESS AND PRODUCTION CONTROLS 5.1. General Instructions 5.2. Controls of Packaging, labeling and instructions for use 5.3. Inspection and tests 5.4. Inspection, measurement and testing equipment. 5.5.Validation 5.6. Change controls 44 SYSTÈME DE MANAGEMENT QUALITÉ CHAPTER 6 - HANDLING, STORAGE, DISTRIBUTION, AND TRACEABILITY 6.1. Handling 6.2. Storage 6.3. Distribution 6.4. Identification and traceability 6.5. Non-conforming components and products CHAPTER 7 - CORRECTIVE AND PREVENTIVE ACTIONS 7.1. Corrective and Preventive Actions 7.2. Complaint Handling 7.3. Quality audit 45 SYSTÈME DE MANAGEMENT QUALITÉ CHAPTER 8 - INSTALLATION AND SERVICING 8.1. Installation 8.2. Servicing CHAPTER 9 - STATISTICAL TECHNIQUES CHAPTER 10 – FINAL DISPOSITIONS 46 DÉLAIS Le délai prévu pour B-GMP inspection est variable et dépend de la file d'attente d'un personnel d'inspection limitée ANVISA. Les temps d'attente actuels pour l'inspection B-GMP à partir de la demande sont autour de 3 ans. Après une inspection réussie, un certificat est généralement délivré dans les 3-6 mois. Dès réception du certificat B-GMP l'enregistrement peut être soumis. Le délai officiel de l’ANVISA pour l'examen d'un enregistrement est dans les 90 jours ouverts. Les délais constatés peuvent être supérieurs. Le process MDSAP est une bonne solution alternative 47 EXIGENCES POST-MARCHÉ  Exigences et les procédures de techno-surveillance : selon Resolution RDC n ° 67/2009.  Field Safety corrective Actions: selon Resolution RDC n ° 23/2012. Exigences de la surveillance post-commercialisation au Brésil sont semblables à celles de l'UE. Le BRH doit tenir des registres (pour une période équivalente à la durée de vie prévue du produit) et en aviser le Système national de surveillance de la santé (SNVS) de tous les événements indésirables, les rappels de produits, des menaces graves pour la santé liés au produit, et des contrefaçons de produits. 48  EXIGENCES POST-MARCHÉ Délais de techno-surveillance selon Résolution RDC n ° 67/2009:  72 heures en cas d’incident survenant au Brésil et ayant engendré:  Mort ou  Sérieuse menace de la santé publique ou  Fraude. Ce délai passe à 10 jours si l’incident survient en dehors du Brésil. 10 jours en cas d’incident survenant au Brésil et:  Ayant engendré un incident grave (sans mort)  Pas d’incident grave, mais sa récurrence pourrait le devenir. 49 EXIGENCES POST-MARCHÉ Délais de techno-surveillance selon Résolution RDC n ° 67/2009: 30 jours en cas d’incident survenant au Brésil et  la possibilité de récidive de la réclamation n'est pas écartée;  un événement du même type a causé ou contribué à la mort ou des dommages graves pour la santé lors des deux dernières années;  besoin de prendre des mesures pour prévenir un danger imminent sur la santé;  possibilité d’erreur lors de l'utilisation due à la conception, l'étiquetage ou instructions insuffisantes. 50 JAPON Japon : ~127 millions people / Surface : ~377 944 km² 51 VUE D’ENSEMBLE DU MARCHÉ JAPONAIS  Le marché japonais du dispositif médical s’élève à environ 27 milliards de dollars américains.  Le Japon y occupe la troisième place derrière les États-Unis et l’Union européenne  Un niveau sanitaire équivalant à celui de l'Europe de l'Ouest ou de l'Amérique du Nord (OMS).  Le système de santé publique est très performant et s'applique à des personnes très disciplinées.  La médecine curative est aussi de qualité, mais très onéreuse et à régler immédiatement (assurance impérative). VUE D’ENSEMBLE DU MARCHÉ JAPONAIS Source: Source : Analyse Développement & Conseil, 2011. STRUCTURE DE LA RÉGLEMENTATION JAPONAISE 1. Lois (ex. Pharmaceutical Affairs Law ou PAL) 2. Ordonnances gouvernementales 3. Ordonnances ministérielles (SHOUREI) 4. Avis du Ministère de la Santé, du travail, et des Affaires sociales ou MHLW (KOKUJI) 5. Annonces/avis ORGANISATION DU MHLW RÉGLEMENTATION: STRUCTURE DE LA RÉGLEMENTATION  1. Lois (ex. Pharmaceutical Affairs Law ou PAL)  2. Ordonnances gouvernementales  3. Ordonnances ministérielles (SHOUREI)  4. Avis du Ministère de la Santé, du travail, et des Affaires sociales ou MHLW (KOKUJI)  5. Annonces/avis RÉGLEMENTATION: PHARMACEUTICAL AFFAIRS LAW (PAL)  En 1960 le japon met en place la loi relative aux affaires pharmaceutiques (薬 事 法 Yakujihō). Il s’agit d’une loi réglementant la fabrication, l'importation et la vente de médicaments et de dispositifs médicaux.  En Juillet 2002, une modification majeur est apportée à la loi afin de modifier la structure de réglementation pour aligner le PAL avec les réglementations de l'Union européenne, l'Australie, le Canada et les États-Unis. L'amendement a réorienté la réglementation de la fabrication au point de vente, et a adopté un système de classification fondé sur le risque pour les produits.  En 2005 la réglementation évolue de nouveau pour prendre en compte les évolutions technologiques et scientifiques du secteur, la nécessité de standardiser la réglementation nationale par rapport aux normes Internationales ( JIS) et (JMDN) RÉGLEMENTATION: PHARMACEUTICAL AFFAIRS LAW (PAL) Par ailleurs, le PAL sépare strictement les activités de fabrication et celles de commercialisation :  Les industriels fabriquant des dispositifs médicaux doivent disposer d’une licence de fabrication (Licence for Manufacture, Seizôgyô-kyoka, valable 5 ans).  Les entreprises qui fabriquent, importent et distribuent les dispositifs médicaux doivent disposer d’une licence de fabrication et de commercialisation (Licence for Marketing Approval Holders, Seizôhanbaigyô-kyoka, valable 5 ans). La licence de commercialisation est répartie en trois catégories selon le type de dispositifs médicaux. RÉGLEMENTATION: « ORDINANCES » Licence Fabricant  Ord. No. 169/2014 – Système de management de la qualité/Bonnes pratiques de fabrication (QMS/GMP) ISO 13485:2003  Ord. No. 169/2021 – Système de management de la qualité/Bonnes pratiques de fabrication (QMS/GMP) ISO 13485:2016  Ord. No. 180/2004 – Normes pour les bâtiments et les installations Licence de commercialisation  Ord. No. 135/2004 – Bonnes pratiques de vigilance (GVP)  Ord. No. 136/2004 – Bonnes pratiques de contrôle qualité (GQP) RÉGLEMENTATION: AVIS DU MHLW POUR LES DMS  MHLW Notice No. 122/2005 – Essential Requirements  MHLW Notice No. 112/2005 – Certification Assessment Criteria  MHLW Notice No. 85 – GMP Applicable  MHLW Notice No. 84 – Design Control Required  MHLW Notice No. 78 – Specially Designated Control Required  MHLW Notice No. 77 – Installation Control Required LES ACTEURS : LE FABRICANT Le fabricant est responsable de  La classification,  De démontrer la sécurité et l’efficacité de l’instrument ,  D’implémenter un SMQ selon la réglementation (Ord 169),  De désigner un MHA ou DMAH.  D’assurer le suivi post-commercialisation LES ACTEURS : LE MAH OU D-MAH Le MAH ou DMAH est responsable de  Avoir une autorisation du fabricant pour la distribution des produits ou intervenir en son nom  Assurer la communication et l’interface avec les autorités  Il peut assurer ou faire réaliser le ré-étiquetage des produits  Assure le contrôle des produits à l’importation  Il a l’entière responsabilité des produits placés sur le marché (PMS), il garantie la qualité, la sécurité et l’efficacité du produit  la traçabilité Le MAH doit posséder une licence de commercialisation (Hanbai Shonin) pour chaque DM. (Licence de type 1, 2 ou 3 selon la classification du DM, valide pour 5 ans et renouvelable LES ACTEURS : LES CAB ET LE PMDA Le CAB et le PMDA sont responsable de  Inspecter les dossiers techniques des produits et les systèmes qualité en place  Disposer d’une accréditation du MHLW,  Communiquer avec les autorités, LES ACTEURS : LES INTERACTIONS DMAH / MAH JAPON : CLASSIFICATION Classes Revue du SMQ Classification basée sur le niveau de Classement GHTF Normes à risque réglementaire Japon PAL l’Etranger Class A Risque extrêmement faible (films X-Ray , Class I DM “Général” N/A N/A N/A écarteurs chirurgicaux, abaisse-langue) Class B Risque modéré-faible DM “Contrôlé désigné Class II NT RCB RCB (MRI, prothèse auditive, aiguille ” hypodermique, équipement d’aspiration, Class B cathéter digestif) Gvt DM “Contrôlé” Pas de NT PMDA Class II Préfectoral Class C DM “Spécialement Gvt Risque moyen (os artificiel, Dialyseur) NT PMDA Class III Contrôlé” Préfectoral Class D Risque élevé DM “Spécialement N/A PMDA PMDA Class IV (Pacemakers, valves cardiaques artificielles) Contrôlé” JAPON : CLASSIFICATION Classe Type d’approbation Délivré par Durée I Auto-déclaration NA 0 II (SC) Certification de pré-commercialisation RCB 3 à 6 mois II (hors SC) à IV Certificat d’approbation pré- MHLW 8 à 16 mois commercialisation SC: spécialement contrôlés PAL : L’ORDINANCE 169, HARMONISATION MDSAP PAL : L’ORDINANCE 169, HARMONISATION MDSAP Ordinance N°169 Chapter 1 General Provisions (Article 1 to Article 3) Chapter 2 Basic Requirements Regarding manufacturing Control and Quality Control of Medical Devices, etc. Section 1 General Requirements (Article 4) Section 2 Quality Management System (Article 5 to Article 9) Section 3 Management responsibility (Article 10 to Article 20) Section 4 Resource Management (Article 21 to Article 25) Section 5 Product Realization (Article 26 to Article 53) Section 6 Measurement, Analysis and Improvement (Article 54 to Article 64) PAL : L’ORDINANCE 169, HARMONISATION MDSAP Ordinance N°169 Chapter 3 Additional Requirements Regarding Manufacturing Control and Quality Control of Medical Devices, etc. (Article 65 to Article 72-3) Chapter 4 Manufacturing Control and Quality Control of Biological Medical Devices, etc. (Article 73 to Article 79) Chapter 5 Manufacturing Control and Quality Control of Radioactive In Vitro Diagnostic Reagents (Article 80 and Article 81) Chapter 6 Application mutatis mutandis, etc. to Manufacturers, etc. of Medical Devices, etc. (Article 82 to Article 84) PAL : L’ORDINANCE 169, HARMONISATION MDSAP Ordinance N°169 Chapter 3 Additional Requirements Regarding Manufacturing Control and Quality Control of Medical Devices, etc. (Article 65 to Article 72-3) Chapter 4 Manufacturing Control and Quality Control of Biological Medical Devices, etc. (Article 73 to Article 79) Chapter 5 Manufacturing Control and Quality Control of Radioactive In Vitro Diagnostic Reagents (Article 80 and Article 81) Chapter 6 Application mutatis mutandis, etc. to Manufacturers, etc. of Medical Devices, etc. (Article 82 to Article 84) PAL : L’ORDINANCE 169, HARMONISATION MDSAP  MHLW MO169, as revised in 2021 (Current version) Comparison table between ISO13485:2016 and MHLW MO169 Chapter 2, as revised in 2021  MHLW MO169, as revised in 2014 (Previous version) Comparison table between ISO13485:2003 and MHLW MO169 Chapter 2, as revised in 2014  MHLW MO169, as revised in 2021 (Current version) Tentative translation of MHLW MO169 Chapter 3, as revised in 2021  MHLW MO169, as revised in 2014 (Previous version) Tentative translation of MHLW MO169 Chapter 3, as revised in 2014 PAL : VIGILANCE ADVERSE DRUG REACTION LAW Reporting Within 15 Days a) The cases described below include suspected adverse reactions to the drug concerned reported both in Japan and overseas. These also include cases where the occurrence of an adverse reaction, its incidence, and/or the conditions of onset was unexpected based on the precautions in the package insert of the drug concerned (previously unknown serious cases). (1) Death (2) Disability (3) Any events possibly leading to death or disability (4) Any case that requires hospitalization for treatment or prolongs the duration of hospitalization. (5) Any other serious cases involving items (1) through (4) above (6) Any congenital disease or anomaly in the offspring of a treated patient. PAL :VIGILANCE ADVERSE DRUG REACTION LAW b) Any case involving items (1) through (6) above resulting from any unknown or known infections due to use of the drug concerned, including cases both in Japan and overseas. c) Any implementation of measures by regulatory authorities in foreign countries such as suspension of manufacturing or marketing of the drug. d) Known deaths e) Changes in onset trends of known serious adverse drug reactions that would result in or increase public health hazards. f) Serious cases considered to be caused by adverse reactions of drugs with new active ingredients within 2 years from the date of approval (known or unknown). g) Serious cases discovered in early post-marketing surveillance among adverse reactions of drugs other than drugs with new active ingredients for which early post-marketing surveillance is an approval condition (known or unknown). PAL :VIGILANCE ADVERSE DRUG REACTION LAW Reporting Within 30 Days The following must be reported within 30 days from the time they are first known: a) Any cases involving items (2) through (6) in subsection (a) of the previous section attributed to a known adverse reaction of the drug concerned occurring in Japan (known serious cases). b) Research reports about the drug concerned, which demonstrate that it does not have an approved indication. Periodic reports of unknown non-serious adverse reactions of drugs AUSTRALIE / NEW-ZEALAND Australie : ~22,75 millions / Surface : ~7 686 850 km² New Zealand : ~4,69 millions / Surface : ~268 021 km² 75 VUE D’ENSEMBLE DU MARCHÉ  La pyramide des âges est similaire celle des USA. La croissance démographique étant principalement soutenue par l’immigration.  Avec une espérance de vie équivalente à celle du canada (80/84)  Ces premiers partenaires commerciaux sont la Chine et le Japon  Le marché de la santé est le 12ème mondial et le 4ème dans la région Asie Pacifique après le Japon la Chine et la Corée du Sud.  3.0 “lits d’hôpitaux” pour 1000 habitants. Equivalent aux chiffres des Etats-Unis (3), mais loin encore de l’Europe (5.8) et du Japon (13.7). Par contre, avec 3,8 médecins et 9,5 infirmières pour 1000 habitants, il s’agit d’un des tout premier pays après le Canada. VUE D’ENSEMBLE DU MARCHÉ STRUCTURE DE LA RÉGLEMENTATION Le système réglementaire actuel de l’Australie dans le domaine de dispositifs médicaux a été établi sur la base du « Therapeutic Goods Act 1989 » puis amendé par le « Therapeutic Goods Amendement (Medical devices) Bill 2002 » et le « Therapeutic Goods Amendement (Medical devices) Regulations 2002. En nouvelle Zélande les dispositifs médicaux sont réglementés par « The Medicines Act 1981 » révisé en 2002 pour la mise en place d’une gestion commune avec l’Australie. STRUCTURE DE LA RÉGLEMENTATION Mise en place d’un MRA (Mutual Recognition Agreement) entre la communauté européenne, l’Australie et la Nouvelle Zélande entre 1999 et 2013 Transposition des directives Européennes dans le droit National, nomination d’un organisme notifié (TGA). L’Australie est en cours de négociation pour intégrer le nouveau règlement dans le MRA https://www.tga.gov.au/medical-devices-reforms-mutual-recognition-agreements-mra En 2014 l’Australie et la Nouvelle Zélande ont mis fin à leur gestion commune, il est dorénavant nécessaire de procéder aux enregistrements administratifs en Australie et en Nouvelle Zélande, même si la réglementation est identique. STRUCTURE DE LA RÉGLEMENTATION La réglementation australienne, bien que semblable à la directive, a des différences, spécialement concernant la classification et les exigences essentielles renommées « principes essentiels ».  Schedule 3 Part 1 est équivalent à l’annexe II (93/42/CEE)  A noter que la clause 1.6 correspond à l’annexe II.4 de la directive  Schedule 3 Part 2 est équivalent à l’annexe III (93/42/CEE)  Schedule 3 Part 3 est équivalent à l’annexe IV (93/42/CEE)  Schedule 3 Part 4 est équivalent à l’annexe V (93/42/CEE)  Schedule 3 Part 5 est équivalent à l’annexe VI (93/42/CEE)  Schedule 3 Part 6 est équivalent à l’annexe VII (93/42/CEE)  Schedule 3 Part 7 est équivalent à l’annexe VIII (93/42/CEE) ORGANISATION DE L’AUTORITÉ The Therapeutic Goods Administration (TGA) Autorité Compétente et organisme notifié dans le cadre du MRA. MEDSAFE Autorité Compétente en charge du marché. LES ACTEURS : L’AUTORITÉ COMPÉTENTE TGA et Medsafe sont des départements du ministère de santé. Ils assurent les activités d'évaluation et de suivi pour garantir que les produits thérapeutiques disponibles en Australie et en Nouvelle Zélande sont sûrs et efficaces et veillent à ce que la communauté nationale ait accès, dans un délai raisonnable, aux progrès thérapeutiques. TGA est également un organisme notifié, compétent pour émettre des certificats de conformité ( y compris des certificats CE0805) LES ACTEURS : LE SPONSOR DOIT  Avoir des procédures en place, y compris un accord écrit avec le fabricant, pour obtenir des informations auprès du fabricant à la demande du TGA  Disposer d’une copie du dossier technique ou d’un accord avec le fabricant pour fournir ce document au TGA dans les 20 jours ouvrables  S’assurer que les informations sur l'appareil sont conformes aux exigences réglementaires  Pour les dispositifs de classe supérieur à une classe I, présenter la preuve d'évaluation de la conformité au TGA.  Réaliser l’enregistrement auprès de l’ARTG et payer les frais associés  Avertir TGA des incidents ou problèmes de performance LES ACTEURS : LE FABRICANT Le fabricant est responsable de  La classification,  De démontrer la sécurité et l’efficacité de l’instrument ,  De l’étiquetage,  D’implémenter un SMQ,  De soumettre les évidences de conformité quand cela est nécessaire.  D’assurer le suivi post-commercialisation AUSTRALIE / NEW-ZEALAND : CLASSIFICATION Classification en fonction du risque : Classification Level of risk Class I low Class I — supplied sterile Class I — incorporating a measuring function low–medium Class IIa Class IIb medium–high Class III high risk Active implantable medical devices (AIMD) class III high risk Les DMs sont classifiés selon les régles des directives européennes, néanmoins comme les autres pays européens l’Australie ou la Nouvelle Zélande peuvent reclassifier un DM AUSTRALIE / NEW-ZEALAND : CLASSIFICATION Il existe des différences de classification listées sur le site Web du TGA elles concernent principalement :  la définition du système circulatoire central (équivalente après la révision M5 de la directive)  les dispositifs de nettoyage et de désinfection : classe IIb en Australie Règle 5.3 contre IIa en Europe règle 15 à ce jour. Attention toutefois au changement de règle apporté par la 2007/47/CE  Les DMIA sont de classe III et ne dépendent pas d’un texte indépendant  Règle 5.5 : les dispositifs contenant des tissus, des cellules ou des substances microbiennes ou d’origine re-combinés sont de classe III AUSTRALIE / NEW-ZEALAND : PROCESSUS D’ENREGISTREMENT Sponsor obtains device classification and GMND code from manufacturer Class Is, Im, IIa, Class I IIb, III, AIMD Sponsor obtains conformity Sponsor assessment (CA) certificate(s) issued by TGA or MRA TGA certificates issued by notified body. Manufacturer Sponsor submits the CA or MRA Manufacturer’s evidence accepted? Sponsor submits application (application fees for Class Is, Im, IIa, IIb, III, AIMD) AUSTRALIE / NEW-ZEALAND : PROCESSUS D’ENREGISTREMENT TGA reviews application No mandatory Audit Mandatory level-2 audit TGA request Sponsor TGA Sponsor submits requested information within 20 working days Manufacturer TGA Answer TGA includes the medical device on the Australian Register of Therapeutic Goods (ARTG) LES DÉLAIS PAR PAYS ETATS UNIS Délai d’examen Durée de validité Enregistrement DM classe I Déclaration de mise sur le marché Pas d’expiration (si pas de modification) Enregistrement DM 510(k) 90 jours (revue technique) Pas d’expiration (si pas + 60 jours questions complémentaires de modification) ~80 jours en moyenne Enregistrement DM PMA Pas de délais Pas d’expiration (si pas En générale de 2 à 3 ans de modification) 21 CFR part 820 Inspection tous les 2 ans en théorie 90 CANADA Délai d’examen Durée de validité Enregistrement DM classe I NA Pas d’expiration (si pas de modification) Enregistrement DM classe II, III et IV Recevabilité : 4 jours Pas d’expiration (si pas de Revue Classe II : 15 jours modification) Revue classe III et IV pas de délai annoncé ~90 Déclaration annuelle de jours (revue Technique) + delaiadministratif mise sur le marché Audit ISO 13485:2003 3 à 4 mois d’attente avant audit 3 ans ou 5 ans 91 BRÉSIL Délai d’examen Durée de validité Enregistrement DM 90 jours (officiellement) 5 ans* Certification B-GMP 4 à 5 ans d’attente avant inspection, 2 ans** Puis 3 à 6 mois après inspection réussie. * Renouvellement à soumettre 6 mois avant échéance. ** 1er renouvellement à T+2 ans par auto-inspection, puis nouvelle inspection ANVISA à T+4 ans. 92 INDE Délai d’obtention Durée de validité Enregistrement DM 9 à 12 mois 3 ans Licence d’importation 3 mois 3 ans 93 CORÉE DU SUD Délai d’examen Durée de validité Enregistrement DM classe II 25 jours (revue technique) Pas d’expiration (si pas Certification + 5 jours (administratif) de modification) Enregistrement DM classe II 70 jours (revue technique) Pas d’expiration (si pas Approval + 10 jours (administratif) de modification) Enregistrement DM classes III 55 jours (revue technique) Pas d’expiration (si pas & IV Approval + 70 jours (évaluation clinique) de modification) + 10 jours (administratif) Audit K-GMP 3 à 4 mois d’attente avant audit 3 ans CHINE Délai d’examen Durée de validité Enregistrement DM classe I + 90 jours (revue technique) 4 ans +60jours (administratif) Enregistrement DM classe II & III 90 jours (essais technique) 4 ans + 90 jours (évaluation clinique) + 90 jours (revue technique) +60jours (administratif) JAPON Délai d’examen Durée de validité Enregistrement DM classe I Déclaration de mise sur marché Pas d’expiration (si pas de modification) Enregistrement DM classe II & III 3 à 9 mois (revue technique) 5 ans + 10 jours (administratif) Audit PAL 3 à 4 mois d’attente avant audit 5 ans Audit tous les 2 ans AUSTRALIE NEW ZEALAND Délai d’examen Durée de validité Enregistrement DM classe I Déclaration de mise sur le marché Pas d’expiration (si pas de modification) Enregistrement DM classe IIa + IIb+III 90 jours (Audit sur site) 5 ans ou 3 ans en + 60 jours (Plan d’action si applicable) fonction des ONs + 60 jours (Revue et décision) Enregistrement DM classes IIb + III 90 jours (Audit sur site) 5 ans + 60 jours (réponses de l’entreprise) + 90 jours (Revue des compléments) + 10 jours (administratif)  Questions ? Merci beaucoup pour votre attention ExpeReg Consulting & Expertise Franck MARTIN T +33(0)9 64 27 58 55 Senior Consultant & CEO C +33(0)6 83 62 65 63 [email protected] 23 Allée André Louis 92290 Châtenay-Malabry France EXPEREG © 2019 – Tous droits réservés. La reproduction et la distribution sans un consentement écrit préalable sont interdites. Octobre 2019 98 All Rights Reserved. Reproduction and distribution without the prior written consent is prohibited.